CH639072A5 - 2-[ alpha -(p-Chlorophenoxy)isobutyrate] of 2,6-pyridinedimethanol and process for its preparation - Google Patents
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Description
is La présente invention concerne le 2-[a-(p-chlorophénoxy)isobutyrate] de 2,6-pyridinediméthanol, de formule développée suivante:
CH„
O-C-COO-CH . 2
CH-
CH.OH N 2
et ses sels acceptables en pharmacie. Ces sels peuvent être obtenus en particulier à partir d'acides organiques ou inorganiques. On citera notamment le chlorhydrate.
L'invention concerne également la préparation de ces composés et des médicaments qui les contiennent.
Pour obtenir le 2-(p-chlorophénoxy)isobutyrique et du 2,6-pyridinediméthanol, on part de l'acide a-(p-chlorophénoxy)isobu-tyrique et du 2,6-pyridinediméthanol que l'on estérifie en présence d'un catalyseur acide, de préférence un acide sulfonique ou bien l'acide sulfurique.
La réaction est représentée par l'équation suivante:
H2S04 R-S03H
n^-ch2°h
<r
CH2OH + H20
dans laquelle R représente, bien entendu, le reste de l'acide sulfonique choisi de manière classique, par exemple un reste aliphatique, aromatique, etc. On opère de préférence mole à mole et de préférence dans un milieu non miscible à l'eau, tel que xylène ou toluène. Dans un second stade, on peut former le chlorhydrate ou bien d'autres sels d'acides soit organiques, soit inorganiques, utilisables en thérapeutique.
L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Exemple I
Préparation du chlorhydrate de 2-[a-(p-chlorophénoxy)isobutyrate] de 2,6-pyridinediméthanol
On dissout 128,76 g (0,6 mol) de 2,6-pyridinediméthanol. On chauffe le mélange au reflux à 106-111C dans un ballon tricol muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un séparateur d'eau éliminant celle-ci de la réaction jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus d'eau. On verse la solution sur une solution saturée de C03fC2. On lave la phase organique par trois fois 250 ml d'eau, on sèche sur carbonate de potassium anhydre et on élimine le toluène dans un évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans l'éthanol absolu en faisant passer su dans la solution alcoolique un courant de chlorure d'hydrogène sec. Le produit précipite par adition d'éther éthylique et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle. Rendement 56%. F. 126° C.
On obtient des rendements semblables en utilisant comme catalyseur l'acide thymolsulfonique ou d'autres acides sulfoniques. 55 Analyse élémentaire: pour C17Hj8N04C1,HC1
Calculé: C 54,83 H 5,15 N 3,76 Cl 19,06%
Trouvé: C 54,85 H 5,12 N 3,8 Cl 19,03%
Spectre infrarouge: le spectre infrarouge du chlorhydrate est repré-60 sente à la figure unique ci-annexée.
Exemple 2
Capsules Quantités par capsule (mg)
Pirifibrate 375
w Polyvinylpyrrolidone 20
Lactose 21
Talc 10
Huile de ricin hydrogénée 4
3
639 072
Exemple 3
Comprimés Quantités par comprimé (mg)
Pirifibrate 375
Lactose 500
Amidon de maïs 100
Polyvinylpyrrolidone 20
Avicel PH-101 65
Aerosil 250 15
Talc 40
CutineHR 10
Pharmacologie
On a déterminé la toxicité et l'activité pharmacologique du produit selon l'invention au moyen de divers essais et études phar-macologiques indiqués ci-après.
Les essais de toxicité aiguë ont montré, pour le produit de l'invention, une toxicité très faible. La DL50 est de 1,25 g/kg par voie orale chez la souris.
Les essais de toxicité chronique, à une dose journalière de 200 mg/kg chez des rats Sprague-Dawley pendant 3 mois, par voie orale, n'ont montré aucune différence biologique et histologique significative par rapport à un groupe témoin.
