DE2940489A1

DE2940489A1 - Verfahren zur herstellung halbsynthetischer penicillinantibiotika

Info

Publication number: DE2940489A1
Application number: DE19792940489
Authority: DE
Inventors: Marco Croci; Gennaro Maruzzelli
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-10-06
Filing date: 1979-10-05
Publication date: 1980-04-24
Also published as: IT7950468A0; CH646435A5; FR2438049B1; FR2438049A1; IT1162681B; ATA653079A; AU526766B2; JPS5551090A; AT364848B; DK417979A; AU5150879A; YU242379A; BE879221A; US4272438A; SE7908285L; NL7907414A; ES484763A1; ZA795330B; KR830001290A

Description

J. RB1TSTÖTTKH

PHOF. UR. DR. L)IlM.. ING,

W. BUNTE <ΐΒΠΗ-ΐΗ-

DR. ING.

W. KINZKHACH

UR. PHIU DIPI. CHUM.

K. P. HÖL.L.KR

UR. HICR. NAT. DIPL. CHKM.

TELEFON : <OMOI 37 OB Tl'-UEXi D21B208 ISAB D

HAVJKHSTRASSR 22, B(K)O MÜNCHEN 40

MUnchen, 5. Oktober 1979 M/20 307

GLAXO GROUP LIMITED

Cl arges House

6-12 Clarges Street

London, VMY 8DH Enoland

Verfahren zur Herstellung halbsynthetischer Penici11inanti bioti ka

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Μ/20 307 - / -

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung halbsynthetischer Penicillinantibiotika.

In der DE-OS 27 01 407 der Anmelderin ist ein Verfahren zur Herstellung halbsynthetischer Penicillinantibiotika beschrieben. Hierbei wird das entsprechende Acylchlorid mit silylierter 6-!?-Aminopen ic i 11 ansäure (6-APA) in Gegenwart eines Amids als Halogenwasserstoffakzeptor kondensiert. Zu den hierfür brauchbaren Amiden gehören verschiedene substituierte Harnstoffe, obgleich die unter Verwendung dieser Harnstoffe erzielten Ausbeuten die unter Einsatz anderer Amide, beispielsweise Acetamid, erzielten Ausbeuten nicht erreichen. Obgleich das Verfahren als solches wertvoll ist, um Penicillanantibiotika mit hoher Reinheit und in guter Ausbeute herzustellen, bestehen dennoch Bedenken hinsichtlich der Verwendung einfacher Amide bei derartigen Verfahren und zwar aufgrund möglicher Toxizität. Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem alternativen Verfahren mit hoher Ausbeute, das zu Produkten mit hoher Reinheit führt.

Es wurde überraschend festgestellt, daß bei Verwendung einer besonderen Kombination von Komponenten, die als Haiogenwasserstoffakzeptormischung wirkt, während der Acylierungsreaktion , insbesondere bei Verwendung einer Mischung aus Harnstoff, einem silylierten Harnstoff und einem Trialkylammoniumhalogenid , die Ausbeuten wesentlich verbessert werden. Darüber hinaus werden die bei Anwendung der sonst toxischeren, weniger wünschenswerten und teureren Amide erzielten Ausbeuten erreicht und häufig überschritten. Darüber hinaus treten keinerlei Spuren irgendwelcher toxischer, kontaminierender Basen, die bisher als Halogenwasserstoffakzeptoren verwendet wurden, in den Endprodukten auf. Dieser beträchtliche Vorteil wird ohne Anwendung langwieriger und kostspieliger Reinigungsstufen er- \ reicht.

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Erfindungsgemäß wird somit ein Verfahren zur Herstellung eines anti biotischen G-ß-Acylaminopenicillansäureprodukts geschaffen, bei dem 6-ß-Aminopenici1!ansäure (6-APA) in einem inerten Lösungsmittel mit einem Si Iy1ierungsmittel unter Bildung einer silylierten Verbindung der nachstehenden Formel I umgesetzt wird

(D

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Tri(C. galkyl)siIyI gruppe darstellt und R eine Tri(C,galkyl)siIyI gruppe bedeutet, die Verbindung der Formel I anschließend mit einem Acylchlorid oder . geschützten Acylchlorid, das der gewünschten 6-ß-Acylaminogruppe entspricht, in Kontakt gebracht wird, die Silylgruppen abgespalten und das gewünschte antibiotisehe Produkt gewonnen wird, wobei die Silylierung unter Verwendung eines Tri(C. galkyl)- . siIyI harnstoffs oder Tri(C._galkyl)halogensi1 ans durchgeführt und die gebildete Verbindung der Formel I ohne intermediäre Isolierung mit dem Acylchlorid oder geschützten Acylchlorid umgesetzt wird, wobei die Acylierung in Gegenwart einer Halogenwasserstoffakzeptormischung durchgeführt wird, welche mehr als j 0,15, vorzugsweise bis zu 3,00 Mol Harnstoff pro Mol 6-APA, j mehr als 0,15, vorzugsweise bis zu 1,30 Mol bis-Tri(C. galkyl)-silylharnstoff pro Mol 6-APA und mehr als 0,25, vorzugsweise bis zu 3,30 Mol Tri(C._₆alkyl)ammoniumhal ogenid pro Mol 6-APA, enthält.

Die Silylierung der 6-APA führt im allgemeinen zu einer praktisch 100 %-igen Silylierung der Carboxylgruppe und zu mehr als 60 % Silylierung der Aminogruppe. Es wird jedoch angenommen,

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M/20 307 - /-

daß die Silylierung der Aminogruppe sehr nahe bei 100 % liegt, wenn ein Oberschuß an Si IyIierungsmittel im Gleichgewicht mit der 6-APA vorliegt.

Es ist bevorzugt, die Acylierung in Gegenwart von 0,30 bis 2,60 Mol Harnstoff pro Mol 6-APA, 0,30 bis 0,90 Mol bis-Tri(C₁_₆~ alkyl )silylharnstoff pro Mol 6-APA und 0,50 bis 3,00 Mol Tri (C. ^aI kyl )ammoni umhal ogenid pro Mol 6-APA, durchzuführen.

Die Reihenfolge, in der die verschiedenen Komponenten der Halogenwasserstoffakzeptormischung zur Reaktion zugegeben werdei., so daß sie während der Acylierungsstufe vorliegen, ist in keiner Weise kritisch. So kann man beispielsweise den bis-Tri (C. _,al kyl )■ si IyI harnstoff und das Tri (C._₆alkyl )ammoniunha logen id vor der Silylierunqsstufe zur Reaktion zugeben. Alternativ, jedoch günstiger, werden der bis-Tri(C. ,alkyl)siIyI harnstoff und das Tri(C^_galkyl)-ammoniumhalogenid vor der Acylierungsstufe in situ gebildet. Dies erfolgt durch Reaktion von Harnstoff mit einem Si IyIierungsmittel und durch Kombination eines Tri (C. ,al kyl )anins mit der während der Silylierung gebildeten Haiogenwasserstoffsäure, wobei ein Tri(C. ,alkyl )alkylhaiogensi1 an verwendet wird. Vorzugsweise erfolgt dies während der Silylierung der 6-APA.

Die Bildung des bi s-Tri (C. ,al kyl )si IyI harnstoff s und desTri(C, ,-al kyl )amtnoni umha 1 oneni ds in situ wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen beispielsweise +30⁰C und +60⁰C, beispielsweise bei ungefähr 40⁰C, durchgeführt. Hierbei läßt man Harnstoff mit einem Tri(C, ,alkyl )halogensilan in Gegenwart einer

Tri (C₁ _₆al kyDaminbase reagieren. Die Reaktionszeit variiert je nach der angewendeten Temperatur, ist jedoch im allgemeinen innerhalb weniger Stunden beendet. Ein besonders brauchbares Lösungsmittel für diese Reaktion ist Methylenchlorid.

