KR970001000B1 - 아미노디옥시만니톨의 제법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

아미노디옥시만니톨의 제법
본 발명은 다음에 기술되는 특이하고 유용한 작용을 지닌 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨의 제조법에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 스트렙토미세스속(streptomyces)에 속하며, 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨 생성능을 지닌 미생물을 배지중에서 배양하고, 이로써 수득된 배양액에서 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨을 채취하는 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨의 제조법에 관한 것이다.
본 발명의 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨은 그 자체가 배합화장료(특개소 제59-212421호 공보), X선 조영제의 제조원료(특개소 제52-128346호 공보)로서 유용할 뿐 아니라, 식후의 혈당상승 억제 작용을 지닌 당뇨병 치료약으로서 기대되고 있는 모라놀린(특공소 제56-009919호 공보)을 스트렙토미세스속 미생물로 제조하는데 있어서, 모라놀린의 생성량을 높이는 특이한 작용을 가진 유용한 물질이다.
2-아미노-2-디옥시-D-만니톨은 지금까지 N-아세틸아미노-2-디옥시-D-만노스를 수소화 붕소나트륨을 통해 N-아세틸아미노-2-디옥시-D-만니톨로 환원시킨 후, 알칼리 또는 산으로 가수분해하여 제조되고 있던 기지화합물이다.
그러나, 상기 제조법은 원료인 N-아세틸아미노-2-디옥시-D-만노스가 고가라는점, 자원성이 부족하다는 점, 또 합성 단리라고 하는 번잡한 공정이 필요하다는 점 등의 결점을 지니고 있다.
본 발명자들은, 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨의 발효법에 의한 제조법에 대해 널리 연구를 계속한 결과, 스트렙토미세스속에 속하는 미생물이 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨을 유리된 형태로 생성시킨다는 사실을 별견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명과 관련된 미생물로서 대표적인 것으로는, 본 발명자들이 일본국 삿포로 시내의 토양에서 분리한 스트렙토미세스속 라벤듈레 SEN-158(Streptomyces lavendulae SEN-158, 일명
Figure kpo00001
SEN-158 주
Figure kpo00002
)을 들 수 있다.
SEN-158주는, 공업기술원 미생물 공업기술 연구소에 미공 연균기 제4301호(FERM P-4301)로서 기탁되고, 그 균학적 성질에 대해서는 특개소 54-084094호 공보에 기재되어 있다. 또, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection Rockville, Md.)에 ATCC 31434로서 기탁되어 있다.
본 발명에서는, SEN-158주 이외의 스트렙토미세스속에 속하는 균주이더라도 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨을 생성하는 군주는 모두 사용할 수 있다. 또한, 이들 균주에 자외선 또는60Co 등의 조사처리, 나이트 로젠마스타드, 아자세린, 아질산, 니트로소구아니딘 또는 2-아미노푸린 등의 변이유발체에 의한 변이 처리,형질도입, 형질전환, 또는 세포 융합등의 통상적으로 사용되는 변이처리수단에 의해 수득된 인공적 돌연변이주, 및 자연발생한 변이주도 본 발명의 목적에 적합한 것이다.
본 발명은 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨 생성균을 사용하여 통상적인 방선균의 배양방법에 의해 배향함으로써 실시할 수 있다.
배지는 액체와 고체가 모두 가능하나, 통상적으로는 액체배지에 의한 진탕배양 방식 또는 통기 교반배양 방식 또는 통기 교반배양방식을 이용할 수 있다.
배지는, 방선균의 생육에 적합하고, 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨을 생성할 수 있는 것이면 어떤 것이라도 좋다.
탄소원으로서는 글루코스, 갈락토스, 만니톨, 슈크로스, 말토스, 글리세린, 덱스트린, 전분등을 단독 또는 혼합한 상태로 사용할 수 있다.
질소원으로서는 대두분, 펩톤, 효모엑기스, 고기엑기스, 콘·스티프·리카, 염화암모늄, 황산암모늄, 질산암모늄, 요소 등을 사용할 수 있다.
그외에도, 염화나트륨, 염화칼륨, 탄산칼슘, 각종 인산염 등을 적당량 가하면 양호한 결과를 얻을 수 있다. 또한, 적당량의 철, 마그네슘 등을 가해도 좋다.
필요에 따라, 사용균의 생육이나 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨의 생성을 촉진하는 유기물, 무기물, 비타민류 등을 가할 수 있다.
또한, 발효중에 발포가 현저하게 나타낼 때는 소포제를 적절히 가할 수 있다.
