DE2855811A1

DE2855811A1 - 2- eckige klammer auf alpha -(p- chlorphenoxy)isobutyrat eckige klammer zu von 2,6-pyridindimethanol, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltendes arzneimittel

Info

Publication number: DE2855811A1
Application number: DE19782855811
Authority: DE
Inventors: Jose Calatayud; Fernando Montoro; Angel Vilar
Original assignee: Especialidades Latinas Medicamentos Universales SA
Current assignee: Especialidades Latinas Medicamentos Universales SA
Priority date: 1978-01-04
Filing date: 1978-12-22
Publication date: 1979-07-05
Also published as: MX5621E; GR69617B; ES465758A1; BE873280A; IT1118259B; PH14894A; CA1114383A; CH639072A5; BR7900022A; FR2414041B1; FR2414041A1; AT369360B; IT7967006A0; PT69024A; ATA6179A; LU80750A1

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft das 2-[a-(p-Chlorphenoxy)isobutyrat] von 2,6-Pyridindimethanol der Formel

sowie seine Salze, vorzugsweise seine pharmazeutisch verträglichen Salze, ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen sowie sie enthaltende Arzneimittel, die für die Behandlung von Lipids.toffwechselstörungen verwendet werden können, insbesondere durch orale Verabreichung derselben in einer täglichen Dosis von etwa 1500 bis etwa 3000 mg pro Erwachsenem.

Die vorgenannten Verbindungen können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man die a-(p-Chlorphenoxy)isobuttersäure und das 2,6-Pyridindimethanol in einem Molverhältnis von 1:1 in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise in Gegenwart einer Sulfonsäure ader in Gegenwart von Schwefelsäure, in einem mit Wasser nicht mischbaren Milieu, vorzugsweise in Xylol oder Toluol, miteinander reagieren läßt.

Zur Herstellung des erfindungsgemäßen 2-[a-(p-Chlorphenoxy)isobutyrats von 2,6-Pyridindimethanol, bei dem es sich um eine neue Verbindung handelt, geht man aus von der a-(p-Chlorphenoxy)isobuttersäure und dem 2,6-Pyridindimethanol, die man in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise in Gegenwart einer Sulfonsäure oder in Gegenwart von Schwefelsäure, verestert. Diese Reaktion kann durch die

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-Ar-

folgende Gleichung dargestellt werden:

-C-COOH + OH-C

4 R-SO H

worin R den Rest der auf klassische Weise ausgewählten Sulfonsäure, beispielsweise den Rest einer aliphatischen, aromatischen Sulfonsäure und dgl., bedeutet. Man arbeitet vorzugsweise mit einem Molverhältnis von 1:1 in einem mit Wasser nicht mischbaren Milieu, vorzugsweise in Xylol oder Toluol. In einer zweiten Stufe kann man das Hydrochlorid oder auch andere Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die therapeutisch verwendbar sind, herstellen.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel

Herstellung des Hydrochloride des 2-[a-(p-Chlorphenoxy)isobutyrats] von 2,6-Pyridindimethanol _|

In 900 ml wasserfreiem Toluol löst man 128,76 g (0,6 Mol) a-(p-Chlorphenoxy)isobuttersäure. Zu dieser Lösung gibt man 2 ml

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konzentrierte H-SO. und 84 g (0,6 Mol) 2,6-Pyridindimethanol zu. Man erwärmt die Mischung in einem 3-Hals-Kolben, der mit einem Rührer, einem Rückflußkühler und einem Wasserabscheider ausgestattet ist, unter Rückfluß auf 106 bis 111 C, wobei man das bei der Umsetzung gebildete Wasser entfernt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet.. Man gießt die Lösung auf eine gesättigte K_oC0„-l_ösung. Man wäscht die organische Phase dreimal mit 250 ml Wasser, trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat und entfernt das Toluol in einem Rotationsverdampfer. Man löst den Rückstand in absolutem Äthanol, indem man in die alkoholische Lösung einen trockenen Chlorwasserstoffstrom einleitet. Durch Zugabe von Äthyläther wird das Produkt ausgefällt und es wird aus Äthylacetat umkristallisiert, Ausbeute 56 %,. F. 126⁰C.