Zur Bestimmung der genauen Menge der verschiedenen Ausgangsmaterialien bei Bildung einer oder mehrerer Komponenten der

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Halogenwasserstoffakzeptormischung in situ ist es erforderlich, die Menge der (des) während der Silylierung der 6-APA verbrauchten Si IyIierungsmittel(s) zu bestimmen. Wenn die Silylierung der 6-APA unter Verwendung eines bis-Tri(C. ^aIkyl)siIyIharnstoffs durchgeführt wird, verwendet man dieses Reagens zweckmäßig in einer Menge von mehr als 1,15, vorzugsweise 1,30 bis 1,45 Mol pro Mol 6-APA, so daß die 6-APA silyliert wird und die minimale erforderliche Menge an bis-Tri (C , ^aIkyl)siIyI harnstoff für die Acylierungsreakti on verbleibt. Bei dieser Ausführunqsform sollte man mehr als 0,25 Mol Tri(C,galkyl)-ammoniumhalogenid zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Acylierungsreaktion unter Verwendung des Acyl haiogenids und der silylierten 6-APA zusetzen.

Besonders zweckmäßia verwendet man als Tri (C, ^aI kyl )ammoni umhal ogenid Triäthylammoniumchlor id, obgleich irgendein Tri ( C , ,alkyl ) ammoniumha1ogenid, beispielsweise das Chlorid oder Bromid, verwendet werden kann. Alternativ kann man die Silylierung der 6-APA durchführen, indem man ein Tr i ( C , ,-al kyl )ha 1 ogens i 1 an und ein Tri (C , ,-al kyl )amin einsetzt. Bei dieser Ausführungsform sollte ein jedes dieser Reagentien in einer Menge von mindestens 2,3 Mol, vorzugsweise 2,5 bis 2,7 Mol pro Mol 6-APA eingesetzt werden. Während der Si 1y1ierungsreaktion sollte auch eine ausreichende ''enge Harnstoff vorliegen, so daß ein Teil davon silyliert wird, um mindestens die minimal erforderliche Menge silylierten Harnstoff zu ergeben und ferner damit mindestens die minimal erforderliche Menge an Harnstoff selbst < im Gleichgewicht mit den anderen Komponenten der Halogen- ^! wasserstoffakzeptormischung vorliegt.

Im Hinblick auf die niedrigen Kosten sollte es sich beim Tri(C.__ßalkyl)halogensi1 an am vorteilhaftesten um Trimethyl- , chlorsilan handeln. Am bevorzugtesten handelt es sich beim Tri (C· _/-a 1 kyl )ami η um Tr iäthyl ami η .

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M/ZO 30 7 - / -

Der Grund für die bemerkenswerte Verbesserung der Ausbeute als Ergebnis der Mengenbilanz zwischen dem Tria 1ky1ammoniumsalζ , dem Harnstoff und dem silylierten Harnstoff in der Reaktionsmischung ist nicht vollständig erklärbar. Es wird jedoch angenommen, daß dieser Effekt eine Folge eines Gleichgewichts darstellt, das zwischen dem Trialkylamnoniumsalz, dem s i IyI ierten Harnstoff und dem Harnstoff selbst vorliegt, wobei diese Komponenten in Kombination als Haiogenwasserstoffakzeptormischung wirken .

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die 6-APA und der Harnstoff gleichzeitig silyliert, indem man die erforderlichen Mengen an Trimethy1 chiorsi1 an und Triethylamin zu deren gerührter Suspension in einem wasserfreien aprotischen organischen Lösungsmittel zugibt. Diese Verbindungen werden im allgemeinen unter Rühren oder Bewegen während eines Zeitraums von bis zu einigen Stunden zugegeben. Als Lösungsmittel verwendet man am bevorzugtesten Methylenchlorid. Das bevorzugte Volumen an Methylenchlorid beträgt 6 bis 20 ml pro Grammmenge 6-APA, jedoch ist dieses Verhältnis nicht kritisch.

Man kann die Reaktionspartner zum gerührten Reaktionsmedium in jeglicher gewünschten Reihenfolge geben und zwar bei einer Temperatur zwischen beispielsweise -30⁰C bis zum Siedepunkt der Mischung, der um +42⁰C liegt. Es ist bevorzugt, sämtliche Reaktionspartner bei einer Temperatur von 0⁰C bis +20⁰C zu vermischen. Die Molmenge des Trimethylchiorsi1 ans ist günstigerweise größer als oder mindestens gleich der Molmenge Triäthylamin, um die Anwesenheit einer nennenswerten Menge an freiem Triäthylamin während der Acylierungsreaktion zu vermeiden. Es ist nämlich bekannt, daß Trialkylamine zj unerwünschten Nebenprodukten führen, insbesondere wenn das Acyl haiogenid eine durch einen Halogenwasserstoff geschützte Aminogruppe aufweist (beispielsweise D(-)-Phenylglycylchiorid-hydrochlorid bei der Synthese von Ampicillin). Im allgemeinen gibt man j

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2,3 bis 3,2 Mol Triäthylami η, vorzugsweise 2,5 bis 2,7 Mol, sowie 2,3 bis 3,2 Mol TrimethylchiorsiI an, vorzugsweise 2,5 bis 2,7 Mol, pro Mol 6-APA u. Man gibt auch im allgemeinen 0,5 bis 3,0 Mol Harnstoff, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol pro Mol 6-APA zu. Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist darin zu sehen, daß an die Reaktionspartner und an das Lösungsmittel keine speziellen Reinheitsanforderunqen gestellt werden.

Die Silylierung der 6-APA und des Harnstoffs erTolgt zweckmäßig durch Rühren der Reaktionsmischung bei einer Temperatur, die von der Art des Lösungsmittels abhängt. Wenn man Methylenchlorid einsetzt, sind die erforderlichen Reaktionen im allgemeinen innerhalb von 4 Stunden bei Temperaturen zwischen +30⁰C und dem Siedepunkt der Mischung, beispielsweise ungefähr +42⁰C, beendet. Dieselben Reaktionszeiten und -temperaturen können für eine

^: alternative Ausführungsform der Erfindung brauchbar sein, d.h. in dem Fall, daß die Silylierung der 6-APA mit der erforderlichen Menge an bis-TrimethylsiIyI harnstoff unter Zugabe von Tri(C, galkyl)ammoniumhalogenid erfolgt.

Im allgemeinen liegt das Tri(C. _₆alkyl)ammoniumhalogenid vorzugsweise während der gesamten Si IyIierungs- und Acylierungsreaktionen vor. Beide Ausführungsformen der Erfindung sind geeignet, in situ eine Mischung zu erzeugen, die als Halogenwasserstoff akzeptor bei der anschließenden Acylierungsstufe wirkt. Ebenso lassen sich schnell die Löslichkeitsgleichgewich- \ te aller dreier Komponenten und sämtlicher Zwischenprodukte oder Komplexe, die gebildet werden könnten, erreichen. ;

Sobald die Silylierung der 6-APA und des Harnstoffs erfolgt ist, kühlt man die Suspension vorzugsweise von +10⁰C auf -35°C, zweckmäßig von -5°C bis -25°C, bevor man das Acyl halogenid zugibt. Eine vorteilhafte Eigenschaft der Erfindung besteht darin,'

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daß es nicht erforderlich ist, zusätzlichen Halogenwasserstoffakzeptor zur Reaktionsmischung vor der Acylierungsstufe zuzusetzen. Die Zugabe des Acyl haiogenids kann portionsweise erfolgen, wobei die Temperatur beispielsweise um oder unterhalb -5°C gehalten wird. Im allgemeinen ist es bevorzugt, eine angenähert stöchiometrisehe Menge Acyl haiogenid, beispielsweise bis zu 1,1 Äquivalente, vorzugsweise 1,0 Äquivalente, bezogen auf die Menge der silylierten 6-APA einzusetzen.

