DE2922248A1 - Dibenzothiepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Dibenzothiepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2922248A1
DE2922248A1 DE19792922248 DE2922248A DE2922248A1 DE 2922248 A1 DE2922248 A1 DE 2922248A1 DE 19792922248 DE19792922248 DE 19792922248 DE 2922248 A DE2922248 A DE 2922248A DE 2922248 A1 DE2922248 A1 DE 2922248A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dihydro
oxodibenzo
formula
compound
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19792922248
Other languages
English (en)
Other versions
DE2922248C2 (de
Inventor
Yasuo Fujimoto
Shigeru Yamabe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co Ltd filed Critical Nippon Chemiphar Co Ltd
Publication of DE2922248A1 publication Critical patent/DE2922248A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2922248C2 publication Critical patent/DE2922248C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/14—[b,f]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Nippon Chemiphar Co., Ltd. 31. Mai 1979
Tokyo, Japan unsere Akte: η 43-j,DE
Dibenzothiepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Dibenzothiepinderiyate der folgenden allgemeinen Formel (I):
CHCOR2 ■
worin bedeuten:
R.J ein Halogenatom oder einen Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Trihalogenmethyl- oder Niederalkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und
U2 einen Hydroxy- oder Arainorest. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und diese enthaltende Arzneimittel.
Es wurden eine große Anzahl von Verbindungen untersucht, wobei gefunden wurde, daß Dibenzothiepinderivate der zuvor angegebenen Formel (I) ausgezeichnete antiinflaminatorische Aktivitäten besitzen.
Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung von neuen Dibenzothiepinderivaten der Formel (I), welche insbesondere antiinf laminator ische Wirkung besitzen, ein neues Verfahren zur Herstellung der Dibenzothiepinderivate der Formel (I) und die Bereitstellung von solche Verbindungen der Formel (I) enthaltenden Arzneimitteln.
909849/0888
Die Dibenzothiepinderivate der Formel (I) werden in die folgenden Gruppen von Verbindungen der Formeln (II) und (III) aufgespalten:
CHCONH,
CHCOOH
(II)
(III)
worin R1 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.
Von den Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen besonders bevorzugt, worin R^ ein Halogenatom oder einen Niederalkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der Formel (I) nach einer beliebigen der im folgenden gezeigten Verfahrensweisen hergestellt:
Verfahrensweise 1
CHCONH,
(IV)
(V)
worin R^ ein Halogenatom oder einen Nitro-, Trihalogenmethyl- oder Niederalkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
909849/0888
2822248
Gemäß der Verfahrensweise 1 werden Verbindungen der Formel (V) durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel (IV) oder aktiven Derivaten hiervon hergestellt.
Die Reaktion wird vorzugsweise während 0,5 bis 4 Stunden bei 70°C bis 200°C mit oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels wie Benzol, Toluol oder Xylol in Anwesenheit eines Kondensationsmittels hergestellt. Geeignete, verwendbare Kondensationsmittel sind beispielsweise Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester und dergleichen.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (IV) werden nach folgendem Schema hergestellt:
.A
COOR1
R.
COCH.
(VI)
(VII)
COOR^" (VIII)
•><Co-
COOR,
CHCH.
(IX)
(X)
(XI)
(IV)
COOH
worin R3 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt, R4 einen Esterrest darstellt, A und B ein Halogenatom und einen Mercaptorest oder ein Metallsalz hiervon darstellen, worin A ein Halogenatom ist, wenn B ein Mercaptorest oder ein Metallsalz hiervon ist, und A ein Mercaptorest oder ein Metallsalz hiervon ist, wenn B ein Halogenatom ist, und worin X ein Halogenatom darstellt.
909849/0888
2S22248
Insbesondere werden die Verbindungen der Formel (VI) mit den Acetophenonderivaten der Formel (VII) unter Bildung von Verbindungen der Formel (VIII) umgesetzt, welche dann zur Bildung der Verbindungen der Formel (IX) reduziert werden, diese Verbindungen werden zur Herstellung von Verbindungen der Formel (X) halogeniert, diese wiederum werden mit einem Metallcyanid zur Bildung der Verbindungen der Formel (XI) umgesetzt, diese werden hydrolysiert, wobei die Verbindungen der Formel (IV) erhalten werden.
Verfahrensweise 2
CHCONH,
Ti
CHCOOH
(V)
worin R^ die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.
Gemäß der Verfahrensweise 2'werden die Verbindungen der Formel (XII) durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel (V) hergestellt.
Die Reaktion wird nach einer beliebigen, konventionellen Methode durchgeführt, d.h. in einem eine geringe Menge Wasser enthaltenden Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol in Anwesenheit eines Katalysators wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Verfahrensweise 3
'- CHCONH,
(XIII)
CHCOOH
(XIV)
909349/0888
2322248
worin R5 einen Niederalkoxyrest· mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Gemäß der Verfahrensweise 3 werden die Verbindungen der Formel (XIV) durch Hydrolyse der Verbindungen der Formel (XIII) in Anwesenheit eines Katalysators wie Bromwasserstoffsäure hergestellt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Säurelösungsmittel wie Essigsäure oder Ameisensäure beim Siedepunkt des Lösungsmittels während 2 bis 5 Stunden durchgeführt.
Verfahrensweise 4
(XV)
CHCOOH
ίΗ3
CHCOOR,
'— CHCOORr
CHCOOH
worin R5 einen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Gemäß der Verfahrensweise 4 werden die Verbindungen der Formel (XVIII) durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (XV) oder von reaktionsfähigen Derivaten hiervon mit einem Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einem reaktionsfähigen Derivat hiervon, Reduzieren der erhaltenen Verbindungen der Formel (XVI) und anschließende Hydrolyse der erhaltenen Verbindungen der Formel (XVII) hergestellt. . '
909849/088
2322248
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (XVI) aus den Verbindungen der Formel (XV) kann die Reaktion in einem Alkohol RcOH, wobei R5 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 15 Stunden durchgeführt werden. Die reaktionsfähigen Derivate des Alkohols umfassen Diazoalkane wie Diazomethan. Wenn ein Diazoalkan verwendet wird, wird die Reaktion in einer Ätherlösung, welche das Diazoalkan wie Diazomethan enthält, bei einer Temperatur von 00C bis Zimmertemperatur durchgeführt.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (XVII) aus den Verbindungen der Formel (XVI) wird die Reaktion durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Aceton durchgeführt.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (XVIII) aus den Verbindungen der Formel (XVII) wird die Reaktion nach einer konventionellen Methode durchgeführt, d.h. die Reaktion wird vorzugsweise in Wasser oder einem eine geringe Menge Wasser enthaltenden Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol in Anwesenheit eines Katalysators wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Verfahrensweise 5
CHCOOH
CHCONH,
(II)
worin R1 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.
909849/0888
2S22248
Gemäß der Verfahrensweise 5 werden die Verbindungen der Formel (II) durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (III) oder von reaktionsfähigen Derivaten hiervon mit Ammoniak hergestellt. Die reaktionsfähigen Derivate von Verbindungen der Formel (III) umfassen die Säurehalogenide, Gemische von Anhydriden und aktivierte Ester. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran, welches an der Reaktion nicht teilnimmt, bei einer Temperatur von O0C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während 1 bis 20 Stunden durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) besitzen ausgezeichnete antiinflammatorische Wirkungen, was aus den folgenden Versuchen ersichtlich wird.
Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von jeweils etwa 100 g, wobei eine Gruppe aus 5 bis 7 Tieren bestand, erhielten oral die erfindungsgemäßen Verbindungen und als Kontrast indomethacin, und ein ödem wurde dann in den hinteren Pfoten durch subkutane Injektion von 0,1 ml 1 % Carrageenan eine Stunde nach der Applikation der Testverbindungen induziert. Danach wurden die Volumina der hinteren Pfoten nach einer
ι ι ·
vorbestimmten Zeitspanne mittels eines Volumendifferentialtmeßgerätes ausgemessen. Die erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt:
909849/0 8 88
2322248
Tabelle I
Testverbindungen Dosierung
(mg/kg)
Hemmung (%)
(nach 3 Stunden)		 Verhältnis
zu Indomethacin
67,8 5,2
48,2 1,9
40,4 1,2
46,8 1,4
61 ,6 2,7
58,4 2,29
66,8 4,56
41,9 1 ,45
34,5 1 ,GO
Verbindung 1 2 3 4 5 6 7
Il
Il
Il
Il
Indometacin
2 2 2 2 2 2 2 2 2
Verbindung 1: Verbindung 2: Verbindung 3: Verbindung 4: Verbindung 5: Verbindung 6: Verbindung 7: Verbindung 8:
2- (10,11-Dihydro-8-methoxy-i1-oxodibenzo£b,fJ-
thiepin-2-yl)-propionamid
2- (10,11 -Dihydro-8-methoxy-11 -oxodibenzofb,f] -
thiepin-2-yl") -propionsäure
2- (10,11 -Dihydro-8-äthoxy-11 -oxodibenzo /b,f] -
thiepin-2-yl)-propionamid
2-(8-Chlor-10,11-dihydro-11-oxodibenzo£b,f]-
thiepin-2-yl)-propionamid
2-(8-Chlor-10,11-dihydro-11-oxodibenzofb,fJ-
thiepin-2-yl)-propionsäure
2-(10,11-Dihydro-8-fluor-11-oxodibenzo£b,f]-
thiepin-2-yl)-propionamid
2- (10,11 -Dihydro-8-f luor-11 -oxodibenzo/h^fj-
thiepin-2-yl)-propionsäure
2-(10,11-Dihydro-7-fluor-11-oxodibenzo/b,fJ-
thiepin-2-yl)-propionamid.
Aus den Ergebnissen der Tabelle I ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Effekte im Vergleich zu Indomethacin besitzen, das bislang weit verbreitet als antiinf laminator isches Arzneimittel eingesetzt wurde.
909849/0888
2322248
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sowohl orale als auch parenterale Aktivitäten, und sie können in Dosierungsformen für die orale, parenterale, rektale oder örtliche Applikation formuliert werden. Feste Dosierungsformen für eine orale Applikation umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulen. In den festen Dosierungsformen wird die aktive Verbindung bzw, werden die aktiven Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel wie Saccharose, Lactose oder Stärke zusammengemischt. Solche Dosierungsformen können weiterhin entsprechend der üblichen Praxis zusätzliche, von dem inerten Verdünnungsmittel verschiedene Substanzen wie z.B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat enthalten. Im Fall von"Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform Puffermittel einschließen. Darüber hinaus können Tabletten und pillen mit einem Darmüberzug versehen werden( keratinisiert werden).
Flüssige Dosierungsformen für die orale Applikation umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupprodukte und Elixiere, welche üblicherweise auf dem Fachgebiet verwendete, inerte Verdünnungsmittel wie gereinigtes Wasser und Alkohole enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können solche Kompositionen auch Hilfsstoffe wie Netzmittel, emulgierende Mittel und Suspendiermittel, weiterhin süßmachende Mittel, Geschmackszusätze und Duftzusätze enthalten. Die Präparationen für die parenterale Applikation gemäß der Erfindung umfassen sterile, wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Typische Beispiele für nichtwässrige Lösungsmittel oder Träger sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle wie Olivenöl und injizierfähige, organische Ester wie Äthyloleat.
Zusammensetzungen bzw. Kompositionen für die rektale Applikation sind Suppositorien, welche zusätzlich zu der bzw. den aktiven Substanz/en Verdünnungsmittel wie Kakaobutter oder ein Suppositorxenwachs enthalten können.
909849/0888
2522248
Die Dosierung des aktiven Inhaltsstoffes in jeder der Arzneimittel gemäß der Erfindung kann variiert werden. Jedoch ist es erforderlich, daß die Menge an aktivem Inhaltsstoff bzw. Wirkstoff derart ist, daß eine geeignete Dosierungsform erhalten wird. Eine beliebige, ausgewählte Dosierung hängt von dem gewünschten, therapeutischen Effekt, dem Applikationsweg und der Behandlungsdauer ab. Im allgemeinen liegt eine geeignete Applikation bei einer Dosierung von 0,3 bis 20 mg/kg Körpergewicht beim Menschen pro Tag zur Erzielung einer wirksamen Erleichterung der Entzündung vor.
Die Erfindung wird im folgenden anhand mehrerer Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
2-(1O,11-Dihydro-8-methoxy-i1-oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl)-propionamid:
Ein Gemisch von 1,0 g 2-£*4-(oi-Cyanoäthyl)-phenylthiq]-5-methoxyphenylessigsäure und 20,0 gPolyphosphorsäure wurden 3 Stunden bei 75°C gerührt. Nach dem Abschluß der Reaktion wurde zu dem Gemisch Eiswasser zur Zersetzung von überschüssiger Polyphosphorsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde wiederum mit Wasser, einer 5 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter Zurücklassen eines Rückstandes entfernt, dieser wurde über Kieselerdegel unter Elution mit Chlorform/ Methanol (100/1) chromatographiert, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Diese Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,58 g (Ausbeute =58 %) an 2-(10,11-Dihydro-8-methoxy-11-oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl)-propionamid als Pulver mit F. 186 - 188°C erhalten wurden.
909849/0888
NMR (CDCl3) δ MS m/e;
- 17 -
2322248
3400 (NH), 3160 (NH), 1660 (C=O)
1.40 (3HV d, J=7Hz, CH^CH=) "
3.76 (3H, s, CH3O)
4.24 (2H, s, ArCH^)
5.94 (2H, breit s, NH^)
6.56 - 7.56 (5H, m, aromatische Protonen)
8.02 (IH, d, 2Hz, aromatisches Proton .)
327 (M+)
Beispiel 2
2- (10,11 -Dihydro-8-iuethoxy-l 1 -oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl) propionsäure:
Ein Gemisch von 0,1 g 2-(10,11-Dihydro-8-raethoxy-ii-oxodibenzo- £b,f3thiepin-2-yl)-propionamid, 1,0 g Natriumhydroxid, 10 ml Wasser und 20 ml Äthanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter Zurücklassen eines Rückstandes entfernt, zu diesem Rückstand wurde Eiswasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs-"1 mittel wurde zur :Gewinnung eines Rückstandes abdestilliert, dieser Rückstand wurde über Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform/Benzol (4/1) chromatographiert, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Diese Substanz wurde aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, wobei 35 rag (Ausbeute = 35 %) an
2-(10,11-Dihydro-8-methoxy-l1-oxodibenzofb,fj thiepin-2-yl)-propionsäure als Pulver mit F. 152 - 153°C erhalten wurden.
