DE2857555B2 - Trans-4-palmitoylaminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure und deren Salze sowie die selben enthaltendes Antitumormittel - Google Patents
Trans-4-palmitoylaminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure und deren Salze sowie die selben enthaltendes AntitumormittelInfo
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Description
H2N-CH2-
-COOH
10
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Von Birger Ästedt et al wurde in JAMA 238 (2) 154-155 (1977) berichtet, daß Trans-4-(aminomethyl)cyclohexan-l-carbonsäure
(bekannt unter der Kurzbezeichnung Tranexamsäure und hier und im folgenden abgekürzt mit t-AMCA) einen Hemmeffekt
auf das Wachstum von Ovarialtumor hat.
Durch weitere Studien wurde die ausgezeichnete Antitumoraktivität und die minimalen Nebenwirkungen
der Tranexamsäure bestätigt. Dieser Tatsache wurde daher wegen ihrer klinischen Bedeutung weiter
nachgegangen, da die meisten bisher bekannten Antitumormittel zwar zur Bekämpfung der Tumorzellen
unter Herabsetzung des Krebswachstums befähigt sind, gleichzeitig jedoch auch die normalen Zellen
angreifen unter Herabsetzung der physischen Kraft des betreffenden Patienten, so daß deren Anwendungen
über längere Zeiträume nicht in Frage kommt.
Aufgabe der Erfindung war es, die Antitumorwirkung von Tranexamsäure weiter zu erhöhen unter Beibehaltung
der ihr innewohnenden Eigenschaften, praktisch keine Nebenwirkungen auszulösen.
Erfindungsgemäß wird die angegebene Aufgabe mit Hilfe von Trans-4-palmitoyIaminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure
und deren Salzen gelöst, die als Aktivkomponenten von Antitumormitteln wirksam
sind.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist herstellbar durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
45
mit Palmitoylhalogenid in Gegenwart einer organischen Base, z. B. von Aminen. Vorzugsweise liegt das
Halogenid als Chlorid vor, wobei dieses Chlorid in üblicher bekannter Weise hergestellt werden kann, z. B.
dadurch, daß Thionylchlorid tropfenweise zu Palmitinsäure zugegeben und nach der Umsetzung das
überschüssige Thionylchlorid verdampft wird.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird z. B. Trans-4-aminomethyl-cyc'ohexan-l-carbonsäure
in einem flüssigen Medium, z. B. in Pyridin, einer wäßrigen NaOH-Lösung, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid,
gelöst oder dispergiert, worauf Palmitinsäurechlorid
tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur zwischen O und 10O0C, vorzugsweise bei
etwa 200C, zur Bewirkung der Umsetzung zugesetzt wird. Das gebildete Reaktionsprodukt wird mit einem
Nichtlösungsmittel ausgefällt und der erhaltene Niederschlag
wird gesammelt und isoliert, z. B. durch Abtrennung mit Hilfe einer Zentrifuge, Waschen,
Umkristallisieren u. dgl. Die Identifizierung des erhaltenen Säurederivats kann durch Elementaranalyse,
Infrarot-Absorptionsspektrum (insbesondere bezüglich des Vorliegens der -CONH-Gruppe) oder mit anderen
Mitteln erfolgen.
Von den pharmakologischen Effekten wurde die Toxizität und die Antitumorwirkung untersucht.
(1) Akute und subakute Toxizität
Als Versuchstiere wurden Mäuse des Stammes ICR-JCL, die 4 bis 5 Wochen alt waren und 21 bis 24 g
wogen, sowie Ratten des Stammes Donryu, die 4 bis 5 Wochen alt waren und ein Körpergewicht von 100 bis
150 g aufwiesen, verwendet.
Das erfindungsgemäße Säurederivat wurde den Versuchstieren auf dreierlei Art appliziert, nämlich
subkutan, intraperitqneal und oral. Die allgemeinen
Symptome, Tod und Änderung des Körpergewichts der Versuchstiere wurden 7 Tage ab Verabreichung der
Verbindung beobachtet, worauf die Versuchstiere getötet und einer Autopsie unterworfen wurden.
Die Ergebnisse zeigten, daß das erfindungsgemäße Säurederivat einen hohen LDso-Wert sowohl bei Ratten
als auch bei Mäusen hat, was für die hohe Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindung bei praktischem Gebrauch
spricht.