Das verwendete Acyl haiogenid wird nach der Art der gewünschten 6-ß-Acy1 aminogruppe gewählt. Wenn diese reaktive Gruppen aufweist, kann es erforderlich ^ein, diese während des erfindungsgemäßen Verfahrens zu schützen. Wenn man beispielsweise Ampicillin herstellt, läßt sich die «-Aminogruppe des D(-)-Phenylglycylchlorids beispielsweise durch Chlorwasserstoffsäure schützen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist anwendbar zur Herstellung von Ampicillin, Amoxycillin, Methicillin. Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Fl ucl oxaci 11 in , von cv'-Carboxyestern des Carbenici11 ins und im allgemeinen zur Herstellung jeglicher Penicilline, deren Synthese durch Acylierung von 6-APA mit einem Acy 1 haioaenid erfolgen kann und deren Art in der Literatur definiert i st.

Sobald das gesamte Acyl haiogenid zugesetzt wurde, wird vorzugsweise während der Acylierungsreaktion die Temperatur gesteuert. Die Acylierungsreaktion erfolgt relativ schnell und ist normalerweise innerhalb 30 Minuten bis 3 Stunden, beispielsweise nach ungefähr 1 1/2 Stunden, beendet.

Nach der Beendigung der Acylierungsreaktion, die beispielsweise durch den Verbrauch der Ausgangsmaterialien angezeigt wird, kann man die erhaltene Mischung mit einer Verbindung behandeln, welche aktiven Wasserstoff enthält, beispielsweise Wasser, angesäuertes oder basisch gemachtes Wasser, Alkohol oder Phenol,

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um irgendwelche im Penicillin-Reaktionsprodukt vorliegenden Silylgruppen zu entfernen. Für diesen Zweck stellt Wasser das bevorzugte DesiIyIierungsmitte 1 dar.

Wenn Ampicillin, Amoxycillin oder andere zwitterionisehe Penicilline die gewünschten Penicillinantibiotika darstellen, lassen sie sich beispielsweise durch Einstellen des pH der mit Wasser verdünnten Reaktionsmischung mit einer Base auf den isoelektrischen Punkt ausfällen. Der Niederschlag kann auf übliche Weise gewonnen und getrocknet werden. Wenn es sich bei den gewünschten Penicillinantibiotika um Isoxazolpenici11 ine oder andere saure Penicilline handelt, so können diese isoliert werden, indem man die saure wäßrige Lösung verwirft, die organische Phase, welche das Penicillin in der sauren Form enthält, gewünschtenfallS trocknet und dann in Form des Alkalisalzes ausfällt, indem man beispielsweise mit Natrium-oder Kaiium-2-äthylhexanoat austauscht.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders gut anwendbar zur Herstellung von Ampicillin, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2 ,2-dimethylpenam-3-carbonsäure und Amoxycillin, 6-(D-2-Amino-2-(4-hydroxy)phenylacetamido)-2,2-dimet hylpenam-3-carbonsäure, bei- i spielsweise in Form ihrer Trihydrate. ^!

Die Erfindung wird nachfolgend in den Beispielen weiter erläu- _: tert. '

In sämtlichen Beispielen, in denen die Menge eines oder mehrerer Reaktionspartner variiert wird, betreffen die Angaben die zugesetzten Mengen. Diese sollten nicht mit den Mengen einer jeden ' Komponente der Halogenwasserstoffakzeptormischung zu Beginn der Acylierungsreaktion verwechselt werden. Die prozentualen Angaben sind nicht hinsichtlich der Reinheiten des 6-ß-Aminopenici1 lan- | Säureausgangsmaterials oder des antibiotisehen Produkts korri- , giert.

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In den Beispielen sind Art und Reinheit der Endprodukte anhand üblicher Techniken bestimmt, einschließlich Polarimetrie und Spektrophotometrie. Eine Beschreibung der zur Untersuchung des Ampicillins und Amoxycillins angewendeten spektrophotometrischen Methode findet sich in British Pharmacopoeia, 1973, H.M.S.O. auf Seite 30. In dieser Druckschrift ist auch der acidimetrisehe Test zur Untersuchung von Cloxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin auf der Seite 81 beschrieben. Eine Beschreibung der mikrobiologischen Untersuchungstechnik für das Ampicillin findet sich in der British Pharmacopoeia (1973 H.M.S.O.) auf den Seiten 102 bis 104 des Anhangs.

Die Wassergehalte wurden nach der Karl Fischer-Analyse oder durch Messen des Gewichtsverlusts beim Erhitzen unter Bildung der wasserfreien Verbindung bestimmt.

Die Reinheit der antibiotisehen Produkte ist unter Berücksichtigung des Wasser(hydrat)gehalts des erhaltenen Produkts angegeben.

Die spezifische Drehung von Ampiei 11intrihydrat ist als

C⁰Od ^{= +280}° ^{bis +305}° (c = 0,25 in Wasser) in der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O. Addendum 1978) angegeben. Die spezifische Drehuna von Amoxyci11intrihydrat ist in derselben Druckschrift (Addendum 1975) zu ^20 _{= +29QO bis +31O}o*_genannt. Die spezifische Drehung von Cloxacillin in Form des Natriumsalzes ist in der British Pharmacopoeia (1973 H.M.S.O.) zu _: E⁰On ^{= +}156° bis +164° (c = 1 in Wasser) angegeben. Die spezifisehe Drehung des Dieloxaei11 ins in Form des Natriumsalzes fin- \ det sich im Merck Index (8. Ausgabe) zu [X3[) ^{= +}1³⁵° (c = 0,4 in Wasser).

(c = 0,2 in Wasser) !

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Beispiel 1

H e rs te!1ung von Ampici11intrihydrat

52,6 g (0,520 Mol; Reinheit 100 %) Triäthylamin werden zu einer gerührten Suspension von 18,0 q (0,300 Mol; Reinheit 100 %) Harn-'■■ Stoff und 43,2 q (0,197 Mol; Reinheit 98,4 %) 6-Ami nopen ici 11 anj säure in 390 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 20⁰C j gegeben. Dann gibt man 59,5 g (0,520 Mol; Reinheit 95,0 %) Trimethylchlorsi1 an im Verlauf von 15 Minuten zu, wobei man die Temperatur bei 20⁰C hält. Nach 30-minütigem Rühren erhöht man die Temperatur auf +40⁰C und hält sie dort 60 Minuten lang. Die weiße Suspension wird auf -25°C abgekühlt und 43,2 g (0,197 Mol; Reinheit 93,9 %) D(-)-«-Phenylglycylchiorid werden zugegeben. Man läßt die Temperatur auf -5°C ansteigen und hält bei dieser Temperatur insgesamt 90 Minuten. Dann gibt man 450 ml Wasser zu und fällt das Ampici11intrihydrat aus, indem man den pH mit verdünntem Ammoniumhydroxid auf 4,5 einstellt. Nach 1-stündigem Rühren bei 10/15⁰C wird das Produkt abfiltriert und mit 150 ml Wasser und 375 ml Aceton gewaschen und dann in einem Ofen getrocknet. Man erhält 70,4 g (87,4 % der theoretischen Menge) Ampicil- : lintrihydrat in Form eines weißen, kristallinen Pulvers.