배지의 pH, 배양온도 등의 배양조건은 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨을 생성하는 범위내에서 적절히 변경할 수 있지만, 예들 들어 액체의 진탕 또는 통기교반 배양의 경우에는, pH는 6-9, 배양온도는 20-35oC 정도로 하는 것이 바람직하고, 25-30oC가 더욱 바람직하다.
배양시간은 배양의 규모 및 기타 조건에 의해 다르지만, 통상적으로 2-20일이 적당하낟.
배양후에는 균체를 분리하고, 수득된 배양액에서 목적물을 정제하여 단리한다.
배양액에서 본 발명물질을 정제하여 단리하는데에는, 일반적으로 미생물대가 생성물을 그 배양액에서 단리 정제할때에 사용되는 방법을 사용할 수 있다.
예를 들어, 각종 흡착제(예, 실리카겔, 알루미나, 활성탄, 이온교환수지 등)에 의한 탈흡착, 크로마토법, 분배크로마토법, 분별결정법, 재결정법 등을 단독 또는 적절히 조합하여 사용할 수 있다.
하기에서는 본 발명의 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예
500ml의 삼각 플라스크에 배지(가용성 전분 8%, 대두분 1%, 효모엑기스 1%, 염화칼륨 0.05%, 황산마그네슘 0.05%, 염화나트륨 0.5%, 질산나트륨 0.2%, pH 7.2) 100ml을 넣어 멸균했다. 이것에 SEN-158주를 백금이(Platinum transfer loop)로 수회 경사 접종하고, 27oC에서 3일간 진탕배양함으로써 상기 배양액을 수득하였다. 상기 배양액 300ml을, 15ℓ의 배양액(성분은 상기 배양액과 동일)이 포함된 30ℓ의 자 퍼멘터(jar fermentor)에 접종하여, 27oC에서 11일간 배양했다.
소포제는 닛산 디스홈 CB-442를 사용하였고, 통기량은 20분, 교반속도는 300rpm으로 하였다.
얻어진 배양액 12.9 l을 9000rpm으로 20분간 원심분리하고, 수득된 상등액을 강산성 이온교환수지 다우엑스 50W×2(H+)(1ℓ)의 칼럼에 통과시켜, 충분히 수세한 후, 1N의 암모니아수로 용출한다.
용출액을 감압하에 농축하고, 강염기성 이온교환수지 다이아이온 SA-11A(OH-)(500ml)를 통과시켜 수세한다. 통과액과 세정액을 합쳐, 감압하에 농축하고 5°C로 수일간 방치한다. 생긴 결정을 모아 20% 함수 에탄올로 재결정하여, 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨의 결정 1g을 얻었다. 본 생성물의 물성치는 다음과 같았다 :
융점 161-163oC
원소 분석치(C6H15NO5)
계산치(%) : C ; 39.77, H ; 8.34, N ; 7.73
실측치(%) : C ; 39.62, H ; 8.17, N ; 7.81
비선광도
Figure kpo00003
=+4.0o(C=1%, 물)
13C-NMR ppm : D2O, 내부표준 ; 메탄올 49.8ppm) 53.84, 64.05, 64.31, 70.73, 71.29, 71.85.
1H-NMR ppm : (D2O, 내부표준 ; DSS) 2.98-3.12(1H,M), 3.56-3.90(7H,m).
그리고 본 생성물의 구조는, N-아세틸아미노-2-디옥시-D-만노스를 수소화 붕소나트륨으로 환원시킨후 염산으로 가수분해하여 합성된 합성물과 물성치가 완전히 일치하는 것으로 확인되었다.
시험예
본 발명의 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨의 모라놀린 생성에 대한 효과
스트렙토미세스속에 속하는 새로이 분리된 모라놀린 생성균 MB-733주의 변이주 GC-148주를 술런트에서 다음에 나타낸 배지에 접종하고, 27oC에서 7일간 진탕배양한 후, 배양액 10ml을 원심분리하여, 그 상청액을 강산성 이온교환수지 다우엑스 50W×2(H+)(1ℓ)의 칼럼에 통과시켜, 충분히 수세한 후, 0.5N의 암모니아수로 용출하고, 감압하에 농축건고한 후, 1ml의 물에 용해하고, 고속액체 크로마토그래피로써 모라놀린을 정량했다.
고속액체 크로마토그래피의 조건은, 칼럼 ; Nucleosil 5NH2, 전개용매 ; 아세토 니트릴-물+7 : 3, 검출 ; 시차굴절계였다.
배지 A : 가용성 전분 2%, 대두분 1%, 효모엑기스 1%, 염화칼륨 0.05%, 황산마그네슘 수화물 0.05%, 염화나트륨 0.5%, 질산나트륨 0.2%, 탄산칼슘 0.35%, pH 7.0
배지 B : 배지 A에 1%의 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨을 첨가한 것.
결과는 다음의 표에 나타낸다.
Figure kpo00004
상기 표를 통해, 본 발명의 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨의 모라놀린 생성효과를 명백히 알 수 있다.

Claims (1)

  1. 스트렙토미세스속(Streptomyces)에 속하고 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨 생성능을 지닌 미생물을 배지중에서 배양한 후, 수득된 배양액에서 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨을 채취하는 것을 특징으로 하는, 2-아미노-2-디옥시-D-만니톨의 제조법.
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