Ähnliche Ausbeuten erhält man, wenn man als Katalysator Thymolsulfonsäure oder andere Sulfonsäuren verwendet. Elementaranalyse für C₁₇H₁₈NO₄C

ber.: ₅4_j83 5,15 3,76 19,06

gef.: 54,85 5,12 3,8 19,03

Infrarotspektrum: Das Infrarotspektrum des Hydrochloride ist in der beiliegenden Zeichnung dargestellt.

Pharmakoloqische Eigenschaften

Es wurden die Toxizität und die pharmakologische Aktivität des erfindungsgemäßen Produkts bestimmt an Hand von verschiedenen pharmakologischen Versuchen und Untersuchungen, die nachfolgend näher beschrieben werden.

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Die Versuche zur Bestimmung der akuten Toxizität haben gezeigt, daß das erfindungsgemäße Produkt eine sehr geringe Toxizität besitzt. Die DL,.-. beträgt bei oraler Verabreichung an eine Maus 1,25 g/kg.

Die Versuche zur Bestimmung der chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung in einer täglichen Dosis von 200 mg/kg an Sprague-Dawley-Ratten über einen Zeitraum von 3 Monaten haben keinen signifikanten biologischen und histologischen Unterschied in bezug auf eine Vergleichsgruppe gezeigt.

Die Entwicklung der Cholesterinämie und von Triglyceriden bei einer Ratte, unmittelbar nach ihrer Entwöhnung (Absetzung) bei Verabreichung von Clofibrat wurde verglichen mit derjenigen bei Verabreichung von Pyridinolcarbamat an Hand von Gruppen zu acht Sprague-Dawley-Ratten unter SPF-Bedingungen (üblichen Umwelt-, Ernährungs-, ... sterilen Bedingungen), denen eine Dosis von 400 mg/kg an sechs aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht worden war. Die verwendeten Ratten waren, wie oben angegeben, gerade entwöhnt worden, und man erhielt natürliche Cholesterinämie-Werte, die 2- bis 3 mal höher waren als diejenigen, die bei ausgewachsenen Ratten erhalten wurden. Die festgestellten Werte der Cholesterinämie waren bei den mit dem erfindungsgemäßen Produkt behandelten Tieren sehr viel niedriger als die Werte, die bei den anderen Gruppen erhalten wurden. Die Absolutwerte, ausgedrückt in mg/100 ml, waren die folgenden: Vergleichswert: 156,25
Pyridinolcarbamat: 123,43
Clofibrat: 119,44
erfindungsgemäßes Produkt: 107,81

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Außerdem wurde eine vergleichende Untersuchung in bezug auf die hypocholesterinämische Wirkung bei einem Kaninchen zwischen dem erfindungsgemäßen Produkt, Clofibrat und Pyridinolcarbamat durchgeführt. Bei den verwendeten Tieren handelte es sich um New Zealand-Kaninchen mit einem Gewicht von 3,5 bis 4,0 kg, denen 8 Tage lang gleichzeitig mit der Behandlung eine hypercholesterinämische Diät verabreicht wurde; nach Beendigung des Versuchs wurden die Gesamtcholesterinwerte und die Werte an freiem Cholesterin, Phospholipiden, Gesamtlipiden und an ß-Lipoproteiden in dem Serum unter Anwendung von an sich bekannten spektrophotometrischen Verfahren bestimmt und mit den Grundwerten und den Werten, die mit Vergleichsverbindungen erhalten wurden, verglichen. Die täglich verabreichten Dosen des erfindungsgemäßen Produktes und der Vergleichsprodukte Clofibrat und Pyridinolcarbamat betrugen 200 mg/kg. Die in diesen Tiergruppen erhaltenen Werte wurden untereinander und mit demjenigen einer hypercholesterinämischen Vergleichsgruppe ohne Behandlung verglichen; dabei wurden bemerkenswerte Unterschiede in bezug auf die Abnahme der Cholesterinämie- und Gesamtlipid-Werte hauptsächlich in der Gruppe der mit dem erfindungsgemäßen Produkt behandelten Tiere festgestellt. Dabei wurden die nachfolgend angegebenen Werte, ausgedrückt in % Abweichung, erhalten: Ges^mtchplesteriii: erfindungsgemäßes Produkt = -28,09 Pyridinolcarbamat = +4,3 Clofibrat = -23,68

fxeie_s _CholesJ;erin_: erfindungsgemäßes Produkt = -13,67 Pyridinolcarbamat = +17,15 Clofibrat = -9,11