Wassergehalt 13,7 %

spezifische Drehung +293° auf wasserfreier Basis

spektrophotometrische Unter- 97,9 % auf wasserfreier Basis J suchung

mikrobiologische Untersuchung 97,6 % auf wasserfreier Basis

Beispiel Herstellung von Ampici11intrihydrat

i) Bei Wiederholung der Arbeitsweise des Beispiels 1 mit Harn- j stoffmengen im Bereich von 0,50 bis 3,00 Mol pro Mol 6-Amino-j

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Λζ

peniciTlansäure (6-APA) erhält man die nachfolgenden Ergeb· ni sse:

Harnstoff

-APA

Gramm

Aus

beu-

2 q

Aus

Arno ic

.9

Tes

Uli

ntri hydrat

Wasser-

It

Test²

Mol

oro

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6-APA

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Theorie)

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70,

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Basis)

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97

13

.4

a)

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84

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.9

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b)

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12.0

69.

86

.1

297

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.6

98.5

c)

1

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294

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d)

1.

00

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87

97,

A

294

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e)

1.

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.9

293

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.7

f)

1.

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99,

298

13

,3

g)

2.

36.0

,2

86

.3

297

13.

h)

3.

Λ

85

294

4

8

¹Der Test wurde spektrophotometrisch durchgeführt ^ZDer Test wurde mikrobiologisch durchgeführt

ii) Wenn man dasselbe Verfahren ohne Harnstoff wiederholt, so erhält man eine Ausbeute von 51,0 g Ampici11intrihydrat aus 43,2 g 6-APA (63,3 % der Theorie).

iii) Wenn man dasselbe Verfahren unter Verwendung von 0,30 Mol Harnstoff pro Mol 6-APA (3,6 g auf 43,2 g 6-APA) wiederholt, so erhält man eine Ausbeute von 64,5 g Ampicillintrihydrat

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(80,0 % der Theorie). Spektrophotometrischer Test 97,5 % auf wasserfreier Basis; spezifische Drehung +293° auf wasserfreier Basis; Wassergehalt 13,5 %.

Beispiel Herstellung von Ampici11intrihydrat

Bei Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß man 1,50 Mol Harnstoff pro Mol 6-APA zur Reaktionsmischung nach der Si IyIierungsstufe bei -25°C und unmittelbar vor der Acylierungsstufe gibt, ist die erhaltene Ausbeute wesentlich niedriger als die mit derselben Menge Harnstoff erhaltene Ausbeute, wenn dieser vor der Si IyIierungsstufe zugesetzt wurde.

a) b)

Harnstoff	Gramm pro 43,2 g 6-APA	Ausbeu te (Gramm pro 43,2 α 6-APA)	Amp	ic i 11i ntr	i hydrat	Wasser- gehalt ' (X) ι
Mol pro Mol 6-APA	18,0	70,4	Ausbeu te (% der Theorie)	Test (% auf wa sser- fre i er Basis)	Spezi fische Drehung (°)	13,7
1 ,50	18,0 0	58,0	87,4	97,9	293	+
1,50 0		72,0	+	+

+ wenig lösliches Produkt, nicht untersucht 0 nach der Si 1ylierunqsstufe zugesetzt.

Der Test wurde spektrophotometrisch durchgeführt.

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Beispiel

Herstellung von Ampici11iη trihydrat

Bei Wiederholung des Verfahrens gemäß Beispiel 1 unter Verwendung verschiedener Mengen an Harnstoff, Triäthylarin (TEA) und Trimethylchiorsi1 an (TMCS) erhält man die nachfolgenden Ergebnisse :

	Mol D r ο 6-APA	TEA	Mol	TMCS	Ausbeute	Ampi ei 1	1intrihydrat	Spezi -	Wa s-
	Harn			(Gramm	Ausbeu	Test	fische	ser-
	stoff			pro 43,2g	te (%	(% auf	Drehung	ae-
				6-APA)	der	wasser	(°)	halt
					Theorie)	frei er		(%)
		2.3	2.3	68.0		Basis)	293	13.2
a)	1.5	2.6	2.6	70.4	84.4		293	13.7
b)	1.5	2.9	2.9	69.5	87.4	97.9	295	13.1
c)	1.5	2.3	2.3	66.0	86.2		269	13.8
d)	3.0	2.6	2.6	68.6	81.9		294	13.3
e)	3.0	2.9	2.9	69.8	85.4		286	13.4
f)	3.0	3.2	3.2	68.1	86.6		289	13.1
g)	3.0		84.5

Der Test wurde spektrophotometrisch durchgeführt.

i) Bei Wiederholung desselben Verfahrens unter Verwendung von 1,5 Mol Harnstoff pro Mol 6-APA und 2,0 Mol von TEA und TMCS pro Mol 6-APA erhält man 64,5 g Ampici11intrihydrat aus 43,2 g 6-APA (80,0 % der Theorie). Spektrophotometrische Untersuchung: 98,6 % auf wasserfreier Basis; spezifische

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1t

Drehung +297° auf wasserfreier Basis; Wassergehalt 13,6 %.

ii) Bei Wiederholung desselben Verfahrens wie unter dem obigen Punkt i) unter Verwendung von 3,0 Mol Harnstoff pro Mol 6-APA erhält man eine Ausbeute von 60,6 g Ampici11intrihydrat aus 43,2 g 6-APA (75,2 % der Theorie). Spezifische Drehung +290° auf wasserfreier Basis; Wassergehalt 13,4 %.

Beispiel Herstellung von Ampici11intrihydrat

40,5 g (0,400 Mol; Reinheit 100 %) Triäthylamin (TEA) werden zu einer gerührten Suspension von 18,0 q (0,300 Mol; Reinheit 100 %) Harnstoff und 43,2 g (0,197 Mol; Reinheit 98,4 %) 6-APA in 390 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 20⁰C zugegeben. Dann gibt man 45,4 g (0,400 Mol; Reinheit 95,8 %) Trimethylchlorsilan (TMCS) im Verlauf von 15 Minuten zu, wobei man die Temperatur bei 20⁰C hält. Anschließend gibt man 12,9 g (0,060 Mol; ! Reinheit 95 %) bis-TrimethylsiIyIharnstoff (BSU) zu. Nach 30-minütigem Rühren wird die Temperatur auf 40⁰C angehoben und die Reaktion fortgesetzt und nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 beendet. Die Ausbeute beträgt 70,6 g Ampici 11 intrihydrat (87,6 % der theoretischen Venge), das in Form eines weißen, kristallinen Pulvers anfällt.

Wassergehalt 13,4 %

spezifische Drehung +295° auf wasserfreier Basis

Beispiel Herstellung von Ampici11intrihydrat

Wenn man das Verfahren gemäß Beispiel 5 wiederholt, jedoch die

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Menge an BSU im Bereich von 0,15 bis 1,00 Mol pro Mol 6-APA variiert, so erhält man die nachfolgenden Ergebnisse:

a) b) c) d) e)

Mol pro "!öl 6-APA	TEA	TMCS	BSU	Ampicil1intrihydrat	Ausbeu te (% der Theorie)	Spezi fische Drehunc (°)	Was- ser- ge- halt (%)
Harn stoff	2.0 2.0 2.0 2.0 2.0	2.0 2.0 2.0 2.0 2.0	0.15 0.30 0.45 0.60 1.00	Ausbeu te (Gramm pro 43,2 α 6-ΑΡΑΪ	84.4 87.6 88.0 86.9 84.7	295 295 293 294 294	13.2 13.4 13.3 13.3 13.5
1.5 1.5 1.5 1.5 1.5	68.0 70.6 70.9 70.0 68.3

Diese Ergebnisse sollten auch mit der in Beispiel 4 (i) erzielten Ausbeute verglichen werden. Beim genannten Beispiel 4 (i) wurde kein BSU zugesetzt.

