CN1033394A - 氨基脱氧甘露糖醇的制法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇的制 法，其特征为，将属于链霉菌属的具有产生2-氨基 -2-脱氧-D-甘露糖醇能力的微生物于培养基中进 行培养，并从由此获得的培养液中取得2-氨基-2- 脱氧-D-甘露糖醇。

Description

本发明涉及具有以下叙述的且有特异作用的2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇的制造方法。
更为详尽地叙述，本发明涉及2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇的制造方法，其特征为，将属于链霉菌属的具有产生2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇能力的微生物于培养基中进行培养，并从由此获得的培养液中取得2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇。
本发明相关的2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇，除其自身可作为配合化妆料（特开昭59-212421号公报）、X射线造影剂制造原料（特开昭52-128346号公报）有用之外，它还因具有一种特殊的作用而有用，即当用链霉菌属微生物制造因有抑制食后血糖上升作用而被期望作为糖尿病治疗药的莫拉诺灵（モラノリン）（特公昭56-009919号公报）时，可以提高莫拉诺灵的产量。
在本发明之前，2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇是将N-乙酰氨基-2-脱氧-D-甘露糖用氢化硼钠等还原，形成N-乙酰氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇后，用碱或酸加水分离，而制得的已知的化合物。
可是，上述制造法中，存在作为原料的N-乙酰氨基-2-脱氧-D-甘露糖价值昂贵，且资源性愦乏，此外，还需合成分离等烦杂的步骤等缺点。
本发明的发明者们，对用发酵法制造2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇的方法进行了广泛而又持久地研究，结果发现属于链霉菌的微生物可以游离体的形式并且大量地产生2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇这一事实，从而完成了本发明。
作为本发明相关微生物的代表，可以例举本发明的发明者们从札幌市内土壤中分离的链霉菌Lavendulae    SEN-158（以下称为[SEN-158株]。
SEN-158株，以微工研菌寄第4301号（FERM    P-4301）保藏于工业技术院微生物工业技术研究所，有关其菌学性质已为特开昭54-084094号公报所记载。此外，还以ATCC    31434保藏号保藏于美国典型培养物保藏中心。
在本发明中，即使是SEN-158株以外的属于链霉菌属的菌株只要能产生2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇的菌株均可应用。此外，这些菌株经利用紫外线或Co60等的照射处理、亚硝基胍、偶氮丝氨酸、亚硝酸、亚硝基胍或用2-腺嘌呤等变异诱发剂进行的变异处理、形质转入、形质转换，或细胞融合等通常采用的变异手段而得到的人工突变株，以及自然发生的变异株也符合本发明的目的。
本发明可以通过2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇的产生菌通常采用的放线菌培养的方法进行培养，加以实施。
培养基既可为液体也可为固体，通常可采用液体培养基的振荡培养或通气搅拌培养。
培养基只要是适合放线菌生长，又能产生2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇的，无论何种培养基均可。
作为碳源，可以葡萄糖、半乳糖、甘露糖醇、蔗糖、麦芽糖、甘油、糊精、淀粉等在单独或混合状态使用。
作为氮源，可以采用大豆粉、蛋白胨、酵母抽提物、肉类抽提物、（コ-ソ·スティ-ブ·リカ-）、氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、尿素等。
此外，如果适量地加入氯化钠、氯化钾、碳酸钙、各种磷酸盐，则可得到良好的结果。另外，也可再加入适量的铁、镁等。
在必要时，可以加入促进使用菌的生长或2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇的有机物或无机物、维生素类等。
另外，如果发酵中发泡显著，可以适当地加入消泡剂。
培养基的pH、培养温度等培养条件，在产生2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇的范围内勺魇实钡乇涓纾禾逭竦椿蛲ㄆ涟枧嘌某『希趐H6～9、培养温度为20-35℃左右进行为宜，25-30℃下进行为佳。
培养时间随培养规模及其它条件而变化，但通常2-20天已足够。
培养后，使菌体分离、从得到的培养液中精制、提纯目的物。
要从培养液中提纯并精制本发明物质，一般可用，从其培养液中，提纯精制微生物代谢产物时所采用的方法。
例如，可将采用各种吸附剂（例如：硅胶、氧化铝、活性炭、离子交换树脂等）进行的脱吸附层析法、分配层析法、分别结晶法、再结晶法等，单独或适当地组合起来使用。
实施例
以下例举本发明的实施例及试验例，以更为详尽地对本发明进行说明。
实施例
在500ml容量的三角烧瓶中盛入100ml培养基（可溶性淀粉8%、大豆粉1%、酵母提抽物1%、氯化钾0.05%、硫酸镁0.05%、氯化钠0.5%、硝酸钠0.2%、pH7.2），进行灭菌。
将SEN-158株（数白金耳）由斯浪托（スラソト）向其中接种，27℃下振荡培养3天，得到前培养液。将此前培养液300ml接种到盛有151培养基（成份与前培养液相同）的301容量的发酵罐中，并于27℃培养11天。
消泡剂采用日产（デ
Figure 881082368_IMG1
スホ-ム）CB-442，在通气量为20升/分钟，搅拌速度为300rpm下进行。
将得到的培养液12.9升在9000rpm下离心分离20分钟，使所得上清液在强酸性离子交换树脂（ダウエックス）50W×2（H+）（11）柱通过，充分水洗后，用1N氨水洗脱。
将洗脱液减压浓缩，使之通过强碱性离子交换树脂（ダィァィオン）SA-11A（OH-）（500ml），并用水洗。合并流过液与洗液，减压下使之浓缩，5℃下放置数日。收集生成的结晶，用20%含水乙醇再结晶，得到1g2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇结晶。本品的物理性质数据值罗列如下。
融点161～163℃。
元素分析值（C6H15NO5）
计算值（%）C：39.77    H：8.34    N：7.73
实测值（%）C：39.62    H：8.17    N：7.81
比旋光度[α]24 D＝+4.0°（C＝1%，水）
13C-NMRppm;（D2O，内部标准;甲醇49.8ppm）
53.84，64.05，64.31，70.73，71.29，71.85
1H-NMRppm;（D2O，内部标准;DSS）
2.98～3.12（1H，m），3.56～3.90（7H，m），
此外，由于本品与将N-乙酰氨基-2-脱氧-D-甘露糖用硼氢化钠还原后，用盐酸加水分解而合成的合成品物理性质数值完全一致，从而本品的结构已被确认。
试验例
本发明相关的2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇对糖尿病治疗药莫拉诺灵（モラノリン）产生的效果。
将属于链霉菌属的最新被分离的莫拉诺灵产生菌MB-733株的变异株GC-148株用斯浪托向以下所示的培养基接种，在27℃下振荡培养7天后，离心分离培养液10ml，将其上清液通过强酸性离子交换树脂（ダウエックス）50W×2（H+）（11）柱，充分水洗后，用0.5N氨水洗脱，减压下浓缩干固后，溶解于1ml水中，用高速液相色谱对莫拉诺灵进行定量。
高速液相色谱的条件为：柱;Nucleosil 5NH2、展开溶剂;乙腈-水＝7∶3、检出;示差折射计。
培养基A：可溶性淀粉2%、大豆粉1%、酵母抽提液1%、氯化钾0.05%、硫酸镁水和物0.05%、氯化钠0.5%、硝酸钠0.2%、碳酸钙0.35%、pH7.0。
培养基B：在培养基A中添加1%的2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇。
结果示于下表：
pH 莫拉诺灵（μg/ml)
培养基A培养基B 8.67.6 9814428
由此可见，与本发明相关的2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇对莫拉诺灵产生的效果很明显。

Claims (1)

1、一种2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇的制法，其特征为，所述的制法包括：在培养基中培养属于链霉菌属(Streptomyces)的，具有产生2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇的能力的微生物；并从得到的培养液中取得2-氨基-2-脱氧-D-甘露糖醇。
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