909849/0
2322248
KBr
cm
-1
IR Vx
NMR (CDCl3)O MS m/e :
1700, 1660 (C=O)
1.46 (3H, d, J=7Hz, CH3CH=) 3.70 (IH, q, J=7Hz, CH3CH=)
3.76 (3H, s, CHj[O) 4.28 (2H, s, ArCH2_)
6.56 - 7.56 (5H, m, aromatische Protonen)
8.06 (IH, d, J=2Hz, aromatisches Proton)
9.86 (IH, breit s, COOH)
328 (M+)
Beispiel 3
2-(10,11-Dihydro-8-äthoxy-l1-oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl)-propionamid:
Ein Gemisch von 1,0 g 2-£4-(c<.-Cyanoäthyl) -phenylthioJ-5-äthoxy-phenylessigsäure und 20,0 g Polyphosphorsäure wurde 3 Stunden bei 70 - 75°c gerührt. Nach dem Abschluß der Reaktion wurde zu dem Gemisch Eiswasser zur Zersetzung von überschüssiger Polyphosphorsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde wiederum mit Wasser, einer 5 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter Gewinnung eines Rückstandes entfernt, dieser Rückstand wurde über Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform/Äthanol (100/1) chromatographiert, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Diese Substanz wurde aus Benzol-Äther umkristallisiert, wobei 0,3 g (Ausbeute = 30 %) an 2-(10,11-Dihydro-8-äthoxy-l1-oxodibenzo£b,f3thiepin-2-yl)-propionamid als farblose, körnige Kristalle mit F. 128 - 130°C erhalten wurden.
909849/0868
IR vKBr cm"3
max
NMR (CDCl3) δ
2*22248
MS m/e:
'3400 (NH), 3200 (NH), 1660 (C=O) 1.40 (3H, t, J=7Hz, CHj2C^-) 1.44 (3H, d, J=7Hz, CH^1CH=) 3.58 (IH/ q, J=7Hz, CH3CH=) 4.00 (2H, q, J=7Hz, CH3CH2-) 4.28 (2H, S/ ArCH^) 5.80 (2H, breit s, CONH^) 6.60 - 7.60 (5H, m, aromatische Protonen) 8.04 (IH, S/ aromatisches Proton) 341 (M+)
Beispiel 4
2-(10,11 -Dihydro-8-äthoxy-i1-oxodibenzofb/fjthiepin-2-yl)-propionsäure:
Ein Gemisch von 70 mg 2-(10,11-Dihydro-8-äthoxy-i1-oxodibenzo- £*b,fJthiepin-2-yl) -propionamid, 800 mg Natriumhydroxid, 5 ml Wasser und 5 ml Äthanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation zur Gewinnung eines Rückstandes entfernt, zu diesem Rückstand wurde Eiswasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 10 %iger Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung eines Rückstandes abdestilliert, der Rückstand wurde über Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform/Benzol (4/1) chromatographiert, wobei 26 mg (Ausbeute = 37 %) an 2-(iO,11-Dihydro-8-äthoxy-11-oxodibenzofb,fJthiepin-2-yl)-propionsäure als öl erhalten wurden.
0 9849/0 888
IR vCHCl3 cm V1710, 1670 (C=O)
max
NMR(CDCl3)O
MS m/e:
1.38 (3H7 t, J=7Hz, CHjCH2)
1.48 (3H, d, J=7Hz, CH2CK=)
3.72 (IH, q, J=7Hz, CH3CH=).
4.00 (2H, s, ArCK2)
6.60 - 7.60 (5H, m, aromatische Protonen)
8.12 (IH, d, J=2Hz, aromatisches Proton)
9.90 (IH, breit s, COOH) " 342 (M+)
Beispiel 5
2-(8-Chlor-1O,11-dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin-2-yl)-propionamid:
Ein Gemisch von 7,0 g 2- fik-Cyanoäthyl)-phenylthioJ-S-chlorphenylessigsäure und 150,0 g Polyphosphorsäure wurde 2 Stunden bei 105 - 110 C gerührt. Nach dem Abschluß der Reaktion wurde zu dem Gemisch Eiswasser zur Zersetzung von überschüssiger Polyphosphorsäure zugegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde wiederum mit Wasser, einer 5 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation zur Gewinnung eines Rückstandes entfernt, der Rückstand wurde aus Chloroform-n-Hexan kristallisiert, wobei 6,1 g (Ausbeute = 87 %)an 2- (Chlor-10,11 -dihydro-11 -oxodibenzo£"b,fj thiepin-2-yl) -propionamid als Pulver mit F. 180 - 1810C erhalten wurden.
"1: 3360 (NH), 3200 (NU), 1660 (C=O) 1.35 (3H, d, J=7Hz, CHjCH=) 3.70 (IH, q, J=7Hz, CH3CII=)
4.36 (2H, s, ArCH2) 6.92 (2H, s, CONH2J
7.20 - 7.80 (5H, m, aromatische Protonen)
8.12 (IH., s, aromatisches Proton)
XTIu Λ
NMR (DMSO-d6)<S
909849/0888
2322248
Beispiel 6
2-(8-Chlor-10,11-dihydro-11-oxodibenzofb, fj thiepin-2-yl)-propionsäure:
Ein Gemisch von 0,4 g 2-(8-Chlor-i0,11-dihydro-11-oxodibenzofb,f3thiepin-2-yl)-propionainid, 6,0 g Natriumhydroxid, 50 ml Wasser und 60 ml Methanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation zur Gewinnung eines Rückstandes entfernt, zu diesem Rückstand wurde Eiswasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung eines Rückstandes abdestilliert, dieser Rückstand wurde aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, wobei 190 mg (Ausbeute = 47 %) an 2-(8-Chlor-10,11-dihydro-11-oxodibenzofb,fJthiepin-2-yl)-propionsäure als Pulver mit F. 195 - 196°C erhalten wurden.
IR vKBr m"1: 16 80 (C=O)
max
'· NMR (DMSO-d6)6 : 1.48 (3H, d, J=7Hz, CH3.CH=)
4.04 (IH, q, J=7Hz, CH3CH=) 4.60 (2H, S, ArCH2.)
7.70 - 8.24 (5H,'m, aromatische Protonen) 8.4 8 (IH, s, aromatisches Proton)
Beispiel 7
2-(7-Chlor-10,11-dihydro-11-oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl)-propionamid r
Ein Gemisch von 0,5 g 2~r4-(o£'-Cyanoäthyl)-phenylthioJ-4-chlorphenylessigsäure und 10,0 g Polyphosphorsäure wurde Stunden bei 100°C gerührt.' Nach dem Abschluß der Reaktion wurde zu dem Gemisch Eiswasser zur Zersetzung von überschüssiger Polyphosphorsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, einer 5 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch
90 98 49/088
2S22248
Destillation zur Gewinnung eines Rückstandes entfernt, dieser Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 370 mg (Ausbeute = 74 %) an 2-(7-Chlor-10,11-dihydro-i1-oxodibenzofb,f]thiepin-2-yl)-propionamid als gelblich-braune, plattenförmige Kristalle mit F. 207 - 2O8°C erhalten wurden.