Beispiel 7 Herstellung von Ampici11intrihydrat

i) Wenn man das Verfahren gemäß Beispiel 5 wiederholt, jedoch 0,30 Mol BSU pro Mol 6-APA zur Reaktionsmischung nach der Si IyIierungsstufe bei -25⁰C und unmittelbar vor der Acylierungsstufe zusetzt, erzielt man eine Ausbeute von 70,0 g Ampici11intrihydrat (86,9 % der theoretischen Menge). Wasser·

030017/0745

gehalt 13,3 %; spezifische Drehung +295° auf wasserfreier Basis .

ii) Wenn man das Verfahren gemäß Beispiel 5 wiederholt, jedoch den Harnstoff nach der Si IyIierungsstufe bei -25°C unmittelbar vor der Acylierungsstufe zugibt, beträgt die erzielte Ausbeute 65,8 g (81,6 % der theoretischen Menge). Wassergehalt 13,6 %; spezifische Drehung +292° auf wasserfreier Basis

iii) Wenn man das Verfahren gemäß Beispiel 5 wiederholt, jedoch sowohl das BSU wie auch den Harnstoff zur Reaktionsmischung nach der Si IyIierungsstufe bei -25°C unmittelbar vor der Acylierungsstufe zugibt, so beträgt die erzielte Ausbeute 65,9 q (81,8 % der theoretischen Menge). Wassergehalt 13,6 %\ spezifische Drehung +292° auf wasserfreier Basis.

iv) Wenn man das Verfahren gemäß Beispiel 5 wiederholt, jedoch überhaupt keinen Harnstoff zugibt, so beträgt die erzielte Ausbeute 62,5 g (77,5 % der theoretischen Menge). Wassergehalt 13,3 %; spezifische Drehung +289° auf wasserfreier Basis.

Beispiel Herstellung von Ampici11intrihydrat

28,0 g (0,130 Mol; Reinheit 95 %) bis-Trimethylsi1ylharnstoff (BSU) werden zu einer gerührten Suspension von 6,9 g (0,050 Mol; Reinheit 100 %) Triäthylammoniumchl or id (TEC) und 21 ,6 g(0,098 Mol; Reinheit 98,4 %) 6-APA in 195 ml Methylenchlorid bei 20⁰C zugegeben. Man erhöht die Temperatur auf Rückflußtemperatur und hält sie 120 Minuten lang bei diesem Wert. Man kühlt die weiße Suspension auf -25^CC ab und beendet die Reaktion nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1. Ausbeute 70,4 g Ampici11intrihydrat

030017/0745

M/20 30 7

(87,4 % der theoretischen Menge) in Form eines weißen, kristalli nen Pulvers. Wassergehalt 13,1 %; spezifische Drehung +295° auf wasserfreier Basis.

B e i s ρ i e 1

Herstellung von Ampici11intrihydrat

Wenn man die Arbeitsweise gemäß Beispiel 8 wiederholt, jedoch die Menge an BSU im Bereich von 1,15 bis 1,60 Mol pro Mol 6-APA variiert, so erzielt man die nachfolgenden Ergebnisse:

	MoI pro I	Ιοί 6-APA	Aus beu	Ampi c i11i	ntri hydra	t
	TEC	BSU	te	Ausbeu	Spezi	Wasser
			(Gramm	te (%	fische	gehalt U)
			pro	der	Drehung
			43,2 g	Theorie)	(°)
			6-APA)
			67.0			13.3
a)	0.50	1.15	70.4	83.1	295	13.1
b)	0.50	1.30	69.8	87.4	295	13.5
c)	0.50	1.45	68.0	86.6	293	13.5
d)	0.50	1.60	84.4	294

i) Wenn man diese Arbeitsweise wiederholt, wobei man jedoch nur 1,00 Mol BSU pro Mol 6-APA verwendet, so erhält man eine Ausbeute von 61,6 g Ampici11intrihydrat aus 43,2 g 6-APA (76,4 % der Theorie). Spezifische Drehung +294' auf wasserfreier Basis; Wassergehalt 13,5 %.

030017/0745

M/20 307

Zl

Beispiel 10 Herste llung von Ampicillintrihydrat

Wenn man das Verfahren gemäß Beispiel 8 wiederholt, jedoch die Menge an TEC im Bereich von 0,25 bis 2,60 Mol pro Mol 6-APA variiert, so erzielt man die nachfolgenden Ergebnisse:

a) b) c)

d) e)

Mol oro Mol 6-ΛΡΑ	TEC	Ampicil1intrihydrat	Ausbeu te (% der Theo rie)	Spezi fische Drehung (°)	Wasser gehalt U)
JSU	0.25 0.50 2.60 0.25 0.50	Ausbeute (Gramm pro 43,2g 6-APA)	83.1 87.4 82.9 83.9 84.4	294 295 294 293 294	13.5 13.1 13.2 13.6 13.5
1.30 1.30 1.30 1.60 1.60	67.0 70.4 66.8 67.6 68.0

i) Wenn man die obige Arbeitsweise wiederholt, wobei man überhaupt kein TEC einsetzt, so erhält man 50,0 g Ampicil1intri· hydrat aus 43,2 g 6-APA (62,0 % der Theorie). Spezifische Drehung +288° auf wasserfreier Basis; Wassergehalt 13,1 %.

030017/07Λ5

Beispiel 11 Herstellung ν on Ampi c i 11 i ntr i hyd r_ajt

Wenn man das Verfahren gemäß Beispiel 8 wiederholt, jedoch 0,50 Mol TEC pro Mol 6-APA zur Reaktionsmischung nach der Si IyIierungsstufe bei -25°C unmittelbar vor der Acylierungsstufe zugibt, so beträgt die erzielte Ausbeute 68,4 g (84,9 % der theoretischen Menge). Wassergehalt 13,3 %-, spezifische Drehung +295° auf wasserfreier Basis.

Beispiel 12 Herstellung von Ampiei 11intrihydrat

56,0 g (0,260 Mol; Reinheit 95 %) BSU wurden zu einer gerührten Suspension von 12,0 g (0,200 Mol; Reinheit 100 %) Harnstoff, 13,8 g (0,100 Mol; Reinheit 100 %) TEC und 43,2 g (0,197 Mol; Reinheit 98,4 %) 6-APA in 390 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 20^cC gegeben. Man erhöht die Temperatur auf Rückflußtemperatur und hält 120 Minuten bei diesem Wert, während das RUhren fortgesetzt wird. Man kühlt die weiße Suspension auf -25°C ab und beendet die Reaktion nach der Arbeitsweise des Beispiels 1. Ausbeute 71,0 g (88,1 % der theoretischen Menge) an Ampicil1intrihydrat in Form eines weißen, kristallinen Pulvers. Wassergehalt 13,4 %; spezifische Drehung +297° auf wasserfreier Basis .

