DE2948074A1 - 1-aminoindolin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende heilmittel - Google Patents
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- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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Description
2943074
SANDOZ Patent Gr.bt:. Case I':C--', f 37/7
Lörracn
l-AMINOIUDOLIN-DERIYATE, IFRF HERSTELLUNG UND SIE
ENTHALTEKDE HEILMITTEL
03 0 027/0619
100-4837/A
1-AMINOINDOLIN-DEFIVATF, ΙΙ!Γ:Ε HERSTELLUNG UND SIE
ENTHALTENDE HEILMITTEL
Die Erfindung bezieht sich auf 1-Aminoindolin-Derivate,
ihre Herstellung und sie enthaltende Heilmittel.
In der früheren europäischen Anmeldung Nr. 78100166.4 sind 1-Aminoindolin-Derivate offenbart und beansprucht,
Weder diese europäische Anmeldung noch Aequivalente davon wurden vor dem für die vorliegende Erfindung
beanspruchten Prioritätsdatum veröffentlicht.
Es wurde nun gefunden, dass bestiirjnte,. in der früheren
Anmeldung nicht spezifisch offenbarte Verbindungen besonders vorteilhafte Eigenschaften aufweisen.
Die Erfindung betrifft die neuen Verbindungen der Formel
I,
JCVn
03 0 027/0619
29^074
1ΟΟ-4837/Λ
worin
entweder eines von R und R Wasserstoff und das andere
Methyl bedeutet und η für die Zahl 2 steht,
oder
R und R_ Wasserstoff bedeuten und
η für die Zahl 3 oder 4 steht ,
η steht vorzugsweise für die Zahl 2 oder 3, insbesondere 2.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen
der Formel I, indem man entsprechende Verbindungen der
Formel II,
CH.
II
worin R-, R_ und η obige Bedeutung besitzen und
η für eine Abgangsgruppe steht,
cyclisiert.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann analog zu bekannten
Methoden durchgeführt werden. X bedeutet beispielsweise eine Gruppe -NUR , worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff-
a a
atomen, insbesondere Methyl oder Ivasserstoff bedeutet.
03 0 027/0619
- 6 - lCO-4837/Λ
Aus dem Reaktionsgemisch können die Verbindungen der
Formel I in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Säureadditionssalzform vorliegen. Aus den
Verbindungen der Formel I in freier Form lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise
das Hydrochlorid oder das Hydrogenmaleinat gewinnen und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel I können auch in tautomerer Form vorliegen, d.h. in der Form , bei der die Doppelbindung
zwischen dem Kohlenstoffatom des Guanidinteils und einem der beiden anderen Stickstoffatome steht,
insofern dieses andere Stickstoffatom nicht durch eine Methylgruppe R. oder R~ substituiert ist. Solche tautomeren
Formen fallen selbstverständlich auch unter den Umfang von Formel I.
Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel II erhält man z.B. durch Umsetzung von entsprechenden Verbindungen der Formel III,
03C327/0619
2943074
100-4 8 3 7//-.
III
S-Y
worin X obige Bedeutung besitzt und die Gruppe -S-Y für eine Abgangsgruppe stellt, wobei S ein Schwefelatom bedeutet,
mit entsprechenden Verbindungen der Formel IV,
R1-NH-(CI' ) -NH-R-1 Z Ti 2.
[V
worin R,, R_ und η obige Bedeutung besitzen.
Y bedeutet z.B. Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,vorzugsweise
Methyl. Die Reaktionsbedingungen können so gev.'ählt werden, dass sie mit den Cyclisierungsbedingungen identisch
sind. Die Verbindungen der Formel III werden in diesem Fall mit Vorteil mit den Verbindungen der Formel IV
direkt zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, ohne intermediäre Isolierung der Verbindungen der Formel II,
umgesetzt.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können
nach bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
03 0 0 27/0619
- 8 _ 100-4837/A Beispiel 1; 4-Me thvl-1; J l^rr.e thy linidaz eliding 2-yliden^
7,9 g 2~Methyl-l-(4-methylindolin-l-yl)isothioharnstoffhydrojodid
werden in 30 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von N-Methyläthylendiamin 12 Stunden unter Rühren
zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung verdampft man zur Trockne und schüttelt den Eindampfrückstand zwischen
Methylenchlorid und IN Katriumhydroxidlosung aus. Beim
Eindampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylen-Chloridlösung
erhält men die Titelverbindung (Smp. des Hydrochloride 246 bis 247° - aus Kethanol/Aether).
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:
Durch Umsetzung von.4-Methylindolin mit Natriumnitrit in
Gegenwart von Salzsäure und anschliessender Reduktion des 4-Methyl-l-nitrosoindolins (Smp. 123 bis 126°) mit
Zinkstaub und Eisessig gelangt man zum l-Amino-4-methylindolin
(Smp. des Hydrochlorids 206 bis 207° ). Durch Umsetzung von l-Amino-4-methylindolin mit Benzoylisothiocyanat
in siedendem Tetrahydrofuran und anschliessende Verseifung des so erhaltenen Produktes
mit verdünnter Natriumhydroxidlösung während 15 Minuten erhält man 1- (4-Methylindolin-l-yl)thioharnstoff (Smp.
219-220°). Dieser Thioharnstoff wird durch Kochen während 1 Stunde mit Methyljodid in Methanol in das 2-Methyl-1-(4-methylindolin-l-yl)-isothioharnstoff-hydro-
jodid überführt (Smp. 186 bis 187°).
Analog zu Beispiel 1 erhält man, ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin Y Methyl
OS :■-J 27/0619
IOC-4 8?7/A
und X -NH oder -ITHCH bedeutet, durch Umsetzung ir.it
den entsprechenden Verbindungen der Formel IV, folgend
Verbindungen der Formel I:
| Bsp Nr |
hml | R1 R2 | η | ialeinat | hml | Sir.p. |
| 2 | H H | 3 | hml | 135-137° | ||
| 3 | H H | 4 | 178-180° | |||
| = Hydrogenn | ||||||
0 3 : J 2 7 / 0 fi 1 9
- 10 - 100-4837/A
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in
Form von Salzen zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische
Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel
verv/endet v/erden.
Sie besitzen vasokonstriktorische Eigenschaften. So bewirken sie an der Ratte mit zerstörtem Gehirn und Rückenmark
[J.S.Gillespie und T.C. Muir, Brit.J. Pharmac.Chemother. 30
(1967) 78-87] mit einer Dosis von etwa 0/02 bis etwa 50 /ig/kg i.v. insbesondere von etwa 0,02 bis etwa
0,5 /ig/kg i.v. einen langanhaltenden pressorischen Effekt verbunden mit einer Blutdrucksteigerung. Aufgrund dieser
Wirkung können die Verbindungen als Vasokonstriktoren, z.B. zur Prophylaxe und Behandlung von vaskulären Kopfschmerzen,
wie Migräne, oder von orthostatischen Störungen, wie der orthostatischen Hypotonie und ihren Symptomen, wie
dem Schwindel, Anwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Verabreichung und des zu behandelnden
Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von etwa 0,0025 bis
etwa 1 mg erhalten! diese Dosis kann nötigenfalls in mehreren, beispielsweise in 2 bis 4 Anteilen oder auch
als Retardform verabreicht werden. Geeignete Dosierungsformen für beispielsweise orale Applikationen enthalten
im allgemeinen etwa 0,0005 bis 0,5 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die Wirkung der Verbindung des Beispiels 1 ist besonders interessant.
03C0 27/0619
2943074
- 11 - 100-4837/A
Wie oben erwähnt, besitzen die Verbindungen, vorteilhafte
Eigenschaften, z.B. gute Verträglichkeit, weniger ZKS-Effekte. Dies ergibt sich aus Standard-Tests.
Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines
physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung
oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Vervendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe,
hergestellt werden. Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen
Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen verabreicht werden.
030027/0619
ORIGINAL INSPECTED
Claims (1)
- 29A807A100-4S3 7/APate ηtansprüc h e:Die neuen Verbindungen der Formel I,worin entv/eder eines vonoderR und P Wasserstoff und das andere Methyl bedeutet undη für die Zahl 2 steht, R und R Wasserstoff bedeuten undη für die Zahl 3 oder 4 steht, und ihre Säureadditionssalze.Verfahren zur Herstellung der Verbindungender Formel I, v.;orin R. , R„ und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel II030027/061 9ORIGINAL INSPECTED100-4811 /KIIworin R,, R^ und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und
X für eine Abgangsgruppe steht,cyclisiert,und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Säureadditionssalzform gewinnt.3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Saureadditionssalze enthalten.4. Das 4-Methyl-l-(l-methylimidazolidin-2-ylidenamino)indolin und seine Saureadditionssalze.5. Die Verbindung der Formel I, in der R, und R_ Wasserstoff und η die Zahl 3 bedeuten, und ihre Saureadditionssalze .6.Die Verbindung der Formel I, in der R1 und R~Wasserstoff und η die Zahl 4 bedeuten, und ihre Saureadditionssalze .03 0027/0619
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