IR vKBr cm"1: 3400 (NH), 3200 (NH), 1640"(C=O) max
NMR (DMSO-d6)6: 1.30 (3H, d, J=7Hz, CHj1CH=)
3.64 (IH, q, J=7Hz, CH3CH=) 4.30 (2H, s, ArCHg.) 6.80 (2H, breit s, CONH2_)
7.32 - 7.76 (5H, m, aromatische Protonen) 8.00 (IH, s, aromatisches Proton)
Beispiel 8
2-(7-ChIOr-ICH-dihydro-11-oxodibenzofb,fj thiepin-2-yl) propionsäure:
Ein Gemisch von 0,2 g 2- (7-Chlor-IO, 11 -dihydro-11 -oxodibenzo/f^f J· thiepin-2-yl)-propionamid, 10 g Kaliumhydroxid, 60 ml Wasser, 20 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Methanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation zur Gewinnung eines Rückstandes entfernt, zu dem Rückstand wurde Eiswasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung eines Rückstandes abdestilliert, dieser Rückstand wurde Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform/Benzol (3/1) chroma tographiert, wobei eine feste Substanz erhalten wurde. Diese Substanz wurde aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, wobei 91 mg (Ausbeute = 45 % an 2-(7-Chlor-IO,11-dihydro-11-oxodibenzo/b,fJ thiepin-2-yl)-propionsäure als helbgelbe, körnige Kristalle mit F. 142 - 143°C erhalten wurden. , . '
909849/0888
2522248
IR vKBr CM"1: 1700, 1680 (C=O) max
NMR (CDCL3)S : 1.44 (3H, d, J=VHz, CH3CH=)
3.66 (IH, q, J=7Hz, CH3CH=) 4.24 (2H, s, ArCH2_)
7.10 - 7.56 (5H, m, aromatische Protonen)
8.02 (IH, d, J=2Hz, aromatisches Proton)
9.50 (IH,, breit s, COOHj
Beispiel 9
2-(9-Chlor-10,11-dihydro-11-oxodibenzofb,fJthiepin-2-yl)-propionamid:
Ein Gemisch von 700 mg 2-Chlor-6-r4-(1-cyanoäthyl)-phenylthioj phenylessigsäure und 18 g Polyphosphorsäure wurde 1,5 Stunden bei 70 - 8O0C gerührt. Nach dem Abschluß der Reaktion wurde zu dem Gemisch Eiswasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, einer 5 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über
ι wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung von Kristallen abdestilliert, diese wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 290 rag (Ausbeute = 42 %) an 2-(9-Chlor-10,11-dihydro-11-oxodibenzofb,fJthiepin-2-yl)-
'propionamid als farblose Kristalle mit F. 195 - 196°C erhalten wurden.
IR v„:„ 3 cm : 3540, 3400 (CONH)7 1680 (C=O) NMR (DMSO-d6)6 : 1.28 (3H, d, J=7Hz, CH^CH=)
3.60 (IH, g, J=7Hz, CH3CH=)
4.50 (2H, s, CH_2_CO)
6.80 (2H, s, CONH2.)
7.10 - 7.60. (5H, m, aromatische Protonen)
8.00 (IH, d, CiH)
909849/088
2322248
Beispiel 10
2-(9-Chlor-10,11-dihydro-11-oxodibenzofb^fJthiepin-2-yl)-propionsäure:
Ein Gemisch von 200 mg 2-(9-Chlor-10,11-dihydro-11-oxodibenzo- £b,fj|thiepin-2-yl) -propionamid, 3 g Natriumhydroxid, 25 ml Wasser, 30 ml Methanol und 2 ml Tetrahydrofuran wurde 14 Stunden unter RückfluS gekocht. Nach dem Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation zur Gewinnung eines Rückstandes entfernt, zu diesem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 10 %iger Salzsäure angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung von Kristallen abdestilliert, diese wurden über Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform chromatographiert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 95 mg (Ausbeute = 48 %) an 2-(9-Chlor-10,11-dihydro-11-oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl)-propionsäure als helbgelbe Kristalle mit F. 163 -.1640C erhalten wurden.
cm . : 1710, 1680 (C=O) ~ χ
NMR (UMSO-U6)O : 1.34 (JJl, d, J-=7llz, CIi^CH- )
3.7 8 (III, q, J=7IIz, CII3CH=)
4.56 (211, s, CII2CO)
7.20 - 7.80 (5H, m, aromatische Protonen)
8.00 (1H, d, C1H)
Beispiel 11
2-(10,11-Dihydro-8-fluor-11-oxodibenzoib,fJthiepin-2-yl)-propionamid:
Zu 100 mg 2-£4-(<*-cyanoäthyl)-phenylthioJ-5-fluorphenylessigsäure wurden 2 g Polyphosphorsäure zugegeben, und das Gemisch wurde bei 83°C während 30 Minuten gerührt. Nach dem Abschluß der Reaktion wurde zu dem Gemisch Eiswasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1N Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten Natriumchlorid-
909849/C888
2522248
lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung von helbgelben Kristallen abdestilliert, diese wurden aus Aceton-n-Hexan umkristallisiert, wobei 46 mg (Ausbeute = 46 %) an 2-(10,11-Dihydro-8-fluor-11-oxodibenzoft^fJthiepin-2-yl)-propionamid als helbgelbe Kristalle mit F. 224 - 225°C erhalten wurden.
IR vKBr cm"1: 3380, 3200 (CONH9), 1680, 1650 (C=O) χ
ΙΏ3.Χ ^
NMR (DMSO-d6)ö : 1.28 (3H, d, J=7Hz, CH3CH=)
3.62 (IH, q, J=7Hz, CH3CH=) 4.33 (2H, S, CH2CO) 6.80 (IH, b.s, CONH2) 6.98 - 7.84 (6H, m, aromatische Protonen)
' und CONH2) 8.01 (IH, d, J=2Hz, C]_H)
Beispiel 12
2-(10,11-Dihydro-8-fluor-11-oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl)-propionsäure:
,Zu einem Gemisch von 150 mg 2-(10,11-Dihydro-8-f luor-11-oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl)-propionamid und 1,5 ml Essigsäure wurden 1,5 ml Bromwasserstoffsäure zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren während 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Zu dem Gemisch wurde Eiswasser zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung von braunen Kristallen abdestilliert, diese Kristalle wurden über 10 g Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform/Methanol (50/1) chromatographiert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde aus Äthylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei 105 mg (Ausbeute. " = 70 % an 2-(10,11-Dihydro-8-fluor-11-oxodibenzofb,fJthiepin-2-yl) -propionsäure als helbgelbe Kristalle mit F. 213 - 214°C erhalten wurden.
