DE2850467B2 - Verfahren zur Gewinnung von Moranolin - Google Patents

Verfahren zur Gewinnung von Moranolin

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung des Piperidinderivats Moranolin, einer den Blutzuckerspiegel senkenden Substanz, mittels eines Fermentierungsverfahrens.
Moranolin kann aus roher, weißer Maulbeerrinde extrahiert und isoliert werden, und es wurde festgestellt. daß diese Substanz ein wertvolles Arzneimittel darstellt (vgl. Yagi et al., Journal of the Agricultural Chemical Society of Japan, Bd. 50, Seite 571 [1976] und Japanische Patentanmeldung No. 83 951 /77).
Nach gründlichen Untersuchungen betreffend die Gewinnung dieser wertvollen blutzuckerspiegelsenkenden Substanz Moranolin nach einem Fermentierungsverfahren wurde gefunden, daß ein der Streptomyces-Familie zugehöriger Stamm Moranolin produziert. Basierend auf dieser Erkenntnis wurde das Verfahren nach der Erfindung entwickelt
Alle Moranolin erzeugenden Stämme, die zur
Streptomyces-Familie gehören, können erfindungsgemaß verwendet werden. Typisch hierfür ist der Stamm SEN-158, der aus in Sapporo (Japan) gesammelten
, Böden abgetrennt werden konnte. Als Ergebnis von
': mykologischen Untersuchungen wurde dieser Stamm 'SEN-158 als zu Streptomyces Iavendulae zugehörig identifiziert und als »Streptomyces Iavendulae SEN-158« bezeichnet. Dieser Stamm wurde bei der
. American Type Culture Collection (ATCC) unter der
A Nummer 31434 hinterlegt. Die mikrobiologischen Eigenschaften dieses Stamms werden nachfolgend erläutert.
Zur Bestimmung der mikrobiologischen Eigenschaften wurden Versuche gemäß den Methoden des International Streptomyces Project (I. S. P) (vgl. E. B. Shirling et al., Intern. J. Systematic Bacteriol., Bd. 16 [3], 313 - 340 [1966]) durchgeführt. Es wurden Kulturmedien verwendet, wie sie in dieser Literaturstelle sowie in »Industrial Examination Standards, Applied Microorganism 'ndustry« und S.A. Waksman, The Actinomycetes, Bd. 2, 1961, beschrieben sind. Die Färbungen wurden entsprechend »Color Harmony Manual« der Container Corporation of America beschrieben, und erforderiichenfaüs wurden zusätzliche Erläuterungen gegeben.
I. Beschreibung des Moranolin erzeugenden Stammes a) Morphologische Eigenschaften
Auf LuftmyzeJien wurden unter günstigen Bedingun-
gen sehr reichhaltig Sporen erzeugt Die Sporen sind
zylindrisch [(0,8 -1,0) μ χ (1,0 -1,2) μ]. Die Oberfläche
der Sporen erscheint unter dem Elektronenmikroskop glatt
Unter dem Mikroskop werden an der Oberseite der
ίο langen Lufthyphen verhakte, schlingenförmig und geringelte Sporenketten beobachtet Der Stamm fällt somit gemäß der I. S. P.-Klassifikation unter den Abschnitt Retinaculiaperti. Es erscheinen mehr als 10 Sporen pro Kette. Gewöhnlich werden wenige Spiral-
windungen und sich weit erstreckende (primitive) Spiralen ebenfalls beobachtet. Fragmente der Substratmyzelien werden nicht beobachtet. Diese Morphologie, wie sie vorstehend beschrieben ist, ist auf Salz-Stärke-Agar, Holzmehl-Agar und Glycerin-Asparagin-Agar zu sehen. Auf Hefe-Malz-Agar treten reichhaltig gerade Sporenketten auf, aber auch Schlingen, Haken und Locken werden beobachtet.
b) Farbe der Kolonie Luftmassenfarbe in den roten Far&reihen (Tresner-Backus-Farbscheiben) auf Hefe-Malz-Agar, Glycerin-Asparagin-Agar, Salz-Stärke-Agar und Holzmehl-Agar. Zu Beginn der Entwicklung der Kultur ist die Luftmassenfarbe weiß und wandelt sich später zu 5ec - 6ec (Iavendelfarben) bis 5ge (helles grau-rötliches Braun).
c)Kehrseite der Kolonie
Es wird kein abgegrenztes Pigment produziert. So ist das Wachstum hellbraun auf Hefe-Malz-Agar, farblos bis blaßbaun auf Holzmehl-Agar und farblos bis grauweiß bis blaßgrau auf Salz-Stärke-Agar und Glycerin-Asparagin-Agar. Die Pigmente sind keine pH-Indikatoren.
