DE2856793A1

DE2856793A1 - 1,2-benzocycloalken-(1)-on-(3)- derivate

Info

Publication number: DE2856793A1
Application number: DE19782856793
Authority: DE
Inventors: John Krapcho; Joseph Schwartz
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1978-01-30
Filing date: 1978-12-29
Publication date: 1979-08-02
Also published as: IT1116846B; CA1093075A; GB2013178A; IT7947621A0; US4179558A; JPS54103854A; FR2415617A1; GB2013178B

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Als Alkyl- und Alkoxyreste kommen Reste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage. Der Ausdruck Arylrest bedeutet eine Phenylgruppe oder eine durch ein Halogenatom/ einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe. Als Halogenatome kommen Fluor-,. Chlor-, Brom- oder Jodatome in Frage.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II

0-A₁-R₂

(H)

hergestellt werden, in der R₃, R₃ A. und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt; vgl. z.B. die US-PS 4 053 514.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines Ketons der allgemeinen Formel III

R-

(III)

in der R, und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem substituierten Benzaldehyd der allgemeinen Formel IV

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-e- 28S6793

(IV)

in einem Alkanol als Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis etwa -25 C hergestellt werden. Vorzugsweise wird die I Setzung in Gegenwart einer Base durchgeführt.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Grignard- oder Lithiumverbindung der allgemeinen Formel V oder VI.

R¹ .-MgBr oder R^-Li

(V) (VI)

umgesetzt. R' bedeutet einen Alkyl- oder Arylrest. Bei Verwendung einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel V wird die Umsetzung bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart von Spuren eines Metallhalogenids durchgeführt werden. Bei Verwendung der Organolithiumverbindung der allgemeinen Formel VI wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II katalytisch hydriert. Beispielsweise wird die Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und eines organischen Lösungsmittels, wie Äthylacetat, in einer Hydriervorrichtung durchgeführt.

_₇_

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Borsäure, Essigsäure, Pamoinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe, nämlich Antiphlogistika. Sie können somit zur Behandlung von Entzündungen, wie Gliederschmerzen ■ und rheumatoider Arthritis, eingesetzt werden.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der Erfindung in üblichen Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren, Pulvern oder Injektionspräparaten, konfektioniert .

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2-[1-{4-[3-(Dimethy!amino)-propoxy]-phenyl]-äthyl]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon-oxalat (1;1) A) 2- [ [4- [3- (Dime thy !amino), -propoxy] -phenyl] -methylen] -3 ,4-

25 dihydro-1 (2H)-naphthalenon

Eine Lösung von 50 g a-Tetralon und 70 g 4-(3-Dimethylaminopropoxy) -benzaldehyd in 275 ml Äthanol wird auf -20 C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 2,0 g Kaliumhydroxid in 50 ml Äthanol versetzt. Danach wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch, aus dem sich bereits eine geringe Menge des Produkts abgeschieden hat,in 1,2 .Liter kaltes Wasser eingegossen. Das Gemisch wird mit einem Gemisch von Diäthyläther und Dichlormethan im Volumenverhältnis 3 : 1 fünfmal in Anteilen von jeweils 300 ml extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsul-

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^Γ -8- 28S6793 ^Π

-| fat getrocknet und in einem Drehverdampfer eingedampft. Es hinterbleibt ein halbfester Rückstand, der aus 300 ml Diisopropyläther umkristallisiert wird. Es werden 86 g der Titelverbindung vom F. 86 bis 88 C erhalten.

B) 2- [1- [4-[3-(Dimethy!amino)-propoxy]-phenyl]-äthyl]-3,4-

dihydro-1(2H)-naphthalenon-oxalat (1:1)

Eine Lösung von 15 g 2-[[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl] -methylen-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalenon in 150 ml Tetrazo hydrofuran wird unter Rühren mit 25 ml einer 3 molaren Methylmagnesiumbromidlösung versetzt. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 50⁰C an. Nach 4stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch in eine kalte Lösung von 7,0 g Ammoniumchlorid in 70 ml Wasser gegossen. Sodann wird das Produkt dreimal mit jeweils 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Drehverdampfer eingedampft. Es werden 16,7 g der freien Base der Titelverbindung als öl erhalten.

13,2 g der freien Base werden in 65 ml Acetonitril gelöst und mit einer warmen Lösung von 3,4 g Oxalsäure in 5O ml Acetonitril versetzt. Beim Animpfen kristallisiert das Oxalat aus. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden in der Kälte stehengelassen. S°.dann werden die Kristalle abfiltriert. Es werden 12,9 g des Oxalats vom Schmelzpunkt 100 bis 103°C erhalten. Bei 97°C erfolgt Sintern. Nach dem ünkristallisieren aus 60 ml Acetonitril werden 12,2 g der Titelverbindung vom F. 1O1 bis 103°C erhalten; das Produkt sintert bei 97⁰CV

30 Beispiel 2

2-[1-[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-pentyl]-3,4-dihydro -1(2E)-naphthalenon-oxalat (1:1)

Eine Lösung von 10 g der in Beispiel 1A) hergestellten Verbindung in 160 ml Diäthyläther wird unter Rühren gleichmäßig mit 22 ml einer 2,4 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Das Gemisch wird etwas gekühlt, so daß es nur mäßig

unter Rückfluß kocht. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, sodann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und unter Rühren in eine eiskalte Lösung von 12g Ammoniumchlorid in 60 ml Wasser eingegossen. Hierauf werden die Schichten getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit jeweils 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Drehverdampfer eingedampft. Es hinterbleiben 12,6 g der freien Base der Titelverbindung als viskoses öl.

11,9 g der freien Base in 40 ml Aceton werden mit einer Lösung von 2,8 g Oxalsäure in 20 ml Aceton versetzt. Es wird das Oxalat erhalten. Nach 2tägigem Stehen in der Kälte werden die Kristalle abfiltriert. Es werden 9,7 g des Oxalats vom P. 92 bis 94°C erhalten. Das Produkt sintert bei 89°C. Nach ümkristallisation aus einem Gemisch von 100 ml Aceton und

20 ml Acetonitril werden 6,5 g der Titelverbindung von P. 96 20

bis 98°C erhalten. Das Produkt sintert bei 90⁰C.

Beispiel 3

2-[[4-[3-(Dimethy!amino)-propoxy]-phenyl]-pheny!methyl]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1:1) Eine Lösung von 15g der in Beispiel 1A) hergestellten Verbindung in 150 ml Tetrahydrofuran wird mit 25 ml einer 3 molaren Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Diäthyläther versetzt. Die Temperatur des Gemisches steigt auf etwa 50°C an. Nach 4stündi gem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung in eine eiskalte Lösung von .7 g Ammoniumchlorid in 70 ml Wasser eingerührt und das Produkt dreimal mit jeweils 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Drehverdampfer eingedampft. Es hinterbleiben 21,2 g der freien Base der Titelverbindung als öl.

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19,7 g der freien Base werden in 100 ml Äthanol gelöst, sodann abgekühlt und mit 7,5 ml einer 5,6 η Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Diese Menge entspricht 90 % der Theorie. Überschüssiger Chlorwasserstoff verursacht eine

Dunkelfärbung. Das Gemisch wird mit 150 ml Diäthyläther bis gerade zur Trübung verdünnt. Beim Animpfen und Anreiben scheidet sich das kristalline Hydrochlorid langsam ab. Nach einwöchigem Stehen in der Kälte werden 11,2 g Kristalle vom F. 173 bis 175°C isoliert. Nach nochmaliger Umkristallisation aus 25 ml Acetonitril werden 7,1 g der Tite!verbindung vom F. 175 bis 177°C erhalten.

Beispiel 4 2- [ [4- [3-(Dimethy!amino)-propoxy]-phenyl]-methyl]-3,4-di-

15 hydro-1(2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1:1)

Ein Gemisch von 9,6 g der gemäß Beispiel 1A hergestellten Verbindung, 1 g 5prozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und 100 ml Äthylacetat wird 3 Stunden in einer Hydriervorrichtung und in Gegenwart von Wasserstoff geschüttelt. Danach wird das Äthylacetat abdestilliert. Der nahezu feste Rückstand wird mit 150 ml Hexan digeriert und 15 bis 18 Stunden in der Kälte stehengelassen. Es werden 7,9 g der freien Base vom F. 68 bis 70⁰C (Sintern bei 57°C) erhalten. Nach Umkristallisation aus 20 ml Acetonitril werden 6,4 g der freien Base

25 der Titelverbindung vom F. 74 bis 76 C erhalten.

6,3 g der freien Base in 300 ml Diäthyläther werden mit 100 ml Diäthyläther versetzt , die 3,5 ml einer 5,5 normalen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol enthalten. Es wird das feste Hydrochlorid erhalten, das etwa 16 Stunden in der Kälte stehengelassen wird. Es werden 6,8 g des Hydrochlorids vom F. 215 bis 217 C (Sintern bei 210°C) erhalten. Nach Umkristallisation aus einem warmem Gemisch von 70 ml Methanol und 70 ml Diäthyläther werden 6,4 g der Titelverbindung vom

35 F. 215 bis 217°C erhalten.

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1 Beispiel 5

2- [1 - [4- [3- (Dimethylamine)) -propoxy] -phenyl] -äthyl] -3 ,4-dihydro- 6-methoxy-1(2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1:1)

A) 2- [ [4- [3- (Dimethylamine)) -propoxy] -phenyl]-methylen] -3,4-dihydro-6-methoxy-i(2H)-naphthalenon Gemäß Beispiel 1 A) werden 16g 6-Methoxy-i-tetralon und 19 g 4-(3-Dimethylaminopropoxy)-benzaldehyd in 95 ml Äthanol in Gegenwart von 0,6 g Kaliumhydroxid umgesetzt. Es werden 27 g Rohprodukt vom F. 68 bis 71 C erhalten. Nach Umkristallisation aus 70 ml Diisopropyläther werden 18,6 g der Titelverbindung vom F. 76 bis 78 C erhalten.

B) 2-/Ί- [4- [3-(Dimethylamino)-proppxy]-phenyl]-äthyl]-3,4-dihydro-6-methoxy-1(2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1:1) 10 g der in (A) erhaltenen Verbindung werden mit 15 ml einer 3 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in 90 ml Tetrahydrofuran versetzt und gemäß Beispiel 1B) umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 11,5 g der freien Base der Titelverbindung erhalten. .

Die freie Base wird in 60 ml Acetonitril gelöst und mit einer Lösung von 3,5 g Oxalsäure in 60 ml Acetonitril versetzt. Es werden 10,5 g des Oxalats vom F. 134 bis 136°C erhalten. Das Produkt sintert bei 130°C. Nach ümkristallisation aus einem

Gemisch von 200 ml Methanol und 300 ml Diäthyläther werden 8,1 g des Oxalats vom F. 138 bis 140⁰C erhalten. Das Produkt sintert bei 132°C.

Das Oxalat wird mit 4 g Kaliumcarbonat in die freie Base überführt, die mit Diäthyläther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird eingedampft. 6,0 g der freien Base werden in Methylenchlorid gelöst und mit 3,1 ml einer 5,3 normalen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Danach werden die Lösungsmittel in einem Drehverdampfer abdestilliert. Der glasartige Rückstand wird in Diäthyläther digeriert und eingedampft. Sodann wird der Rückstand mit 30 ml siedendem Aceton digeriert. Nach etwa

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16stündigem Stehen in der Kälte werden 5,1 g Kristalle vom

F. 111 bis 114°C erhalten. Das Produkt sintert bei 1OO°C. Dieses Produkt, das mit Aceton ein Solvat bildet, wird in 50 ml warmem Chloroform gelöst und mit 400 ml Diäthyläther ausge-

5 fällt. Es werden 4,6 g der Titelverbindung vom F. 141 bis 143°C erhalten. Das Produkt sintert bei 130°C.

Beispiel 6

2-[1-[2-[3-(Dirnethylamino)-propoxy]-phenyl]-äthyl]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon-citrat (1:1)

A) 2- [ [2- [3- (Dimethylaitiino) -propoxy] -phenyl] -methylen] -3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon

26,4 g a-Tetralon und 40 g 2-[3-(Dirnethylamino)-propoxy]-benzaldehyd werden in 180 ml Äthanol in Gegenwart von 1,2 g Kaliumhydroxid gemäß Beispiel 1A) umgesetzt. Das Produkt wird mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungs- · mittels hinterbleiben 67,2 g eines viskosen Rückstandes, der sich beim Stehen verfestigt. Das Produkt wird aus einem warmem Gemisch von 120 ml Diisopropyläther und 120 ml Hexan umkristallisiert. Es werden 45,7 g der Titelverbindung vom F. bis 69 C erhalten.

B) 2- [1 - [2- [3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-äthyl]-3,4-dihydro-1(2H)- naphthalenon-citrat (1:1)

20 g der in (A) erhaltenen Verbindung werden mit 35 ml einer 3 molaren Methylmagnesiumbromidlosung in 200 ml Tetrahydrofuran gemäß Beispiel 1B) umgesetzt. Während der Zugabe der Grignard-Verbindung entwickelt sich eine grünstichige Farbe, die nach gelb und schließlich nach gelb-orange umschlägt.

Während der Umsetzung wird das Gemisch fortwährend gerührt. Es werden 23,2 g der rohen freien Base als Titelverbindung erhalten.

Die freie Base, die sich beim Stehen etwas dunkel färbt, wird in 300 ml Methanol gelöst und mit 5,4 g Oxalsäure versetzt. Hierbei hellt sich die Farbe der Lösung etwas auf. Danach wird

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das Lösungsmittel in einem Drehverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird in Diäthylather zweimal digeriert. Das Lösungsmittel wird jeweils abdestilliertn. Es hinterbleiben 29 g eines schaumigen Produkts. Dieses Produkt wird in 100 ml Methyläthylketon gelöst und mehrere Tage in der Kälte stehengelassen. Es werden 12,7 g eines hygroskopischen Feststoffes erhalten, der .bei 69 bis 71°C schmilzt und bei 59°C sintert. Das Produkt wird zunächst mit 60 ml siedendem Acetonitril und sodann mit 20 ml siedendem Äthanol digeriert. Es werden 2,2 g -IQ eines Feststoffs vom Fo 162 bis 164 C erhalten. Das Produkt sintert bei 155°C.

Die Methyläthylketon-, Acetonitril- und Äthanolfiltrate werden vereinigt und eingedampft. Es werden 21,9 g eines glasähnlichen .J₅ Rückstandes erhalten. Da der Rückstand nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte, wird er mit Kaliumcarbonat in die freie Base überführt und mit Diäthyläther extrahiert* Die Ätherextrakte werden eingedampft. Es hinterbleiben 13,8 g der öligen Base.

12,8 g der freien Base und 7,7 g Citronensäure-monohydrat werden in Methanol gelöste Sodann wird das Lösungsmittel in einem Drehverdampfer abdestilliert. Es hinterbleibt ein schmieriger Rückstand, der in Diäthyläther digeriert wird. Dies wird dreimal durchgeführt, wobei jedesmal das Lösungsmittel verdampft wird, schließlich bei einem Druck von 1 Torr. Es werden 20,3 g eines Feststoffs vom F. 77 bis 79°C erhalten. Beim Schmelzen erfolgt Schäumen. Das Produkt sintert bei 50⁰C. Das Produkt wird in 60 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird anteilsweise in 1 Liter Diäthyläther eingerührt. Es werden 19,3 g der kristallinen Titelverbindung vom F. 77 bis 79°C erhalten. Das Produkt sintert bei 50°C.

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1 Beispiel 7

3_/4-Dihydro-2-[1-[4-[3-(4-morpholinyl)-propoxy]-phenyl]-äthyl] -1 (2H}-naphthalenon-hydrochlorid (1:1) -hydrat

A) 3,4-Dihydro-2-[4-[3-(4-morpholinyl)-propoxy]-phenyl]-methylen]-1 (2H)-naphthalenon

Gemäß Beispiel 1A) werden 19g 4-[3-(4-Morpholinyl)-propoxy]-benzaldehyd mit 11,1 g a-Tetralon in 80 ml Äthanol in Gegenwart von 0,5 g Kaiiumhydroxid umgesetzt. Es werden 21,5 g Produkt erhalten, das sich aus dem Reaktionsgemisch

10 abscheidet. Das Produkt schmilzt bei 112 bis 114°C und

sintert bei 100 Q. Durch Aufarbeiten des Filtrats werden weitere 7,6 g Rohprodukt erhalten. Die beiden Fraktionen werden vereinigt und aus 150 ml Acetonitril umkristallisiert. Es werden 23,3 g der Titelverbindung vom F. 115 bis 117°C er-

15 halten. Das Produkt sintert bei 111°C.

B) 3,4-Dihydro-2-[1-[4-[3-(4-morpholinyl)-propoxy]-phenyl]-äthyl]-1(2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1:1)-hydrat

12g der in (A) erhaltenen Verbindung werden mit 18 ml

einer 3 molaren Methylmagnesiumbromidlosung in 12Ο ml Tetrahydrofuran gemäß Beispiel 1B) umgesetzt. Es werden 14,7 g der rohen Base als Öl erhalten. Die Base wird in Dichlormethan gelöst, mit 5,8 ml einer 5,5 molaren Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt und eingedampft. Der schmierige Rückstand wird durchDigerieren in Diäthyläther in einen spröden Feststoff überführt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Nach nochmaligem Digerieren mit 100 ml siedendem Aceton und 16 bis 18stündigem Stehen in der Kälte werden 6,3 g Titelverbindung vom F. 143 bis 145⁰Cerhalten. Das Produkt sintert bei 100⁰C. Das Filtrat wird eingedampft und der glasähnliche Rückstand mit 30 ml siedendem Aceton digeriert und abgekühlt. Es werden 1,5 g einer zweiten Kristallausbeute erhalten. Die beiden Kristallfraktionen werden aus einem Gemisch von 30 ml Methanol und 60 ml Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 5,6 g der Titelverbindung vom F. 145 bis 147°C erhalten. Das Produkt sintert bei 105⁰C.

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1 Beispiel 8

2-[[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-pheny!methyl]-2,3-dihydro-1H-inden-1-on-hydrochlorid (1:1)

A) 2- [ [4- [3- (Dimethylamino) -propoxy] -phenyl} -niethylen] -2 ,3-dihydro-1H-inden-1-on

Gemäß Beispiel 1A werden 56 g 1-Indanon mit 88 g 4-(3-Dimethylaminopropoxy)-benzaldehyd umgesetzt. Es werden 134,2 g der Titelverbindung als öl erhalten.

B) 2-[[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-pheny!methyl]-2,3-dihydro-iH-inden-1-on-hydrochlorid (1:1)

29 g der in (A) erhaltenen Verbindung in 300 ml Tetrahydrofuran werden gemäß Beispiel 3 mit 50 ml einer 3,2 normalen Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Diäthyläther umgesetzt. Es werden 10,4 g Produkt als öl erhalten. Dieses Produkt wird mit Chlorwasserstoff behandelt. Das rohe Hydrochlorid ^ wird aus einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 182 bis 184°C.

Beispiele9 bis 25

Beispiel 1 wird mit den nachstehend in der Tabelle in Spalte I und Spalte II sowie Spalte III aufgeführten Verbindungen wiederholt. Es werden die Oxalate der in Spalte IV aufgeführten Verbindungen erhalten.
25

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ω
cn

ω
ο

ΟΙ.

7-Chlor-a-tetralon

6-Methyl-a-Tetralon

6-Methoxy-a-tetralon

7-Trifluormethyl-atetralon ■

5-Fluor -1-indanon

5-rÄthyl- 1-indanon

6-Äthoxy-1-indanon

Spalte II

4-[2- (1-P iperidinyl)-äthoxy-benzaldehyd

Spalte III

4-Chlorphenylmagnesiumbromid

2- [4-(1-Pyrrolidi- 4-Methylphenylnyl)-butoxy]-benzmagnesiumbromxd aldehyd

3- [3-{4-Methyl-1- 4-Methoxyphenylpiperidinyl)-propmagnesiumbromxd oxy]-benzaldehyd

4- [5- [4- (2-Hydro- 3-(Trifluormethyl) xyäthyl)-1-piperi- phenylmagnesiumdinyl]-pentoxy]-bromid benzaldehyd

4-(2-Methylaminoäthoxy)-benzaldehyd

3-[3-{1-Piperldinyl)-propoxy]-benzaldehyd

4-[2-(1-Pyrrolidinyl)-äthoxy]-benzaldehyd

Me thylmagne s i umbromid

Phenylmagne s iumbromid

4-Jodpheny1-magnesiumbromid Spalte IV

7-Chlor-3,4-dihydro-2-[[4-[2-(1-piperidinyl)-äthoxy]- phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl]-1(2H)-naphthalenon

3,4-Dihydro-6-methyl-2-[[2-[4- (1-pyrrolidinyl)-butoxy]-phenyl]-(4-methylphenyl)-methyl]-1(2H)-naphthalenon

3,4-Dihydro-6-methoxy-2-[ [3-[3-(4-methyl-1-piperidinyl)-propoxy]-phenyl]-(4- methoxyphenyl)-methyl]-1 (2H) naphthalenon >

3,4-Dihydro-2-[[4-[5-[4- ^ (2-hydroxyäthyl)--1-piper- , idinyl) -pentoxy]-phenyl]-( 3-trif luormethyl) -phenyl] methyl]-7-trifluormethyl-1(2H)-naphthalenon

5-Pluor-2,3-dihydro-2-[ 1 [4-[2-(methylamino)-äthoxy]- phenyl]-äthyl]-1H-inden-1-on

5-Äthyl-2,3-dihydro-2-[[3-[3-(1-piperidinyl)-propoxy]-phenyl!) -phenylmethyl] -1H-inden-1-on

6-Äthoxy-2,3-dihydro-2-[[4-[ 2-(1-pyrrolidinyl)-äthoxy]-phenyl]-(4-jodphenyl)-methyl]-1H-inden-1-on

ro co «η σ* -j co co

σι

OI

Spalte I

6-Trifluormethyl-1-indanon

6-Brom-1-indanon

Spalte II

Spalte III

2-[4-(4-Morpholi- 2-Äthylphenylnyl)-butoxy]-benzmagnesiumbromid aldehyd

4-[5-(4-Methyl-1- . 2-Äthoxyphenylpiperidinyl)-pentmagnesiumbromid oxy]-benzaldehyd

IM O ce m —*	18 1	5-Isopropyl-i- indanon	-4-[2-[4-(2-Hydro- xyäthyl)-1-piperi- dinyl]-äthoxy]- benzaldehyd	Phenylmagnesium- bromid
■■>« O (Tl OO	19	1-Benzosuberon	4- (3-Diäthylami- nopropoxy)-benz aldehyd	Phenylmagnesium- bromid
	20	2-Jod-1-benzo- suberon	2-(2-Äthylamino- äthoxy)-benzalde hyd	3-(Trifluormethyl) phenylmagne s ium- bromid

Spalte IV

2,3-Dihydro-2-[[2-[4-(4-morpholinyl)-butoxy]-phenyl] (2-äthylphenyl)-methyl]-6-trifluormethyl-1H-inden-1-on

6-Brom-2,3-dihydro-2-[[4-/Ϊ-(4-methyl-1-piperidinyl)-pentoxy]-phenyl]-(2-äthoxyphenyl)-methyl]-IH-inden-1-on

2,3-Dihydro-2-[[4-[2-[4-(2-hydroxyäthyl)-1-piperidinyl]-' äthoxy]-phenyl]-phenylmethyl]- ν 5~isopropyl-1H-inden-1-on

6-[[4- [3-(Diäthylamino)-propoxy]-phenyl]-phenylmethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-SH-benzocyclohepten-5-on

6-[[2-[2-(Äthylamino)-äthoxy]-phenyl]-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-methyl]-2-jod-6,7,8,9-tetrahydro-SH-benzccyclohepten-5-on

UJ

NJ

cn

IV)

Beispiel

21

22

25

Spalte I

3-Methyl-1-benzosuberon

2-Methoxy-l-benzosuberon

3-Fluor -1-benzosuberon

3-Trifluormethyl-1 ■ benzosuberon

1-Benzosuberon

Spalte II

Spalte III

4-[2-(1-piperidi- 4-Chlorphenylnyl)-äthoxy]-magnesiumbromid benzaldehyd

3-[3-(1-Pyrro- 4-Methoxyphenyllidinyl)-propoxy]-magnesiumbromid benzaldehyd

4-[4-(4-Morpholinyl)-butoxy]-benzaldehyd

3-[2-(4-Methyl-1-piperidinyl)-äthoxy]-benzaldehyd

4-Fluorphenylmagnesiumbromid

Phenylmagnesiumbromid

4-[5-[4- (2-Hydro- Phenylmagnesiumxyäthy1)-1-bromid piperidinyl]-pentoxy]-benzal
dehyd

Spalte IV

3-Methyl-6-[[4-[2-(1 piperidinyl)-äthoxy]- phenyl]-(4-chlorphenyl)-methyl]-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on

2-Methoxy-6-[[3-[3-(1-pyrrolidinyl)-propoxy]- phenyl]-(4-methoxyphenyl)-methyl]-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on

3-Fluor-6-[[4-[4-(4-morpholinyl)-butoxy]-phenyl]-(4-f luorphenyl). -methyl] -6 ,7 ,8 , 9- ' tetrahydro-SH-benzocyclo- \ hepten-5-on q^

6-[[3-[2-(4-Methyl-1-piper- ⁽ ' idinyl)-äthoxy]-phenylj-phenylmethyl]-3-trifluormethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-5-on

6-[[4-[5-[4-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperidinyl]-pentoxy]-phenyl] -phenylmethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-SH-benzocyclohepten 5-on

Claims

Patentansprüche

1 ./' 1 ,2-Benzocycloalken- (1) -on- (3) -Derivate der allgemeinen Formel I
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(D

in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine durch ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe, R_? eine Alkylamino-, Dialkylamino, 1-Piperidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Alkyl-1-piperidinyl— oder A-(2-Hydroxyäthyl)-1-piperidinylgruppe, R₃ ein Viasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Trifluormethylgruppe und A₁ einen unverzweigten oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und ή denWert 1, 2 oder 3 hat, und wobei sämtliche Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, und ihre Salze mit Säuren.

ORIG/NAL iNSPECTED

^Γ -2- 28S6793
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen Alkylrest bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine Phenylgruppe bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₁ eine durch ein Halogenatom, einen Alkyl- oder
Alkoxyrest oder eine Tr i fluorine thy lgruppe substituierte
Phenylgruppe bedeutet.
15 6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5.der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 2 hat.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 3 hat.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 der allgemeinen Formel I, in der R„ eine Alkylaminogruppe bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 8 der allgemeinen Formel I, in der R„ eine Dialkylaminogruppe bedeutet.
11. 2- [-1- [4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-äthyll-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon-oxalat 41:1) .
12. 2- [1- [4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-pentyl]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon-oxalat (1:1) .
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13. 2-t[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-phenylmethyl]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1:1) .
14. 2- [ [4- [3- (Dimethylamine») -propoxy] -phenyl] -methyl] 3,4-dihydro-1(2H) - naphthalenon-hydrochlorid (1:1).
15. 2-.[1-[4-[3-(Dimethylamino)-propaxy]-phenyl] -äthyl] -3,4-dihydro-6-methoxy-1-(2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1:1).
16, 2- [ 1 -[2- [3- (Dimethylamino) -propoxy] -phenylethyl] -3 ,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon-citrat (1:1) .
17. 3_#4-Dihydro-2-[1-[4-[3-(4-morpholiny1)-propoxy]-phenyl]-äthyl]-1(2H)-naphthalenon-hydrochlorid (1:1)-hydrat.
18. 2-t[4-[3-(Dimethylamino)-propoxy]-phenyl]-phenylmethyl]-2,3-dihydro-IH-inden-1-on-hydrochlorid (1:1).
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch

1/ dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

in der R„, R_, A₁ und η die .in Anspruch 1 angegebene Bedeu tung haben,

(a) entweder mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen 30. .Formel·.. .

R¹ .j-MgBr
oder einer Lithiumverbindung der allgemeinen Formel

- _{w r} -^RI..i"^Li .-■...-.

umsetzt, in der R' einen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine durch ein Halogenatom, einen Alkyl- oder AIk oxyrest oder eine Trifluormethylgruppe substituierte

? 1/G582 '-' ■ _i

1 Phenylgruppe bedeutet, gegebenenfalls

(b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom darstellt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine durch ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, katalytisch hydriert und gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
20. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
21. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Antiphlogistika.

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