9 0 9 8 4 9/0888
is LD-v- "1
IR vmax cm : 1700, 1680 (C=O)
2ί22248
NMR (Aceton -dg)δ : 1.41 (3Η, d, J=7Hz, CH1CH=)
3.75 (IH/q, J=7Hz, CH3CH=) 4.31 (2H, s, CH2CO)
6.82 - 7.74 (5H, m, aromatische.Erotonen) 7.98 (IH, d, J=2Hz, C1H)
Beispiel 13
2-(10,11-Dihydro-8-hydroxy-i1-oxodibenzo[b,fJthiepin-2-yl)-propionsäure:
Ein Gemisch von 130 mg 2-(10,11-Dihydro-8-methoxy-i1-oxodibenzo£b,f]thiepin-2-yl)-propionamid, 20 ml Bromwasserstoffsäure und 8 ml Essigsäure wurde unter Rühren während 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung eines Rückstandes abdestilliert, dieser Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung von rohen Kristallen abdestilliert, diese wurden aus Äthylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei 1Ο2 mg (Ausbeute = 82 %) an 2-(10,1 1-Dihydro-8-hydroxy-H-oxodibenzo/bjfjthiepin-2-yl)-propionsäure als helbgelbes Pulver mit F. 216 - 217°C erhalten wurden.
IR vCHC13 cm"1: 1715, 1680 (C=O) max
NMR (Aceton -d6)<5 : 1.46 (3H, d, J=7Hz, CHJCH=)
3.86 (IH, q, J=7Hz, CH3CH=)
4.34 (2H, s, CHjCO)
6.70 - 8.28 (6H, m, aromatische Protonen)
909849/08S8
2022248
Beispiel 14
2-(10,11-Dihydro-6-methoxy-i1-oxodibenzofb/f]thiepin-2-yl)-propionaitiid:
Zu 48 mg 2-£4-(«i-Cyanoäthyl)-phenylthioj-3-methoxy-phenylessigsäure wurden 1 g Polyphosphorsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 700C gerührt. Zu dem Gemisch wurde Eiswasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit einer 5 %igen Natriumhydroxidlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation zur Gewinnung eines gelben Öles entfernt, dieses öl wurde über 3 g Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform chromatographiert. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wobei 24 mg ( Ausbeute = 50 %) an 2- (10,11 -Dihydro-6-methoxy-i 1-oxodibenzof^f J thiepin-2-yl )-propionamid als weißes Pulver mit F. 210 - 211°C erhalten wurden.
IR vKBr cm"1: 3370, 3200 (NIl9), 1660 (C=O) max z
dG)6: 1^4 (3H/ d' J=7IIZ' CiÜ.CII=) 3.70 (III, q, J=7Hz, CII3CH=)
3.86 (3H, S, OCH3) 4,31 (2H, s, CH2CO1 6,80 - 7.7 (6H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 15
2-(10,11-Dihydro-6-methoxy-i1-oxodibenzofb, fJ thiepin-2-yl)-propionsäure:
Zu einem Gemisch von 273 mg 2-(10,11-Dihydro-6-methoxy-11-oxodibenzofbrf]thiepin-2-yl)-propionamid und 8 ml Äthanol wurden 800 mg Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren während 6 Stunden
909849/0868
2322248
unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel oder Äthanol wurde zur Gewinnung eines Rückstandes abdestilliert, zu diesem Rückstand wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Benzol gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriurachloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation zur Gewinnung eines gelblich-braunen Öles entfernt, dieses öl wurde über 9 g Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform chromatographiert, wobei helbgelbe Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, wohei 165 mg (Ausbeute = 60 %) an 2-(10,1i-Dihydro-6-raethoxy-H-oxodibenzofb,fJthiepin-2-yl)-propionsäure als helbgelbe Kristalle mit F. 176 - 178°C erhalten wurden.
IRvK^r cm"1: 1710, 1670 (C=O) NMR (CDCl3)S : 1.50 (3H, d, J=7Hz, =CHCH3_)
3.80 (IH, q, J=7Hz, =CHCH3)
3.86 (3H, s, OCII1)
4.33 (2H, S, -0112COi-)
6.72 - 7.72 (611, m, aromatische Protonen
Beispiel 16
2-(10,11-Dihydro-7-fluor-11-oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl)-propionamid:
Zu 1,2 g 2-T4-(ii-Cyanoäthyl)-phenylthiol-4-f luorphenylessigsäure wurden 25 g Polyphosphorsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 45 Minuten bei 85°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde hierzu Eiswasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation zur Ge- . winnung von gelben Kristallen entfernt, diese wurden aus Ben-
909849/Ö888
2522248
zol uiQkristallisiert, wobei 0,6 g (Ausbeute = 50 %) an 2-(10,11-Dihydro-7-fluor-13-oxodibenzofb,fjthiepin-2-yl)-propionamid als blaßgelbe Kristalle mit P. 3 76,5 - 377,50C erhalten wurden. .. . ..." ...
IR vKBr cm"1: 3400 - 3200 (NH0), 1650 (C=O) max *
d )δ : 1>34 (3H' d/ J=7Hz' eCHCH3) 3.60 (IH, q, J=7Hz, =CHCH3)
4.22 (2H, s, -CH2CO-)
6.36 (IH, b.s,· -CONH2)
6.90 - 8.00 (7H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 17 und NH2>
2-(10,11-Dihydro-7-fluor-11-oxodibenzofb/f2thiepin-2-yl)-propionsäure:
Zu einem Gemisch von 300 mg 2-(10,11-Dihydro-7-fluor-11-oxodibenzo£b,f]thiepin-2-yl)-propionamid und 3 ml Essigsäure wurden 3 ml Salzsäure zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde hierzu Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde erneut mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die , wässrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation zur Gewinnung von gelben Kristallen entfernt, diese wurden aus Benzol umkristallisiert, wobei 200 mg (Ausbeute =67 %) an 2-(1θ,11-Dihydro-7-fluor-13-oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl)-propionsäure als farblose Kristalle mit F. 147,5 - 3 48°C erhalten wurden. ,
09849/0888
2Ä22248
IR V^ cm : 1690, 1670 (C=O)
NMR (CDCl3)(S : 1.44 (3H, d, J=7Hz, =CHCH3_)
3.74 (IH, q, J=7Hz, =CHCH3)
4.32 (2H, s, -CHJCO-)
7.30 - 8.14 (6H, m, aromatische Protonen)
Beispiel T8
2-(1O,11-Dihydro-9-methoxy-i1-oxodibenzofb,f]thiepin-2-yl)-propionamid:
Zu 1,3 g 2-£4-(e£-Cyanoäthyl)-phenylthiojf-6-methoxy-phenylessigsäure wurden 15g Polyphosphorsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 1OO°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde hierzu Eiswasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung eines Rückstandes abdestilliert, dieser Rückstand wurde über 12g Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform chromatographiert, wobei helbgelbe Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert, wobei 0,4 g (Ausbeute = 30 %) an 2- (10,11 -Dihydro-9-methoxy-i 1 -oxodibenzo£"b,f J thiepin-2-yl) propionamid als blaßgelbe Kristalle mit F. 178 - 180°C erhalten wurden.