II. Andere Eigenschaften
a) KuKurcharakter/stiken (Inkubation 14 Tage bei 27 C):
d) Farbe im Medium (loslicnes Pigment)
Melanoidpigment wird in Pepton-Hefeeisen-Agar
gebildet Außer einem blassen oder hellbraunen Pigment wird in Hefe-Malz-Agar kein abgegrenztes Pigment beobachtet. Die Pigmente sind keine pH-Indikatoren.
e) Anwendung von Kohlenstoff
In I. S. P. beschriebene Saccharide: D-Glukose wird verwendet, aber L-Arabinose, Saccharose, D-Xylose, D-Fruktose, Raffinose, L-Inositol, D-Mannitol und Rhamnose werden nicht verwendet Andere Saccharide:
Mannose, Maltose und Salicin werden verwendet, nicht aber Laktose, Galaktose und Inulin.
Kulturmedium
Wachstum
Luftmyr.elien
Ausbildung Farbe
Farbe der Substrat-Myzelien
Lösliches Pigment
Saccharose- dürftig dürftig weiß farblos, keines
Nitrat-Agar durchsichtig
Glycerin- gut mäßig weiß farblos bis keines
Nitrat-Agar blaßbraun
3 28 50 467 4 Lösliches I
Fortsetzung Pigment < Sj
Kulturmedium Wachstum Luftmyzelien Farbe der Substrat-
Myzelien keines
Ausbildung Farbe
Glycerin- gut gut Iavendel (5ec) bis farblos
Asparagin-Agar hellgrau-rötliches bis grau keines
Braun (5ge)
Glukose- gut gut Iavendel bis hell farblos bis
Asparagin-Agar grau-rötliches grauweiß keines
Braun (5ge)
SaIz-S tärke-Agar gut gut Iavendel bis grau- farblos bis keines
gelblich-rosa (5dc) grauweiß blaßbraun
Tyrosin-Agar gut gut grau-gelblich-rof". grauweiß keines
Nährboden-Agar gut dürftig weiß blaßbraun
Holzmehl-Agar gut gut grau-rötlich farblos bis blaßbraun
(5dc-5ge) blaßbraun
Hefe-Malz-Agar gut gut !avendel bis braun dunkelbraun
graurot bis schwarz
Pepton-Hefeeisen- gut keines - rötlich, bräunlich, braun
Agar schwarz schwärzlich
Emerson-Agar gut dürftig weiß blaßbraun braun
KartofTelschnitzel gut keines — schwärzlich
braun
Kultureigenschaften auf anderen Medien:
Glukose-Pepton-Gelatine-Kulturmedium:
Gutes Wachstum, iavendelfarbenes Luftmyzelium, blaßbraunes vegetatives Myzelium, braunes bis schwarz-braunes lösliches Pigment, schwache Gelatineverflüssigung.
Cellulose:
Spärliches Wachstum auf Szapek-Nitrat-Lösung oder auf Szapek-Ammoniumchlorid-Lösung.
Trypton-Hefeextrakt-Briihe:
Gutes Wachstum, hellbraunes (oder schwarzbraunes) lösliches Pigment
b) Biochemische Eigenschaften:
1) Gelatineverflüssigung: positiv (schwach)
2) Nitratreduktion: positiv (schwach)
3) Stärkehydrolyse: positiv
4) Milchkoagulierung: negativ
5) Milchpeptonisierung: positiv (schwach)
6) Erzeugung von Hydrogensulfid: negativ
7) Erzeugung von Melanoidpigment: positiv
8) Tyrosinase: negativ
9) Wachstumstemperatur:
Die Versuche wurden bei 5,10,13,17,22,26,30,34, 37 — 38, 42, 46 und 500C durchgeführt. Kein Wachstum wurde bei unterhalb 10° C oder oberhalb 42°C beobachtet Bei 130C und 37-380C war das Wachstum dürftig, während bei den anderen Temperaturen ein gutes Wachstum zu beobachten war. Die optimale Temperatur betrug 26° C.