Gesamtligidej. erfindungsgemäßes Produkt -19,22 Pyridinolcarbamat = +12,35 Clofibrat = -5,9

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Außerdem wurde die Beziehung Dosis-Effekt untersucht. Zu diesem Zweck wurde die Grund-Cholesterinämie bei Gruppen von Sprague-Dawley-Ratten bestimmt, denen anschließend auf oralem Wege an 4 aufeinanderfolgenden Tagen tägliche Dosen des erfindungsgemäßerv Produktes und der Vergleichsprodukte Clofibrat und Pyridinolcarbamat von 100, 200 und 400 mg/kg verabreicht wurden; erneut wurde der Cholesterinämie-Wert am Ende dieser Behandlungsperiode bestimmt und die dabei erhaltenen Ergebnisse wurden durch eine Vergleichskurve für den Prozentsatz der Abnahme ausgedruckt. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen fUr das erfindungsgemäße Produkt und das Clofibrat ähnliche Ansprechdosen, die höher waren als diejenige, die fUr das Pyridinolcarbamat erhalten wurde. Im einzelnen wurden die folgenden Werte erhalten:

tägliche Dosis	erfindungsgem. Produkt	Pyridinol carbamat	Clofibrat
100 mg/kg	2,60	1,51	2,12
200 mg/kg	10,12	5,60	9,10
400 mg/kg	23,68	14,27	22,06

Außerdem wurde die Intestinalabsorption des erfindungsgemäßen Produktes in situ in einem Rattenintestinum untersucht. Es wurde das bekannte Verfahren von Doluisio angewendet, das darin besteht, daß man das Verschwinden des verabreichten Medikaments aus der Intestinalöffnung bestimmt, wenn man es in Form einer Suspension durch Perfusion durch das isoliertes Intestinum in situ einer Ratte einführt. Es wurden Sprague-Dawley-Ratten verwendet und es wurde der Wert der Proben bestimmt. Diese Angaben erlauben die Berechnung der Eliminierungskurve, der mittleren Aufenthaltsdauer (t_a 1/2 = 40 Min.) und der Absorptionskonstanten (k = 0,017 Min. ).

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Diese akzeptablen Absorptionswerte stimmen mit ihrer ρharmakοlogischen Wirkung überein.

Klinische Versuche

Die tägliche Dosis des erfindungsgemäßen Produktes beim Menschen beträgt etwa 1500 bis etwa 3000 mg für folgende Indikationen: LipidstoffWechselstörungen, wie Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperlipoproteinämie und Xanthomatose; die prophylaktische und ätiopathogene Behandlung der Arteriosklerose und ihrer klinischen Manifestationen in dem Cerebral-, Coronar- und peripheren Bereich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf oralem

Wege, insbesondere in Form von Tabletten, Kapseln, injizierbaren Lösungen und dgl., verabreicht werden.

A. de la Fuente et al.: "Ensayo clinico de un nuevo farmaco hipolipemiante: a-(p-Chlorofenoxi)isobutirato de 2-metil-6-hidroximetil)piridina": diese Untersuchung, die mit 30 Patienten durchgeführt wurde, die erhöhte Gehalte an Gesamtlipiden, Cholesterin und/oder Triglyceriden aufwiesen, führte zu Ergebnissen, die eine Abnahme der Gehalte an Gesamtlipiden um 14 %, bezogen auf eine Kontrolle nach 60 Tagen, zeigen. Die Triglyceride wurden um 8,2 % bzw. 19,2 % bei den Patienten herabgesetzt. Die Präß-lipoproteine wurden am Ende des Versuchszeitraums um 6,1 % vermindert. Am Ende des Versuchszeitraums wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in bezug auf das Körpergewicht und den Arterienblutdruck festgestellt. Die untersuchten biohumoralen

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analytischen Parameter schwankten während der Behandlung nicht. Die Verträglichkeit wurde als gut bezeichnet; in vier Fällen wurden Magenstörungen festgestellt, ohne daß bei dreien von ihnen ein Einfluß auf die Fortsetzung der Behandlung festzustellen war.