Beispiel 1_3 Herstellung von Ampici11intrihydrat

i) Wenn man das Verfahren gemäß Beispiel 12 wiederholt, jedoch

030017/0745

m/20 307

das TEC wegläßt, beträgt die erhaltene Ausbeute 54,0 g (67,0 %). Wassergehalt 13,7 °'; spezifische Drehung +291° auf wasserfreier Basis.

ii) Wenn man im Verfahren gemäß Beispiel 12 den Harnstoff wegläßt, so beträgt die erzielte Ausbeute 70,4 g(87,4 %). Wassergehalt 13,1 %; spezifische Drehung +295° auf wasserfreier Basis.

iii) Wenn man im Verfahren gemäß Beispiel 12 das TEC und den Harnstoff wegläßt, so beträgt die erzielte Ausbeute 50,0 g (62,0 %). Wassergehalt 13,1 %; spezifische Drehung +288° auf wasserfreier Basis.

Beispiel 1_4 Herstellung von Amoxyci11intrihydrat

52,6 g (0,520 Mol; Reinheit 100 %) Triäthylamin werden zu einer gerührten Suspension von 18,0 g (0,300 Mol; Reinheit 100 %) Harnstoff und 43,2 g (0,197 Hol; Reinheit 98,3 %) 6-Aminopenicillansäure in 430 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 20⁰C gegeben. Dann gibt man im Verlauf von 15 Minuten 60,9 g (0,540 Mol; Reinheit 96,4 %) Trimethylchiorsi1 an zu, wobei man die Temperatur bei 20⁰C hält. Nach 30-minütigem Rühren wird die Temperatur auf 40⁰C angehoben und 60 Minuten lang aufrechterhalten. Die weiße Suspension wird auf -25°C abgekühlt und 57,0 g (0,196 Mol; Reinheit 76,3 %) D( -)-<*-( 4-Hydroxy) -phenylqlycylchiorid-hydrochlor id werden zugesetzt. Man läßt die Temperatur auf -10⁰C ansteigen und hält insgesamt 90 Minuten bei diesem Wert. Dann gibt man 700 ml Wasser zu, verwirft die organische Schicht und fällt das Amoxyci11intrihydrat aus, indem man den pH der wäßrigen Schicht mit verdünntem Ammonium-

030017/0745

hydroxid auf 4,5 einstellt. Nach 1-stündigem Rühren bei 10/15⁰C wird das Produkt abfiltriert und mit 150 ml Wasser und 375 ml Aceton gewaschen und dann in einem Ofen bei 40⁰C getrocknet, wobei man 70,0 g Amoxyci11intrihydrat (83,5 % der theoretischen Menge) in Form eines weißen, kristallinen Pulvers erhält.

Wassergehalt 13,0 %

spezifische Drehung +302° auf wasserfreier Basis

spektrophotometrische Untersuchung 98,5 % auf wasserfreier Basis

mikrobiologische Untersuchung 100,0 % auf wasserfreier Basis.

Beispiel 15 Herstellung von Amoxycillintrihydrat

34,4 g (0,160 Mol; Reinheit 95 %) bis-Trimethylsilylharnstoff werden zu einer gerührten Suspension von 5,5 g (0,040 Mol; Reinheit 100 %) Triäthylammoniumchlorid (TEC) und 21,6 g (0,098 Mol; Reinheit 98,3 %) 6-Aminopenicillansäure in 175 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 20⁰C gegeben. Die Temperatur wird auf Rückflußtemperatur angehoben und 120 Minuten bei diesem Wert gehalten. Man kühlt die weiße Suspension auf -25°C und gibt 26,6 g (0,098 Mol; Reinheit 81,8 %) D(-)-«-(4-Hydroxy)-phenylglycylchlorid-hydrochlortd zu. Man läßt die Temperatur auf -5⁰C ansteigen und hält sie insgesamt 90 Minuten lang bei diesem Wert. Dann gibt man 200 ml Wasser zu und fällt das Amoxyci 1 1 intrihydrat aus, indem man den pH mit verdünntem Ammoniumhydroxid auf 4,5 einstellt. Nach 1-stündigem Rühren bei 10/15⁰C wird das Produkt abfiltriert und mit 80 ml Wasser und 210 ml Aceton gewaschen und dann in einem Ofen bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 36,2 g Amoxyci11intrihydrat (86,4 % der theoretischen Menge) in Form eines weißen, kristallinen Pulvers.

030017/07AS

Beispiel I^

Herstellung von Amoxyc iiT intrihydrat

Wenn man beim Verfahren gemäß Beispiel 5 kein TEC verwendet, dagegen eine zusätzliche Menge von 12,0 g (0,200 Mol) Harnstoff vor der Acylierungsstufe einsetzt, beträgt die erzielte Ausbeute lediglich 26,1g (62,3 % des theoretischen Werts).

Beispiel 17 Herstellung von Natrium-dicloxaci11in-monohydrat

52,6 g (0,520 Mol; Reinheit 100 %) Triethylamin werden zu einer gerührten Suspension von 18,0 g (0,300 Mol; Reinheit 100 %) Harnstoff und 43,2 g (0,198 Mol; Reinheit 99,0 %) 6-Aminopenicillansäure in 390 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 20⁰C gegeben. Dann gibt man im Verlauf von 15 Minuten 60,5 g (0,540 ; Mol; Reinheit 97,1 %) Trimethylchlorsilan zu, während man die ! Temperatur bei 20⁰C hält. Nach 30-minütigem Rühren wird die Temperatur auf 40⁰C angehoben und dort 60 Minuten gehalten. Die weiße Suspension wird auf -30⁰C abgekühlt und 59,1 g (0,198 Mol; Reinheit 97,4 %) 3-(2',6 ' -Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylchlorid werden zugegeben. Man läßt die Temperatur j auf 0⁰C ansteigen und hält sie insgesamt 130 Minuten bei diesem j Wert. Die Suspension wird zu einer Mischung aus 180 ml Wasser und 390 ml Aceton, die auf O⁰C vorgekühlt wurde, gegeben. Man trennt die wäßrige Schicht ab und verwirft sie. Die organische Schicht wird mit 180 ml Wasser gewaschen. Man trennt die wäßrige Schicht ab und verwirft sie. Die organische Schicht trocknet man über 50 g wasserfreiem Natriumsulfat. Das Produkt wird _t in Form des Natriumsaiz-monohydrats durch Zugabe von 0,200 Mol Natrium-2-äthylhexanoat in Form einer 1 N-Lösung in Aceton ausgefällt. Das Produkt wird abfiltriert, mit 450 ml Aceton

030017/0745

gewaschen und in einem Ofen bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 93,0 g Natrium-dicloxacil1in-monohydrat (91,2 % der theoretischen Menge) in Form eines weißen, kristallinen Pulvers. Wassergehalt 3,7 %\ spektrophotometrische Untersuchung 98,3 % auf wasserfreier Basis; spezifische Drehung +133° auf wasserfreier Basis.