10) Wachstums-pH-Bereich:
Wachstum wurde bei einem pH-Wert von 4,5 bis 9,0 beobachtet: als Optimum wurde ein Bereich von 6 bis 7,5 festgestellt.
11) Cellulase: negativ.
Aus den vorstehend erläuterten mikrobiologischen Eigenschaften wurde sichergestellt, daß der erfindungsgemäß verwendete Stamm (SEN-158) zur Familie der Streptomyces gehört Dieser Stamm ist hauptsächlich dadurch gekennzeichnet, daß er Luftmyzelien der roten Farbreihen (lavendelfarben) und morphologische Eigenschaften des Typs retinaculiaperti aufweist; die Sporenoberfläche ist glatt, und die Farbe des Substratmyzels und des löslichen Pigments ist nicht abgegrenzt.
Basierend auf diesen charakteristischen Eigenschaften wurde dieser Stamm gemäß den Literaturstellen E. B. Shirling und D. Gottlieb, Intern. J. Systematic Bacteriol., 18 (2), 69-189 (1968), 18 (4), 279-392 (1968), 19 (4), 391 -512 (1969) und 22 (4), 265 - 394 (1972), sowie
S. A. Waksman.The Actinomycetes, Bd. 2 (1961) geprüft. Als Ergebnis wurde dieser Stamm als Streptomyces lavendulae identifiziert.
Da festgestellt wurde, daß der Stamm SEN-158 die wertvolle Eigenschaft hat, das blutzuckerspiegelsenkende Moranolin zu produzieren, wurde der Stamm als »Streptomyces lavendulae SEN-158« bezeichnet, um ihn von anderen bekannten Stämmen zu unterscheiden. Aber nicht nur die vorstehend erwähnten Streptomyces lavendulae und deren durch Mutation dieses Stamms gebildete Mutanten können erfindungsgemäß verwendet werden, sondern auch andere zur Streptomyces-Familie gehörende, Moranolin produzierende Stämme.
Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens nach der Erfindung wird Streptomyces lavendulae SEN-158 nach den bei Mikroorganismen üblichen Methoden kultiviert. Als Kohlenstoffquelle kann Glucose, Stärke, Glycerin u.dgl. und als Stickstoffquelle Sojabohnenpulver, Pepton, Fleischextrakt, Getreideeinweichflüssigkeit u.dgl. verwendet werden. Wenn dem Kulturmedium eine geeignete Menge an Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid, Calciumcarbonat od. dgl. zugesetzt wird, können gute Ergebnisse erhalten werden. Außerdem können winzige Mengen an
Eisensulfat, Magnesiumsulfat u.dgl. zugefügt werden. Das Kultivieren kann stationär, durch Rüttein oder nach der einen Tauchrührer und Belüften anwendenden Methode ausgeführt v/erden. Die letztere Methode ist zu bevorzugen. Wenn bei 200 bis 3O0C, vorzugsweise bei 25 bis 27° C, und bei einem pH-Wert von 6 bis 8 für 48 bis 72 Stunden kultiviert wird, wird in dem Kulturmedium Moranolin erhalten.
Zum Extrahieren und Isolieren von Moranolin aus der Brühe können verschiedene zum Extrahieren und Reinigen von wasserlöslichen Substanzen übliche Methoden angewendet werden. Beispielsweise kann die Adsorptionsmethode mit Aktivkohle, die Ionenaustauschmethode, die chromatographische Fraktionierung mit einer Polyamid-, Sephadex-, Cellulose- oder Kieselsäuregelsäule oder die Gegenstromverteilungsmethode zum Extrahieren, Abtrennen und Reinigen des Moranolins angewendet werden. Davon sind die ionenaustauschmethode oder das Fraktionieren mit • Aktivkohle besonders zu bevorzugen.
-/ Die Erfindung wird nachfolgend anhand eines Beispiels im einzelnen erläutert
Beispiel
In einen 500-ml-Erlenmeyerkolben wurden 200 ml eines Kulturmediums eingebracht, das 1% Glukose, 0,5% Fleischextrakt, 0,5% Pepton, 0,5% Natriumchlorid . und 0,3% Calciumcarbonat enthielt und einen pH-Wert von 7 hatte. Das Kulturmedium wurde auf übliche Weise sterilisiert und dann mit einigen Platinschlingen Streptomyces lavendulae SEN-158-Sporen, gesammelt von einer Schrägkultur, geimpft. Es wurde 3 Tage lang unter Rütteln bei 200UpM und 280C kultiviert. Dann wurden 7 1 eines Kulturmediums, das 2% Stärke, 1% Sojabohnenpulver, 0,05% Kaliumchlorid, 0,05% Magnesiumsulfat (Heptahydrat), 0,5% Natriumchlorid, 0,2% Natriumnitrat und 0,35% Calciumcarbonat enthielt und sich in einem 14 l-Rüttelfermentierer befand, mit dem vorstehend beschriebenen vor kultivierten Medium geimpft. Es wurde 48 bis 72 Stunden lang bei 28'C und einer Belüftungsmenge von 6 bis 7 l/min und einer Flügelrührergeschwindigkeit von 3Θ0 UpM kultiviert.
Dann wurden 121 des erhaltenen Kulturmediums 3 kg High-Flow-Super-Cell zugesetzt ursd das Kulturmedium abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 4- 1 Methanol und mit 500 g Aktivkohle (Aktb'kohlepulver besonderer Güte, hergestellt von Wako Junyaku) versetzt und das
ίο Gemisch 30 Minuten lang gerükart Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat dur«=cri eine 21-Ionenaustauschsäure geschickt (Dowex 1 >ai2, OH -Typ). Der Auslauf wurde durch eine SOOml-Ebnenaustauschsäure geschickt (Dowex 50W χ 4, H'-Tyip). Die Säule wurde dann mit Wasser gewaschen umiid die adsorbierte Substanz mit 0,5%igem wäßrigem /^ammoniak herausgelöst. Das Eluat wurde unter verminc3erlem Druck bis zur Trockne gebracht. Der Rückstancü wurde mit 100 ml Wasser aufgenommen, die Lösung- mit 2 g Aktivkohle ,versetzt und das Gemisch 30 Minuten lang gerührt Die ^Aktivkohle wurde abfiltriert und dss Filtrat durch eine .200 ml-Säule (Dowex 1 χ 2, OH--T~fp) und der Auslauf
durch eine 200mI-Säule (Dowex 5OW χ 4, H+-Typ)
geschickt Die Säule wurde mit Wa=tser gewaschen und die adsorbierte Substanz mit O^SVo'igem wäßrigem Ammoniak herausgelöst Das EEIuat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trocknae eingeengt und der Rückstand mit einer kleinen Menge Methanol aufgenommen. Als die Lösung stehsengelassen wurde, schieden sich farblose Kristalle vora Moranolin ab. Die Ausbeute betrug 600 mg. Das Moraasiolin wurde in Form von gegenüber Säuren und Alkalie=n stabilen farblosen Kristallen gewonnen, die leicht lösliczhm Wasser, schwer löslich in Alkoholen und unlöslich is Äther, Benzol und Chloroform waren? Der Schmelzpunkt betrug 204 bis 205° C, und die spezifische optische Drehung [«]!' betrug 45° (in Wasser).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Gewinnung von Moranolin, d a durch gekennzeichnet, daß ein Moranolin produzierender, zur Familie Streptomyces gehörender Stamm in einem Kulturmedium kultiviert und das Moranolin aus dem Kulturmedium abgetrennt wird.
DE2850467A 1977-11-21 1978-11-21 Verfahren zur Gewinnung von Moranolin Expired DE2850467C3 (de)

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