In der Studie "Pirifibrate: Nuevo farmaco hipolipemiante" von Teigeil et al. wurde eine randomisierte Doppelblind-Untersuchung in bezug auf die Wirksamkeit und die Verträglichkeit des erfindungsgemäßen Produktes im Vergleich zu derjenigen von Alufibrat durchgeführt. "Pirifibrat" war der Name für das erfindungsgemäße Produkt. Die an dem Versuch teilnehmenden 50 Patienten wiesen eine Erhöhung von mindestens zwei der Fraktionen von Plasmalipiden auf.

Innerhalb des Kontrollzeitraums von 60 Tagen betrugen die Schwankungen der Gehalte an Gesamtlipiden -10,3 % für die beiden Medikamente bei einer statistisch signifikanten Differenz zwischen den Anfangswerten und den Endwerten der beiden Gruppen von P-^C 0,005 für das erfindungsgemäße Produkt und P< 0,02 für Alufibrat. Die Triglyceride wurden bei den mit dem erfindungsgemäßen Produkt behandelten Patienten um 8,3 % gesenkt und bei den mit Alufibrat behandelten Patienten um 4,6 % gesenkt. Die Cholesterinwerte wurden bei dem erfindungsgemäßen Produkt um 16,5 % herabgesetzt und bei Alufibrat wurden sie um 13,3 % herabgesetzt. Es wurde keine Veränderung der untersuchten biοhumoralen Parameter beobachtet.

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Beispiel fUr Kopsein (Mengen pro Kapsel)

Pirifibrat	375 mg
Polyvinylpyrrolidon	20 mg
Lactose	21 mg
Talk	10 mg
hydriertes Rizinusöl	4 mg
Beispiel für Tabletten	(Mengen pro Tablette)
Pirifibrat	375 mg
Lactose	500 mg
Maisstärke	100 mg
Polyvinylpyrrolidon	20 mg
Avicel PH-IOl	65 mg
Aerosil 250	15 mg
Talk	40 mg
Cutine HR	10 mg

Die Erfindung wurde zwar vorstehend an Hand bevorzugter Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch fUr den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird·

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Leerseite

Claims

PATENTANWÄLTE

KLAUS D. KIRSCHNER WOLFGANG GROSSE

D I P L.-P H YS I K E R D I P L.-I N G E N I E U R

HERZOG-WILHELM-STR. 17 D-8 MÜNCHEN 2

IHR ZEICHEN: YOUR REFERENCE:

Especialidades Latinas Medicamentos unser zeichen: B 3361 Universales S. A. (ELMU S.A.) our reference.

Madrid 27, Spanien

DATUM: 22. Dezember 1978

2-[<x-(p-Chlorphenoxy)isobutyrat] von 2,6-Pyridindimethanol, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltendes Arzneimittel

Patentansprüche

T/. 2-[a-(p-Chlorphenoxy)isobutyrat] von 2,6-Pyridindimethanol, gekennzeichnet durch die Formel

-C-COO-CH

und seine Salze, vorzugsweise seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das Hydrochlorid des 2-[a-(p-Chlorphenoxy)isobutyrats] von 2,6-Pyridindimethanol handelt.

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3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die a-(p-Chlorphenoxy)-isobuttersäure in einem Molverhältnis von 1:1 in Gegenwart eines Säurekatalysators mit 2,6-Pyridindimethanol reagieren läßt und die dabei erhaltene Verbindung gegebenenfalls auf,übliche Weise in ihr Salz überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator eine Sulfonsäure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure oder Thymolsulfonsäure, oder Schwefelsäure verwendet^und daß man als Reaktionsmilieu ein mit Wasser nicht mischbares Milieu, vorzugsweise Xylol oder Toluol, verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, vorzugsweise des Hydrochlorids, die freie Base mit einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, umsetzt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung nach der Azeotrop-Methode durchführt, bei der man das während der Veresterung gebildete Wasser kontinuierlich entfernt.
7. Arzneimittel, das insbesondere verwendbar ist für die Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2, vorzugsweise das Hydrochlorid der Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Kombination mit einer oder mehreren üblichen Träger- und/der Hilfsstoffen_/ enthält.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Form vorliegt, die oral in einer täglichen Dosis von etwa 1500 bis etwa 3000 mg pro Erwachsenem verabreicht werden kann.

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