On a comparé l'évolution de la cholestérolémie et des triglycérides chez le rat tout juste sevré par rapport au Clofibrate et au carba-mate de pyridinol, sur des groupes de huit rats Sprague-Dawley, en condition SPF (environnement général, nourriture, etc., stériles) auxquels on a administré une dose de 400 mg/kg pendant 6 d consécutifs. Les rats utilisés étaient juste sevrés, comme on vient de l'indiquer, et présentaient des valeurs de cholestérolémie naturelle deux à trois fois supérieures à celles obtenues chez les adultes. Les valeurs de cholestérolémie rencontrées sont très inférieures, chez les animaux traités avec le produit selon l'invention, à celles obtenues chez les autres groupes. Les valeurs absolues, exprimées en mg/100 ml, sont les suivantes:
Témoin: 156,25
Carbamate de pyridinol: 123,43
Clofibrate: 119,44
Produit selon l'invention: 107,81
On a également effectué une étude comparative de l'action hypo-cholestérolémiante chez le lapin entre le produit selon l'invention, le Clofibrate et le carbamate de pyridinol. Les animaux utilisés sont des lapins New Zealand, pesant 3,5 à 4,0 kg, recevant pendant 8 d, en même temps que le traitement, un régime hypercholestérolémique: on détermine à la fin de l'essai les valeurs de cholestérol total et cholestérol libre, phospholipides, lipides totaux et P-lipoprotéides dans le sérum, selon des techniques spectrophotométriques bien connues, en comparaison avec les valeurs de base et les valeurs obtenues avec les composés témoins. Les doses journalières administrées du produit selon l'invention et des produits comparatifs, Clofibrate et carbamate de pyridinol, sont de 200 mg/kg. Les valeurs obtenues dans ces groupes d'animaux sont comparées entre elles et avec celle d'un groupe témoin hypercholestérolémique sans traitement; on observe des différences notables de diminution des valeurs de cholestérolémie et lipides totaux, principalement dans le groupe d'animaux traités avec le produit selon l'invention. Ces valeurs, exprimées en variation %, sont les suivantes:
Cholestérol total:
Produit selon l'invention = —28,09 Carbamate de pyridinol = +4,3 Clofibrate = —23,68
Cholestérol libre:
Produit selon l'invention = —13,67 Carbamate de pyridinol = +17,15 Clofibrate = —9,11
Lipides totaux:
Produit selon l'invention = —19,22 Carbamate de pyridinol = +12,35 Clofibrate = —5,9
On a également effectué une étude de la relation dose-effet. Dans ce but, on détermine la cholestérolémie de base chez des groupes de rats Sprague-Dawley auxquels on administre ensuite par voie orale, pendant 4 d consécutifs, des doses journalières du produit selon l'invention et des produits comparatifs, Clofibrate et carbamate de pyridinol, de 100, 200 et 400 mg/kg; on détermine à nouveau la valeur de la cholestérolémie à la fin de cette période de traitement et on exprime les résultats obtenus par une courbe comparative de pourcentage de diminution. Les résultats obtenus montrent des taux de réponse semblables pour le produit selon l'invention et le Clofibrate, supérieurs à celui obtenu pour le carbamate de pyridinol. Les valeurs obtenues sont les suivantes :
Dose journalière (mg/kg)
Produit selon l'invention
Carbamate de pyridinol
Clofibrate
100
2,60
1,51
2,12
200
10,12
5,60
9,10
400
23,68
14,27
22,06
De même, on a étudié l'absorption intestinale du produit selon l'invention in situ dans l'intestin de rat. On utilise la technique connue de Doluisio, consistant à mesurer la disparition du médicament administré de l'orifice intestinal, lorsqu'on l'introduit en suspension par perfusion à travers l'intestin isolé in situ du rat. On utilise des rats Sprague-Dawley et on détermine la valeur des échantillons. Ces données permettent de calculer la courbe d'élimination, le temps de séjour moyen (ta Vi = 40 min) et la constante d'absorption (ka = 0,017 min-1)- Ces valeurs d'absorption acceptables coïncident avec leur effet pharmacologique.
Essais cliniques
La dose journalière du produit selon l'invention chez l'homme est d'environ 1500-3000 mg pour les indications de troubles du métabolisme lipidique, tels que: hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperlipoprotéinémie, Xanthomatose. Traitement prophylactique et étiopathogénique de l'artériosclérose et de ses manifestations cliniques aux niveaux cérébral, coronaire et périphérique.
Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, notamment en comprimés, capsules, etc. Dans l'étude de A. de la Fuente et coll., «Ensayo clinico de un nuevo fàrmaco hipolipe-miante: a-(p-chlorofenoxi)isobutirato de 2-metil-6-(hidroximetil)-piridina», réalisée chez 30 patients qui présentaient des chiffres élevés de lipides totaux, cholestérol et/ou triglycérides, les résultats obtenus montrent une diminution des chiffres de lipides totaux de 14% au terme d'un contrôle de 60 d. Les triglycérides ont diminué de 8,2% chez les patientes et de 19,2% chez les patients. Les pre-ß-lipoprotéines ont diminué de 6,1 % à la fin de ladite période. On n'a pas observé, à la fin du traitement, de différences statistiquement significatives du poids corporel et de la pression artérielle. Les paramètres analytiques biohumoraux examinés ne présentent pas de variation pendant le traitement. La tolérance est qualifiée de bonne; on a observé, dans quatre cas, des troubles gastriques sans influence, pour trois d'entre eux, sur la suite du traitement.
Dans l'étude «Pirifibrate: Nuevo fàrmaco hipolipemiante» de Teigell et coll., on a réalisé une étude double-aveugle randomisée de l'efficacité et de la tolérance du produit selon l'invention en comparaison avec l'alufibrate. Pirifibrate désigne le produit selon l'invention. Les 50 patients prenant part à l'essai présentaient une élévation d'au moins deux des fractions de lipides plasmatiques.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639 072
Dans la période de contrôle de 60 d, les variations des chiffres de lipides totaux sont de —10,3% pour les deux médicaments, avec une différence statistiquement significative entre les valeurs initiales et finales des deux groupes, P < 0,005 pour le produit selon l'invention et P < 0,02 pour l'alufibrate. Les triglycérides ont diminué de 8,3%
chez les patients traités avec le produit selon l'invention et de 4,6% chez ceux traités à l'alufibrate. Les valeurs de cholestérol ont diminué de 16,5% avec le produit selon l'invention et de 13,2% pour l'alufibrate. On n'a observé aucune altération des paramètres biohu-5 moraux étudiés.
R
1 feuille dessin
Claims (6)
1. Composés, caractérisés en ce qu'ils consistent en le 2-(p-chlor-phénoxy)isobutyrate de 2,6-pyridinediméthanol de formule:
7. Médicaments utiles pour le traitement des troubles du métabolisme lipidique, caractérisés en ce qu'ils comportent comme ingrédient actif au moins un composé selon l'une des revendications 1
ou 2.
8. Médicaments selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils contiennent le chlorhydate de 2-(p-chlorophénoxy)isobutyrate de 2,6-pyridinediméthanol.
9. Médicaments selon l'une des revendications 7 ou 8, conditionnés pour l'administration par voie orale à la dose de 1500 à 3000 mg.
et ses sels acceptables en pharmacie.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en chlorhydrate de 2-(p-chlorophénoxy)isobutyrate de 2,6-pyridinediméthanol.
3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir mole à mole l'acide a-(p-chlo-rophénoxy)isobutyrique avec le 2,6-pyridinediméthanol en présence d'un catalyseur acide.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur est un acide sulfonique, de préférence acide p-toluènesulfonique ou thymolsulfonique, ou l'acide sulfurique, et en ce que le milieu de réaction est un milieu non miscible avec l'eau, de préférence xylène ou toluène.
5. Procédé selon l'une des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il comprend en outre la réaction de la base libre avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel utilisable en thérapeutique, de préférence l'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate.
6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que l'on effectue l'estérification selon la technique à l'azéotrope,
dans laquelle on élimine en continu l'eau formée pendant l'estérification.
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