IR v„°t ^1 : 340°/ 3200 (NHz), 1655 (C=O)
/CDCI3 x.
wm^DMSO-d6J°
DMSO-d6J° : 1.38 (3H, d, J=7Hz, ^3 3.54 (IH, q, J=7Hz, =CHCH3) 3.79 (3H, s, -OCH3) 4.45 (2H, s, -CH2CO-) 5.87 - 6.25 (2H, b.s, -CONH7) 6.63 - 7.95 (6H, m, aromatische Protonen)
909849/0888
2S22248
Beispiel 19
2-(10,11-Dihydro-9-methoxy-i1-oxodibenzofbrfJthiepin-2-yl)-propionsäure:
Zu einem Gemisch von 180 mg 2-(iO,ll-Dihydro-9-raethoxy-1 J-oxodibenzo£b,f3thiepin-2-yl)-propionaraid und 5 ml Äthanol wurden 700 mg Kaiiumhydroxid in 5 ml Wasser zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 75°C und dann 2 Stunden bei 85°C gerührt. Das Lösungsmittel oder Äthanol wurde durch Destillation zur Gewinnung eines Gemisches entfernt, zu welchem Wasser zugesetzt wurde, und das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriuiuchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung einer roten, ölartigen Substanz abdestilliert, diese wurde über 3 g Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform chromatographiert, wobei 48 mg (Ausbeute = 27 %) an 2-(10,11-Dihydro-9-methoxy-11-oxodibenzofb,^thiepin-2-yl)-propionsäure ■ als gelbe, ölartige Substanz erhalten wurden.
IR vKBr cm"1: 1710, 1680 (C=O) max
NMR (CCl4)S : 1.42 (3H, d, J=7Hz, ^HCH1)
3.68 (IH, g, J=7Hz, =CHCH3)
3.84 (3H, s, -OCH1)
4.36 (2H, s, -CH2CO-)
6.80 - 8.16 (6H, m, aromatische Protonen)
11.40 (IH, b.s, -COOH) Beispiel 20
2- (10,11 -Dihydro-7-methoxy-11 -oxodibenzofb,f.Jthiepin-2-yl) pröpionamid:
Zu 1,90 g 2-r4-(<£-Cyanoäthyl)-phenylthio}-4-methoxy-phenylessigsäure wurden 40 g Polyphosphorsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde hierzu Eiswasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 5 %igen Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten Natriurachlorid-
909849/0 8 ÖS
2S22248
lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung eines gelben Öles abdestilliert, dieses wurde über 50 g Kieselerdegel unter Elution rait Chloroform/Methanol (50/1) chromatographiert, wobei ein helbgelbes öl erhalten wurde. Dieses wurde aus Benzol urakristallisiert, wobei 0,64 g (Ausbeute = 33 %) an 2-(10,ll-Dihydro-7-methoxy-1l-oxodibenzofb/fJthiepin-2-yD-propionainid als farblose Kristalle iuit F. 154 - i55°C erhalten wurden.
IR vKBr cm"1: 3390, 3200 (NH9), 1650 (C=O) max ^
NMR (CDCl3)S : 1.4 7 (3H, d, J=7Hz, ^
3.64 (HI, q, J=7Hz, ^CHC3
3.U2 (JIl, ü, -OCU^)
4.30 (211, s, -CII2CO-)
5.76 (211, b.s, -CONH2.)
6.89 - 8.10 (GH, in, aromatische Protonen)
Beispiel 21
2-(10,11-Dihydro-7-methoxy-l1-oxodibenzo£b,f]thiepin-2-yl)-propionsäure:
Zu einem Gemisch von 393 mg 2-(10,11-Dihydro-7-methoxy-11 oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl)-propionamid und 12 ml Äthanol wurden 1,3 g Kaliumhydroxid in 3 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rühren während 7,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel oder Äthanol wurde durch Destillation zur Gewinnung eines Gemisches entfernt, zu welchem Wasser zugesetzt wurde, und das erhaltene Gemisch wurde mit Benzol gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung eines orangen Öls abdestilliert, dieses wurde
909849/0888
2S22248
über 10g Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform chromatographiert, wobei 138 mg (Ausbeute = 33 %) an 2-(iO,11-Dihydro-7-methoxy-11-oxodibenzorb^thiepin^-yl)-propionsäure als helbgelbes öl erhalten wurden.
IR VCHC13 cm'1: 1710, 1675 (C=O) max
NMR (CDCl3)S : 1.40 (3H, d, J=7Hz, ^
3.6 8 (IH, q, J=7Hz, ^CH
3.71 (3H, s, -OCHjJ
4,22 (2H, s, -CH2CO-)
6.80 - 8.15 (6H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 22
|2- (10,11 -Dihydro-8-trifluormethyl-i 1 -oxodibenzofb^Jthiepin-2-yl)-propionamid:
Zu 100 mg 2-/^4-(ef-Cyanoöthyl)-phenylthioJ-5-trifluormethylphenylessigsäure wurden 2 g Polyphosphorsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde 45 Minuten bei 85°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde hierzu Eiswasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung von gelben Kristallen abdestilliert, diese wurden aus Benzol umkristallisiert, wobei 40 mg (Ausbeute = 40 %) an 2-(10,11-Dihydro-8-trifluormethyl-11-oxodibenzo£b,fjthiepin-2-yl)-propionamid als blaßgelbe Kristalle mit F. 159 - 1610C erhalten wurden.
909849/0808
~34 " 2522248
IR vKBr cm"1: 3380, 3200 (NH2), 1670 (C=O) max ^
;3d)ö: 1.44 (3H, d, J=7Hz, =CHCH_3_) 3.68 (IH, q, J=7Hz, =CHCH3) 4.40 (2H, s, -CII2CO-) 6.10, 6.90 (2H, b.s, -CONH2.) 7.54 - 8.16 (6H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 23
2- (10,11 -Dihydro-8-trif luormethyl-11 -oxodibenzo£"b,f]thiepin-2-yl)-propionsäure:
Zu einem Gemisch von 40 ing 2-(10,11 -Dihydro-8-trifluormethyl-11-oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl)-propionamid und 1 ml Äthanol wurden 200 mg Natriumhydroxid in 1 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 75°C gerührt- Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel oder Äthanol durch Destillation zur Gewinnung eines Rückstandes entfernt, zu diesem wurde Wasser zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung eines gelben Öles abdestilliert, dieses wurde einer Dünnschichtchromatographie unter Entwicklung mit Chloroform-Methanol (10/1) unterzogen, wobei 15 mg (Ausbeute = 38 %) an 2-(10/11-Dihydro-8-trifluormethyl-11-oxodibenzofbjfJthiepin-2-yl)-propionsäure als helbgelbes öl erhalten wurden.
IR v^13 cm"1: 1710, 1675 (C=O)
NMR (CDCl3)S : .1.49 (3H, d, J=7Hz> =CHCH_3_)
3.72 (IH, q, J=7Hz, =CHCH3) 4.41 (2H, s, -CH2CO-) 7.35 - 8.13 (6H, m, aromatische Protonen)
909849/0888
2322248
Beispiel 24
2-(10,11-Dihydro-8-nitro-i1-oxodibenzofb,fJthiepin-2-yl)-propionamid:
Zu 1,7 g 2-r4-(oi-Cyanoäthyl)-phenylthioJ-5-nitrophenylessigsäure wurden 34 g Polyphosphorsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 90°C gerührt. Hierzu wurde Eiswasser zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer 1 %igen Natriumhydroxidlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation zur Gewinnung eines gelben Öles entfernt, dieses wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,5 g (Ausbeute = 30 %) an 2-(10/11-Dihydro-8-nitro-11-oxodibenzofb,f]-thiepin-2-yl)-propionamid als helbgelbes Pulver mit F. 207 2O9°C erhalten wurden.