Zur Bestimmung der subchronischen Toxizität wurde das erfindungsgemäße Säurederivat den Versuchstieren
kontinuierlich 3 Monate lang in einer Dosierungsrate von 200 mg/kg/d bei oraler Applikation und in einer
Dosierungsrate von 40 mg/kg/d bei intraperitonealer Applikation verabreicht, doch wurde keine Abnormalität
in den Hauptorganen und Geweben weder bei den getesteten Mäusen noch bei den untersuchten Ratten
beobachtet.
(2) Antitumorwirkung
Sarcoma- 180-Tumorzellen wurden in die Bauchhöhle
einer Maus transplantiert und nach ausreichendem 7 Tage langem Wachstum der Zellen wurden 1 χ 106
Tumorzellen subkutan in die Achselhöhlteile anderer Mäuse transplantiert, um feste Tumoren zu entwickeln.
Pulverförmige Proben des erfindungsgemäßen Säurederivats wurden in einer kleinen Menge einer
gemischten Lösung aus einem Emulgiermittel (z. B. dem Handelsprodukt »Polysorbate 80« der Kishida Chem.,
Ltd. Tokyo, Japan) und physiologischer Kochsalzlösung gelöst oder dispergiert und mit der Verabreichung des
auf diese Weise gebildeten Gemisches an die Versuchstiere wurde 24 Stunden nach der Transplantation
begonnen. Bei intraperitonealer Gabe wurde die Probe in Dosierungen von 30,50 bzw. 100 mg/kg jeden zweiten
Tag, bezogen auf einmalige Gabe pro Tag, verabreicht während 20 aufeinanderfolgenden Tagen (insgesamt
lOmalige Verabreichung), und bei oraler Applikation wurde die Probe in Dosierungen von 150 bzw. 300
mg/kg jeden Tag, bezogen auf einmalige Gabe pro Tag, während 20 aufeinanderfolgenden Tagen (insgesamt
20malige Gabe) verabreicht. Am 25. Tag nach der Transplantation wurden die Tumoren extirpiert und die
Antitumorwirkung wurde berechnet aus dem Durchschnittsgewicht der Tumoren in der behandelten
Gruppe von Versuchstieren, einschließlich denjenigen, die mit t-AMCA behandelt wurden, und denjenigen der
Vergleichsgruppe. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt und sie zeigen eine ausgezeichnete
Antitumorwirkung nicht nur bei intraperitonealer, sondern auch bei oraler Verabreichung.
Wie aus Tabelle II ersichtlich, kann das erfindungsge-
mäße Säurederivat in verschiedener Weise appliziert werden, 7. B. oral, intraperitoneal, intrarektal und
dermal, und bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung zur therapeutischen Behandlung erwachsener
Patienten liegt die bevorzugte Dosierung, unabhängig davon, daß sie variabel ist, je nach Art der
Verabreichung, Krankheitszustand und BehandlungsgracL' in der Regel im Bereich von 0,1 bis 5 g/d.
Das erfindungsgemäße Säurederivat kann in eine Form gebracht werden, wie sie zur Verabreichung nach m
jeder geeigneten Methode zweckmäßig und üblicherweise für die Formulierung anderer bekannter Antitumormittel
in Gebrauch ist Die Erfindung betrifft daher auch ein pharmazeutisches Mittel, das die angegebene
Verbindung oder ein Salz derselben enthält und zur Verwendung als Medikament für Menschen geeignet ist.
Dieses medizinische Präparat kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie sie für die praktische Anwendung
nach üblichen Methoden zweckmäßig sind unter Verwendung eines geeigneten pharmazeutischen Träger-
oder Verdünnungsmittels.
Bei der Formulierung in Tabletten, Granalien, Pulver, Kapsein od. dgl. zur oralen Verabreichung kann das
pharmazeutische Mittel geeignete Zusätze wie Bindemittel, Einschlußmittel, Umhüllungsmittel, Gleitmittel,
Desaggregationsmittel u. dgL enthalten. Das orale flüssige Präparat kann in Form einer wäßrigen oder
öligen Suspension, Lösung, Sirupformulierung, Emulsion, Schüttelmixtur od. dgl. vorliegen oder in Form
eines Trockenprodukts, das kurz vor Gebrauch in Wasser oder einem anderen geeigneten Trägermittel
aufgelöst wird. Dieses flüssige Präparat kann einen üblicherweise verwendeten Zusatzstoff, ein Emulgiermittel,
ein Konservierungsmittel oder ein nicht-wäßriges Trägermittel enthalten. Die aus dem erfindungsgemäßen
Säurederivat hergestellten Suppositorien können vermischt sein mit einem oleophilen oder
hydrophilen Grundstoff sowie mit einem Stabilisator, Zersetzungsmittel, Färbemittel u. dgL
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel kann bei Verwendung in den angegebenen Verabreichungsarten mehr als 0,1%, vorzugsweise 10 bis 60% der
aktiven Komponente in Form des erfindungsgemäßen Säurederivats enthalten. Wird das erfindungsgemäße
pharmazeutische Mittel in Form von abgemessenen Mengen an Einheitsdosen formuliert, so erweist es sich
als besonders vorteilhaft, wenn das Arzneimittel die aktive Komponente in einer Menge von 0,05 bis 2 g pro
Einheitsdosis enthält.
18 g t-AMCA wurden in 150 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und die erhaltene Lösung wurde unter Rühren
und unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 200C mit 25 g Palmitoylchlorid versetzt. Nach 1 Tag
langem Stehenlassen des Gemisches und Entfernung der flüchtigen Bestandteile wurde der erhaltene
Rückstand ausgiebig mit Isopropyläther und Aceton gewaschen und danach unter vermindertem Druck
getrocknet unter Erzielung eines trockenen Produktes aus Palmitoyl-4-aminomethylcyclohexan-l -carbonsäure
in einer Ausbeute von 50%. Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind in Tabelle I aufgeführt und die
Ergebnisse des Antitumortests sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt
Der Antitumortest wurde an Mäusen durchgeführt durch Transplantierung von Sarcoma 180-Zellen unter
die Haut der Achsenhöhlenteile jeder Maus. Im einzelnen wurde wie folgt vorgegangen.
Die Sarcoma leO-^umorzellen wurden in die
Bauchhöhle einer 5 Wochen alten Maus vom ICR-JCL-Stamm transplantiert und ausreichend lange wachsen
gelassen. Nach 7 Tagen wurden 1 χ ΙΟ6 Tumorzellen
der Maus unter die Haut der Achselhöhlenteile von Versuchsmäusen transplantiert zur Ausbildung fester
Tumoren. Vorbestimmte Mengen des zu testenden erfindungsgemäßen Säurederivats und physiologische
Kochsalzlösung sowie eine kleine Menge des angegebenen handelsüblichen Emulgators (3% bezogen auf die
aktive Komponente) wurden vermählen und in einem Mörser gut vermischt, so daß die Materialien vollkommen
gelöst oder dispergiert waren. Die Verabreichung des auf diese Weise gewonnenen Präparats wurde 24
Stunden nach erfolgter Transplantation begonnen.
Eine intraperitoneale Injektion wurde durchgeführt in Dosierraten von 30, 50 bzw. 100 mg/kg/d (bezogen auf
Körpergewicht der Maus) jeden 2. Tag während eines Zeitraums von 20 Tagen (insgesamt 10 Gaben), und die
Tumoren wurden am 25. Tag nach der Transplantation extirpiert. Die Antitumorwirkung wurde bestimmt aus
dem Durchschnittsgewicht der Tumoren in 10 Mäusen der behandelten Gruppe und dem Durchschnittsgewicht
der Tumoren in 10 Mäusen der Vergleichsgruppe
so gemäß folgender Formel:
Antitumorwirkung = [ 1
_ Durchschn. Tumorgewicht in der behandelten Gruppe Durchschn. Tumorgewicht in der Kontrollgruppe
(transplantiert aber nicht behandelt)
x 100(%).
Die Überlebensrate
Γ Zahl der überlebenden Mäuse
Zahl derbehandelten Mäuse
Zahl derbehandelten Mäuse
X 100 (%)
wurde ebenfalls bestimmt aus der Zahl der Mäuse, die
während des Versuchszeitraums überlebten.
Die orale Verabreichung erfolgte in Dosierraten (pro Gabe) von 150 bzw. 300 mg/kg/d einmal am Tag während 20 aufeinander folgenden Tagen (20 Verabreichungen insgesamt), und die Antitumorwirkung wurde in der angegebenen Weise am 25. Tage nach der Transplantation bestimmt.
Die orale Verabreichung erfolgte in Dosierraten (pro Gabe) von 150 bzw. 300 mg/kg/d einmal am Tag während 20 aufeinander folgenden Tagen (20 Verabreichungen insgesamt), und die Antitumorwirkung wurde in der angegebenen Weise am 25. Tage nach der Transplantation bestimmt.
b5 Zu Vergleichszwecken sind in den folgenden Tabellen
II und III auch die Ergebnisse ähnlicher Versuche, die bei Verwendung von t-AMCA erhalten wurden,
aufgeführt.
| Tabelle I | 28 57 555 | 6 | r Temperatur der Probe, gemäß der von W. R | (g/kg) | 4,3 | 10 | 20 | . Sorenson | t-AMCA | versuch | |
| 5 | Jonn Wiley and Sons, beschriebenen Methode | 3,1 | Trans-4-aminomethyl- | - | |||||||
| Bezeichng. der Verbindung | 7,9 | cyclohexan-1-carbon- | |||||||||
| Erfindungsgemäß | Beispiel | 94 | 85 | säure | - | ||||||
| Palmitoyltraps-4-aminomethyl- | 90 | 75 | - | ||||||||
| Elementaranalyse | cyclohexan-1-carbonsäure | Erf. | Zahl der transplantierten Zellen/Versuchstier 1 X lü'1 | 79 | (61,15) | - | |||||
| C% | Zahl der Verabreichungen | ( 9,54) | |||||||||
| gef. ber. | Antitumorwirkung (%) | 100 | ( 8,93) | ||||||||
| N% | /2,5 72,91 | Dosierrate/Verabreichung: | 100 | 100 | 270 (Zers.) | 1 X 10" | |||||
| Schmelzbereich*) (C) | 11,5 11,39 | 100 mg/kg | 100 | nicht festgestellt | - | ||||||
| Infrarot-Absorptionsbande bei 1550 | 3,6 3,55 | 50 mg/kg | 100 | ||||||||
| *) Bemerkung: | 276 279 | 30 mg/kg | Polarisationsmikroskops mit | ||||||||
| cm"' festgestellt | Überlebensrate (%) | Zahl der transplantierten Zellen/Versuchstier 1 X 106 | in »Preparative Methods of | 0 | |||||||
| Bestimmt durch Beobachtung der Extinktion von polarisiertem Licht unter Verwendung eines | Dosierraie/Verabreichung: | Zahl der Verabreichungen | 0 | ||||||||
| einer Vorrichtung zur Erhöhung de | 100 mg/kg | Antitumorwirkung (%) | 0 | ||||||||
| Polymer Chemistry«, Ausgabe 1961, | 50 mg/kg | Dosierrate/Verabreichung: | Vergleichsbeispiel Kontroll- | ||||||||
| Tabelle II | 30 mg/kg | 300 mg/kg | |||||||||
| (2) perorale Verabreichung | 150 mg/kg | t-AMCA | 80 | ||||||||
| Überlebensrate (%) | 80 | ||||||||||
| Dosierrate/Verabreichung: | 6,0 | 80 | |||||||||
| Akute Toxizität bei der Maus LD50 | 300 mg/kg | 4,2 | |||||||||
| subcutan | 150 mg/kg | über 10 | I X 10" | ||||||||
| intraperitoneal | - | ||||||||||
| oral | |||||||||||
| Antitumorwirkung (Maus) | 1 X 10" | ||||||||||
| (1) intraperitoneale Verabreichung | 10 | 0 | |||||||||
| 0 | |||||||||||
| 72 | |||||||||||
| 66 | 80 | ||||||||||
| 55 | 80 | ||||||||||
| 100 | |||||||||||
| 100 | |||||||||||
| 100 | |||||||||||
| 1 X 10'' | |||||||||||
| 20 | |||||||||||
| 60 | |||||||||||
| 52 | |||||||||||
| 100 | |||||||||||
| lon |
Claims (2)
1. Trans-4-palmitoylaminomethyl-cyclohexan-lcarbonsäure
und deren Salze.
2. Pharmazeutisches Mittel mit Antitumorwirkung,
gekennzeichnet durch einen Gehalt an
Trans^-palmitoylaminomethyl-cyclohexan-1 -carbonsäure
und deren Natrium- und Kaliumsalzen als aktive Komponente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52045146A JPS6011685B2 (ja) | 1977-04-21 | 1977-04-21 | トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン−１−カルボン酸誘導体制癌剤 |
| DE2817558A DE2817558C2 (de) | 1977-04-21 | 1978-04-21 | Antitumormittel mit einem Gehalt an Derivaten von Trans-4-(aminomethyl)cyclohexan-1-carbonsäure |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2857555B2 true DE2857555B2 (de) | 1981-07-09 |
| DE2857555C3 DE2857555C3 (de) | 1982-04-15 |
Family
ID=25774318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782857555 Expired DE2857555C3 (de) | 1977-04-21 | 1978-04-21 | Trans-4-palmitoylaminomethyl-cyclohexan-1-carbonsäure und deren Salze sowie dieselben enthaltendes Antitumormittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2857555C3 (de) |
-
1978
- 1978-04-21 DE DE19782857555 patent/DE2857555C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2857555C3 (de) | 1982-04-15 |
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