Beispiel 18 Herstellung des Qf-Benzylesters von Carbenicillin (Kaliumsalz)

52,6 g (0,520 Mol; Reinheit 100 %) Triäthylamin werden zu einer gerührten Suspension von 18,0 g (0,300 Mol; Reinheit 100 %) Harnstoff und 43,2 g (0,193 Mol; Reinheit 96,5 %) 6-Aminopenicillansäure in 390 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 20⁰C gegeben. Dann gibt man im Verlauf von 15 Minuten 60,5 g (0,540 Mol; Reinheit 97,1 %) Trimethylchiorsi1 an zu, während man die Temperatur bei 20⁰C hält. Nach 30 Minuten wird die Temperatur auf 40⁰C angehoben und 60 Minuten bei diesem Wert gehalten. Man kühlt die weiße Suspension auf -30⁰C und gibt 61,5 g (0,200 Mol; Reinheit 93,8 %) ^-(Carboxybenzyl)phenylacetylchlorid im Verlauf von 10 Minuten zu. Man läßt die Tempera tür auf 0⁰C ansteigen und hält sie insgesamt 130 Minuten bei diesem Wert. Die Suspension wird zu einer Mischung aus 180 ml Wasser und 390 ml Aceton, die auf 0⁰C vorgekühlt war, gegeben. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und verworfen. Man wäscht die organische Schicht mit 180 ml Wasser. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und verworfen. Die organische Schicht trocknet man über 50 g wasserfreiem Natriumsulfat. Das Produkt wird in Form des Kaliumsalzes ausgefällt, indem man 0,300 Mol Kalium-2-äthylhexanoat in Form einer 1N-Lösung in Aceton zugibt. Das Produkt wird abfiltriert, mit 450 ml Aceton gewaschen und in einem Ofen bei 40⁰C getrocknet. Ausbeute 65,4 g c^-Benzylester des Kaiium-carbenici11ins (64,6 % der theoretischen Men-

030017/0748

2t

ge). Wassergehalt 0,3 %\ spezifische Drehung +188° auf wasserfreier Basis.

B_e_j_ s__p_ T__e 1 19

Herstellung von Natrium-cloxacillin-monohydrat

Man befolgt das Verfahren gemäß Beispiel 17 mit der Ausnahme, daß man als Acylchlorid 51,2 g (0,198 Mol; Reinheit 99,0 %) 3-(2'-ChIorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylchiorid verwendet. Die Ausbeute beträgt 85,6 g Natrium-cloxaci11in-monohydrat (90,0 % der theoretischen Menge).

Beispiel 20 Herstellung von Ampici11intrihydrat

a) 52,6 g (0,520 Mol) Triäthylamin werden unter Rühren zu einer Suspension von 12,0 cj (0,200 Mol) Harnstoff in 350 ml Methylenchlorid gegeben. Die Temperatur wird auf +40⁰C angehoben und im Verlauf von 1 Stunde gibt man 58,7 g (0,540 Mol) Trimethylchiorsi1 an zu. Unter kontinuierlichem Rühren gibt man 43,2 g (0,200 Mol) 6-APA zu und hält die Temperatur eine weitere Stunde bei +4O⁰C. Die Suspension wird auf -25°C abgekühlt und 43,3 g (0,200 Mol; Reinheit 95,0 %) D(-)-«*- Phenylglycylchlorid-hydrochlorid werden zugegeben. Man läßt die Temperatur auf -5°C ansteigen und hält Sie insgesamt 90 Minuten lang bei diesem Wert. Dann gibt man 450 "ml Wasser zu und fällt das Ampici11intrihydrat aus, indem man den pH mit verdünntem Ammoniumhydroxid auf 4,5 einstellt. Nach 1-stündiqem Rühren bei +10°/+15°C wird das Produkt abfiltriert und mit 2 χ 75 ml Wasser und 3 χ 125 ml Aceton gewaschen

030017/0745

M/20 307

und dann bei +40⁰C getrocknet. Man erhält 68,6 g (85,1 % der theoretischen Menge) Ampici11intrihydrat.

Wassergehalt spezifische Drehung

spektrophotometrische Untersuchung

13,8 %

+297° auf wasserfreier Basis 99,0 % auf wasserfreier Basis

b) Wenn die Menge an Harnstoff auf 18,0 g (0,300 Mol) angehoben wird, so erhält man eine Ausbeute (69,0 g; 85,6 %), die vergleichbar ist. Wassergehalt 13,9 %\ spezifische Drehung +297°; spektrophotometrische Untersuchung 98,7 %.

Beispiel

21

Herstellung von Amoxyci11intrihydrat

46,5 g (0,460 Mol) Triethylamin werden unter Rühren zu einer Suspension von 13,2 g (0,220 Mol) Harnstoff in 350 ml Methylen- i chlorid gegeben. Man hebt die Temperatur auf +40⁰C an und gibt im Verlauf von 1 Stunde 52,2 g (0,480 Mol) Trimethylchlorsi1 an zu. Unter kontinuierlichem Rühren gibt man 43,2 g (0,200 Mol) 6-APA zu und hält die Temperatur eine weitere Stunde bei +40⁰C. Die Suspension wird auf -25°C abgekühlt und 44,4 g (0,200 Mol) D(- )-t*-(4-Hydroxy)phenyl glycyl chi ori d-hydrochl or id werden zugegeben. Dann wird die Vorschrift des Beispiels 20 weiter befolgt, um das Amoxyci11intrihydrat zu erhalten. Ausbeute 66,0 g (78,8 % der theoretischen Menge).

030017/0745

Beispiel 22 l_M_ⁿ_9_ vpü Ampiei Π intrihydrat

a) 6,9 g (0,050 Mol) Triäthylamin-hydrochlorid und 51,0 g (0,250 Mol) N ,N'-bis-Trimethylsilylharnstoff werden zn einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-APA in 350 ml Methylenchlorid unter Rühren gegeben. Man erhitzt die Mischung 2 Stunden zum Rückfluß und kühlt dann auf -25°C ab. 43,3 g (0,200 Mol; Reinheit 95,0 %) D(-)-tf-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid werden zugegeben. Dann befolgt man die Arbeitsweise des Beispiels 20, um das Ampici11intrihydrat zu erhalten.

Ausbeute 66,9 g (83,0 % der Theorie) Wassergehalt 14,0 %

spezifische Drehung +296°

spektrophotometrische Untersuchung 98,3 %

b) Wenn die Menge an Triäthylamin-hydrochlorid auf 68,8 g ; (0,500 Mol) angehoben wird, während die anderen Bedingungen konstant gehalten werden, steigt die Ausbeute auf 68,6 g (85,1 % der theoretischen Menge). Wassergehalt 13,8 %; spezifische Drehung +295°; spektrophotometrische Untersuchung 98,0 %.

c) Wenn überhaupt kein Triäthylamin-hydrochlorid eingesetzt wird, beträgt die erhaltene Ausbeute 56,6 g (70,2 %). Die Ausbeute wird durch Erhöhen der Menge an bis-Trimethylsilylharnstoff auf 2 Mol pro Mol 6-APA nicht gesteigert.

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Beispiel 23 Herstei1ung von Amoxycil1iηtrihydrat

a) 6,9 g (0,050 Mol) Triäthylamin-hydrochlorid und 51,0 g (0,250 Mol) N ,N¹-bis-Trimethylsi IyI harnstoff werden zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-APA in 350 ml Methylenchlorid unter Rühren gegeben. Man erhitzt die Mischung 2 Stun· den lang zum Rückfluß und kühlt dann auf -25°C ab. 44,4 g (0,200 Mol) D(-)-«-(4-Hydroxy)phenylglycylchlorid-hydrochlorid werden zugesetzt. Dann befolgt man das Verfahren gemäß Beispiel 20, um das Amoxyci11intrihydrat zu erhalten. Ausbeute 62,8 g (74,9 % der theoretischen Menge).

b) Wenn man überhaupt kein Triäthylamin-hydrochlorid verwendet, beträgt die erhaltene Ausbeute 50,2 g (59,9 *).

Beispiel 24 Herstellung von Natrium-dicioxaci11in-monohydrat

52,5 g (0,520 Mol) Triethylamin werden unter Rühren zu einer Suspension von 24,0 g (0,400 Mol) Harnstoff in 350 ml Methylenchlorid gegeben. Die Temperatur wird auf +40⁰C angehoben und im Verlauf von 60 Minuten werden 58,7 g (0,540 Mol) Trimethylchlorsilan zugegeben. Unter kontinuierlichem Rühren gibt man 43,2 g (0,200 Mol) 6-APA zu und hält die Temperatur weitere 60 Minuten bei +40⁰C. Man kühlt die Suspension auf -25°C und gibt 58,1 q (0,200 Mol) 3-(2',6'-Di chiorpheny1)-5-methyl-4-isoxazolylchlorid zu.

Man läßt die Temperatur auf 0⁰C ansteigen und hält sie insgesamt 60 Minuten, beginnend mit der Zugabe des Acyl chi or ids ,

030017/0745

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bei diesem Wert. Dann gibt man 175 ml Aceton und 300 ml Wasser zu. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird verworfen. Die organische Phase wird wiederum mit 300 ml Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird verworfen. Man behandelt die organische Phase 30 Minuten lang mit wasserfreiem Natriumsulfat. Das Trocknungsmittel wird dann abfiltriert und mit 175 ml Aceton gewaschen, das mit der organischen Hauptphase vereinigt wird. Eine zusätzliche Portion von 350 ml Aceton wird zur organischen Phase zugesetzt und das Natriumsa1z-monohydrat des Dieloxaci11 ins wird dann ausgefällt, indem man zu den vereinigten organischen Phasen 200 ml einer 1N-Lösung von Natrium-2-Äthy1hexanoat in Aceton gibt. Nach 60-minütigem Rühren wird der kristalline weiße Feststoff abfiltriert und dann mit 3 χ 150 ml Aceton gewaschen. Die Trocknung erfolgt im Vakuumofen bei +35°/+40°C. Die Ausbeute beträot 81,8 g (80,2 % der theoretischen Menge).

Wassergehalt spezifische Drehung Untersuchung

3,8 °_K

+133° auf wasserfreier Basis 99,4 % in Form des Natriumsalz· monohydra ts.

e i s ρ i e 1

Herstellung von Na trium-c1oxaci11iη-monohydrat

Man wiederholt das Verfahren gemäß Beispiel 24 mit der Ausnahme, daß man 51,2 α (0,200 Mol) 3 - ( 2 ' -Ch 1 o*"pheny 1 ) - 5-me thyl -4-i soxazolylchlorid als A c y 1 c h Ί ο ⁱ~ i d bei der Kondensationsstufe ein

setzt. Die Ausbeute bet>'act 76,1 c Men ge ) .

Wassergehalt 4,0

spezifische Drehung Untersuchung

79

der theoretischen

0'

auf wasserfreier Basis

98,0 V. in Form des Natriumsalzmonohvdrats

030017/0745

Beispiel 26 Herstellung von Natrium-flucioxaciT1in-monohydrat .

Man wiederholt das Verfahren gemäß Beispiel 24, mit der Ausnahme, daß man 54,8 g (0,200 Mol) 3-(2'-ChIor-6'-f1uorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylchlorid als Acylchlorid bei der Kondensationsstufe einsetzt und sämtliche im Beispiel 24 angegebenen Mengen an Aceton auf ein Fünftel reduziert. Die Ausbeute beträgt 72,5 g (73,4 % der theoretischen Menge).

Wassergehalt 5,5 %

spezifische Drehung +163° auf wasserfreier Basis

Untersuchung 97,6 % in Form des Natriumsalz-

monohydrats.

ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung eines antibiotisehen 6-ß-Acylaminopenici11ansäureprodukts , bei dem 6-ß-Aminopenici 11 ansäure (6-APA) in einem inerten Lösungsmittel mit einem Si IyIierungsmittel umgesetzt wird, um eine silylierte Verbindung der Formel I zu bilden:

COOR'

(D

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Tr i ( C. ,-al kyl) si IyI -gruppe darstellt und R für eine Tri (C , ,.al kyl ) si IyI gruppe steht, die Verbindung der Formel I anschließend mit einem Acylchlorid oder einem geschützten Acylchlorid, das der gewünschten 6-Acylaminogruppe entspricht, umgesetzt wird, die Silylgruppen abgespalten werden und das gewünschte antibiotische Produkt gewonnen wird, wobei die Silylierung unter Verwendung von Tri(C. ^aIkyl)siIyI harnstoff oder Tri(C._galkyl )halogensilan erfolgt und die gebildete Verbindung der Formel I ohne intermediäre Isolierung mit dem Acylchlorid oder geschützten Acylchlorid umgesetzt wird,

dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in Gegenwart einer Halogenwasserstoffakzeptormischung durchgeführt wird, welche mehr als 0,15 Mol Harnstoff pro Mol 6-APA, mehr als 0,15 Mol bis-TritC^galkyUsilylharnstoff pro Mol 6-APA und mehr als 0,25 Mol Tri(C, galkylJammoniumhalogenid pro Mol 6-APA enthält.

030017/0741

ORIGINAL INSPECTED

M/20 307 - 2 -
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nan 0,15 bis 3,00 Mol Harnstoff pro

Mol 6-APA, 0,15 bis 1,30 Mol bis-Tri(C₁_₆alkyl )siIyI -

harnstoff pro Mol 6-APA und 0,25 bis 3,30

Mol TH(C. _fial ky 1 ) ammon i umhal ogen i d pro Mol 6-APA verwendet
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,30 bis 2,60 Mol Harnstoff pro Mol 6-APA, 0,30 bis 0,90 Mol bis-Tri (C^galkyl )silyl harnstoff pro Mol 6-APA und 0,50 bis 3,00 Mol Tri(C. __gal kyl )ammoniumhalogenid pro Mol 6-APA verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der bis-Tri(C.__galkyl)siIyI harnstoff und das Tri (C._galkyl)ammoniumhalogenid vor der Acylierungsreaktion in situ gebildet werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der bis-Tri(C,_ßalkyl)siIyI harnstoff durch Silylierung von Harnstoff mit einem Tri(C₁__ßalkyl)halogensilan gebildet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man gleichzeitig die 6-APA silyliert

und den bis-Tri(C. galkyl)siIyI harnstoff bildet. .
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch ge- ! kennzeichnet, daß man sämtliche Reaktionspartner bei 0° ^! bis +20⁰C vermischt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Tri(C._₆alkyl)halogensilan Trimethylchiorsilan einsetzt.

030017/0748

M/20 307 - 3 -
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die 6-APA unter Verwendung von bis-Tri(C,galkyl)silylharnstoff si IyIiert.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Silylierung in Gegenwart eines Tri(C.galkyl)ammoniumhalogenids durchführt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Tri(C.__ßalkyl)ammoniumha1ogenid Triäthylammoniumchlorid einsetzt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet .
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als geschütztes Acylchlorid D(-)-<*- Phenylglycylchlorid-hydrochlorid einsetzt und als Antibiotikum Ampici11intrihydrat gewinnt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als geschütztes Acylchlorid D(-)-a-(4-Hydroxy)phenylglycy1 chi orid-hydrochlorid einsetzt und als Antibiotikum Amoxyci11intrihydrat gewinnt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylchlorid 3-(2' ,6 '-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylchlorid einsetzt und als Antibiotikum Dicloxacillin-natriumsalz-monohydrat gewinnt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Acylchlorid 3-(2'-ChIorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylchlorid einsetzt und als Antibiotikum

Cl oxacjNl i.n-natri Umsatz -mqnojvydrat

030017/07AB