IR· V^ cm"1: 3380, 3190 (NH-), 1670, 1650 (C=O)
JTl el λ /
NMR (oMsO-döl151 1#37 (3H' d' J==7Ilz' ^HCiT1)
3.6 7 (IH, q, J=7IIz, =CHCH3)
4.A4 (2H, s, -CIl2CO-)
6.50, 7.26 (2H* breit s, -CONH2)
7.53 - 8,27 (6H, m, aranatische Protonen)
Beispiel 25
2-(10,11-Dihydro-8-nitro-11-oxodiben2ofb,fJthiepin-2-yl)-propionsäure:
Ein Gemisch von 3 ml konz. Salzsäure, 3 ml Essigsäure und 0,33 g 2-(10,11-Dihydro-8-nitro-11-oxo-dibenzo£b,f]thiepin-2-yl)-propionamid wurde unter Rühren während 3,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und hierzu wurde Wasser gegeben. Danach wurde das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit einer gesättigten
909849/0888
2Ä22248
Natriumhydrogencarbonatlosung rückextrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Gewinnung einer braunen, festen Substanz abdestilliert, diese wurde über 6 g Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform chromatographiert, wobei helbgelbe Kristalle erhalten wurden. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Chloroform umkristallisiert, wobei 0,14 g (Ausbeute = 43 %) an 2-(10,11-Dihydro-8-nitro-11 -oxodibenzoifb,fJthiepin-2-yl) -propionsäure als blaßgelbes Pulver mit F. 209,5 - 211°C erhalten wurden.
IRv^_ cm : 1710, 1675 (C=O)
ITt α. Χ
NMR (CDCI3)δ : 1.47 (3H, d, J=7Hz, =CHCH^)
3.70 (III, q, J=7IIZ, =CIICH3) 4.4 2 (211, s, -Uli 2 CO-) 7.43 - ü.23 (611, in, aromatische Protonen)
Beispiel 26
Methyl-2-(10,1l-dihydro-8-nitro-11-oxodibenzo£"b,fJthiepin-2-yl) propionat:
Zu 72 mg 2- (10,11-Dihydro-8-nitro-11 -oxodibenzofb,f3thiepin-2-y]}-propionsäure wurden 10 ml ätherische Diazomethanlösung und 1 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Zu dem Gemisch wurde Essigsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlosung alkalisch gemacht und dann mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation zur Gewinnung eines gelben Öles entfernt, dieses wurde über 2 g Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform chromatographiert, wobei 44 mg (Ausbeute. = 57 %) an Methyl-2-(10,11-dihydro-8-nitro-11-oxodibenzofb,^- thiepin-2-yl)-propionat als gelbes öl erhalten wurden.
909849/0888
2522248
IR \Λ* 3 cm : 1735, 1680 (C=O)
IUa X
NMR (CDCl3)S : 1.50 (3H, d, J=7Hz, =CHCH^)
3.65 (3H, s, -COOCHjO
3.75 (IH7 q, J=7Hz, =CHCH3)
4.45 (2H, s, -CH2CO-)
7.37 - 8.27 (6H, m, aromatische Protonen)
Beispiel 27
Methyl-2-(8-amino-lO,11-dihydro-l1-oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl)-propionat:
Zu einem Gemisch von 40 mg Methyl-2-(10,11-dihydro-8-nitro-11-oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl)-propionat und 3 ml Aceton wurde eine geringe Menge an 10 % Palladium/Kohle zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde einer katalytischen Reduktion unterzogen. Das Reaktionsgemisch wurde unter Absaugen und Verwendung von Cerite zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation zur Gewinnung eines gelben Öles entfernt, dieses wurde über 2 g Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform chromatographiert, wobei 13 mg (Ausbeute = 36 %) an Methyl-2-(8-amino-10,1 l-dihydro-11-oxodibenzo£"b,f3-thiepin-2-yl)-propionat als gelbes öl erhalten wurden.
IR vCHC13 cm"1: 3400 (NH0), 1730, 1670 (C=O) max 2.
NMR (CDCl3)S : 1.-46 (3H, d, J=7Hz, =CHCHjJ
3.58 (3H, s, -COOCH^)
3.70 (IH, q, J=7Hz, =CHCH3)
4.22 (2H, s, -CH^CO-)
909849/0808
2S22248
Beispiel 28
2-(8-Amino-10,11-dihydro-11-oxodibenzo£b,fJthiepin-2-yl)-propionsäure:
Zu einem Gemisch von 78 mg Methyl-2-(8-amino-i0,11-dihydro-11-oxodibenzofb,fJthiepin-2-yl)-propionat und 3 ml Methanol wurden unter Kühlung mit Eis 200 mg Kaliumhydroxid in 3 ml Wasser zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 6 Stunden gerührt- Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches zur Entfernung unlöslicher Anteile wurde das Filtrat mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation zur Gewinnung einer gelben, festen Substanz entfernt, diese wurde über 2 g Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform/Methanol (50/1) chromatographiert, wobei gelbe Kristalle erhalten wurden. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wobei 49 mg (Ausbeute = 75 %) an 2-(8-Amino-10,11 -dihydro-11 -oxodibenzo£"b,f ]thiepin-2-yl) -propionsäure als helbgelbe Kristalle rait F. 189 - 1910C erhalten wurden.
IR vKBr cm"1: 3360, 3280 (NH0), 1710, 1650 (C=O) max £
NMR (Aceton -d6)δ : 1.43. (3H, d, J=7Hz, =CHCH3)
4.20 (2H, s, -CH2CO-) 6.52 (IH, dd, J=9, 3Hz, C7H) 6.78 (IH, d, J=3Hz, C9H) 7.28 - 7.83 (3H, m, aromatische Protonen) 8.09 (IH, d, J=3Hz, C1H)
9/0888

Claims (18)

  1. Lorenz & Riederer
    Patentanwälte
    2822248
    Lorenz & Riederer, Postfach 1320, D-8035 Gauting 2 Dipl.-PhVS. Willy Lorenz
    Dipl.-Ing. Anton Frhr. Riederer von Paar
    Nippon Chemiphar Co., Ltd. 31. Mai 1979
    No. 2-3, Iwamoto-cho 2-chome, Chiyoda-ku Unsere Akte: Tokio, Japan η 43-j, DE
    Dibenzothiepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
    Patentansprüche
    1J Dibenzothiepinderivate der folgenden allgemeinen Formel (I)
    (D
    worin bedeuten:
    R.J ein Halogenatom oder einen Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Trihalogenmethyl- oder Niederalkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen , und
    R2 einen Hydroxy- oder Aminorest.
  2. 2. Dibenzothiepinderivat der folgenden allgemeinen Formel (II):
    CHCONH2 (H)
    9098 49/08 8
    2522248
    worin R1 ein Halogenatom oder einen Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Trihalogenmethyl- oder Niederalkoxyrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  3. 3. Dibenzothiepinderiyat der folgenden allgemeinen Formel (JIlJ:
    Γ3
    CHCOOH
    worin R.. ein Halogenatom oder einen Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Trihalogenmethyl- oder Niederalkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  4. 4. 2- (10,11 -Dihydro-8-fluor-11 -oxodibenzofbjfjthiepin-2-yl) propionamid.
  5. 5. 2-(10,11-Dihydro-8-methoxy-U-oxodibenzo£b,fjthiepin-2-yl)-propionsäure.
  6. 6. 2-(1O,11-Dihydro-8methoxy-11-oxodibenzofb,fJthiepin-2-yl)-propionsäure.
  7. 7. 2-(8-Chlor-10,11-dihydro-11-oxodibenzo(b,fJthiepin-2-yl)-propionsäure.
  8. 8. 2-(10,11-Dihydro-8-roethoxy-i1-oxodibenzo[b,fJthiepin-2-yl)-propionsäure.
  9. 9. 2-(10,11-Dihydro-7-fluor-11-oxodibenzo£b,f]thiepin-2-yl)-propionsäure.
  10. 10. 2-(10,11-Dihydro-7-fluor-11-oxodibenzo£b,fj thiepin-2-yl)-propionamid.
    909849/0888
    -3- 2S222A8
  11. 11. 2-(8-Chlor-101 11-dihydro-11-oxodibenzo[b,fJthiepin-2-yl)- ! propionamid.
  12. 12. 2- (10,11 -Dihydro-8-äthoxy-i 1 -oxodibenzofb^ ]thiepin-2-yl) propionamid. j
  13. 13. Verfahren zur Herstellung eines Dibenzothiepxnderivates der folgenden allgemeinen Formel (V):
    CHCONH
    2 ■ (V)
    worin. R^ ein Halogenatom oder einen Nitro-, Trihalogenmethyl- oder Niederalkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (IV):
    COOH
    worin R3 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, oder ein aktives Derivat hiervon cyclisiert wird.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung eines Dibenzothiepinderivates der folgenden allgemeinen Formel (XII):
    (XII)
    worin R^ ein Halogenatom oder einen Nitro-, Trihalogenmethyl- oder Niederalkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (V):
    ORIC-'NAL iN 909849/0888
    2S22248
    CHCONH,
    (V)
    worin R3 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert wird.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung eines Dibenzothiepinderivates der folgenden allgemeinen Formel (XIV):
    CHCOOH ' (χΐν)
    dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der folgenden Formel (XIII)
    (XIII)
    ClICONH.
    worin R,- einen Niederalkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Anwesenheit von Bromwasserstoffsäure hydrolysiert wird.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung eines Dibenzothiepinderivates der folgenden allgemeinen Formel (XVIII):
    -CHCOOH
    (XVIII)
    dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der folgenden Formel (XVII):
    (XVII)
    — CHCOOR .
    909849/0888
    :d
    2522248
    worin R,- einen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, hydrolysiert wird.
  17. 17. Verfahren zur Herstellung eines Dibenzothiepinderivates der folgenden allgemeinen Formel (XVIII):
    CHCOOH
    (XVIII)
    dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der folgenden Formel (XV) oder ein reaktionsfähiges Derivat hiervon:
    CHCOOH
    mit einem Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einem reaktionsfähigen Derivat hiervon unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel (XVI):
    CHC00R5 (XVI)
    worin R5 einen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umgesetzt wird, daß die Verbindung der Formel (XVI) unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel (XVII):
    CHCOOR (XVII)
    worin R5 dieselbe Bedeutung wie zuvor besitzt, reduziert wird, und daß anschließend die Verbindung der Formel (XVII) hydrolysiert wird. .
    INSPECTED 909849/0888
    2522248
  18. 18. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit üblichen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
    909849/0888
DE19792922248 1978-06-02 1979-05-31 Dibenzothiepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel Granted DE2922248A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6569178A JPS54157583A (en) 1978-06-02 1978-06-02 Dibenzothiepin derivative and its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2922248A1 true DE2922248A1 (de) 1979-12-06
DE2922248C2 DE2922248C2 (de) 1988-04-28

Family

ID=13294280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792922248 Granted DE2922248A1 (de) 1978-06-02 1979-05-31 Dibenzothiepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4282245A (de)
JP (1) JPS54157583A (de)
CH (1) CH640136A5 (de)
DE (1) DE2922248A1 (de)
FR (1) FR2427334A1 (de)
GB (1) GB2024210B (de)
IT (1) IT1120986B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54115388A (en) * 1978-03-01 1979-09-07 Nippon Chemiphar Co Ltd Acetic acid derivative and its preparation
JPS6170332A (ja) * 1984-09-12 1986-04-11 Sanki Eng Co Ltd クリ−ンベンチ清浄装置

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000288A (en) * 1975-02-18 1976-12-28 Syntex (U.S.A.) Inc. 6,11-dihydrodibenzo-thiepin-11-ones, compositions and uses thereof
JPS51108082A (en) * 1975-03-15 1976-09-25 Nippon Chemiphar Co 99 karubokishi 10*111 jihidorojibenzo * b*f * chepinjudotainoseiho
JPS51108081A (en) * 1975-03-15 1976-09-25 Nippon Chemiphar Co 99 karubokishi 10*111 jihidorojibenzo * b*f * chepinjudotainoseizohoho
US4101667A (en) * 1975-05-30 1978-07-18 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Benzo[b,f]thiepin derivatives
US4166127A (en) * 1975-05-30 1979-08-28 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Benzo[b,f]thiepin derivatives and process for producing the same
US4205170A (en) * 1976-12-03 1980-05-27 Nippon Chemiphar Company, Limited Propionic acid derivatives
JPS54122284A (en) * 1978-02-17 1979-09-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Dibenzb,foxepin derivative

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
CH640136A5 (fr) 1983-12-30
IT7968191A0 (it) 1979-06-01
GB2024210B (en) 1982-09-29
JPS613345B2 (de) 1986-01-31
GB2024210A (en) 1980-01-09
DE2922248C2 (de) 1988-04-28
IT1120986B (it) 1986-03-26
FR2427334B1 (de) 1982-11-19
JPS54157583A (en) 1979-12-12
US4282245A (en) 1981-08-04
FR2427334A1 (fr) 1979-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2560549C2 (de)
CH615910A5 (de)
DE2532420A1 (de) Phenylessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CH645625A5 (de) Benzoesaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE3931432A1 (de) Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE2907862C2 (de)
DE2941869C2 (de)
DE4102103A1 (de) Substituierte benzoxazepine und benzthiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3830060A1 (de) 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0029247A1 (de) Alkenyl-thienyl-alkancarbonsäuren und ihre Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0087655B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Acemetacin
EP0072960B1 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3925496A1 (de) (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsaeuren und 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofuranyl)-essigsaeuren sowie deren ester, die als mucoregulatoren und anti-ischaemische wirkstoffe verwendbar sind, sowie deren herstellungsverfahren
DE2922248A1 (de) Dibenzothiepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2812353A1 (de) Oxazol- und thiazol-alkansaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel
DE3724520A1 (de) Neue 3-aryl-3-cycloalkyl-piperdin-2,6-dion-derivate
EP0000488A1 (de) 3-Oxaloamino-4-oxo-4H-1-benzopyranderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutischen Verwendung
DE2241027A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
CH610330A5 (en) Process for the preparation of novel ergopeptins
DE2804894A1 (de) Halogen-benzofuranon-carbonsaeuren
CH630887A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-4-(2-naphthyl)-butan- oder -but-3-en-derivaten.
DE2007700C2 (de) Substituierte o-Anilino-phenäthylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate
DE4001002A1 (de) Pyridin-2,4-und 2,5-dicarbonsaeuredi-(nitroxyalkyl)amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung
DD235870A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-substituierten thiopyronen
DE2237361A1 (de) (5-indolyloxy)-essigsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee