DE2849785A1

DE2849785A1 - Lactid-glycolid-blockcopolymerisate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von chirurgischen nahtmaterialien und prothesen

Info

Publication number: DE2849785A1
Application number: DE19782849785
Authority: DE
Inventors: Yuzi Okuzumi
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1977-11-16
Filing date: 1978-11-16
Publication date: 1979-05-17
Also published as: FR2409278A1; FR2409278B1; CA1123984A; GB2008135B; DE2849785C2; GB2008135A

Description

Lactid-Glycolid-Blockcopolymerisate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von chirurgischen Nahtmaterialien und" Prothesen

Die Erfindung betrifft absorbierbare Lactid- und Glycolid-Polymerisate und insbesondere Lactid-Glycolid-Blockcopolymerisate, bei denen die polymeren Einheiten durch ein Esterverknüpfungsmittel verbunden sind.

Die Verwendung von Lactid- und Glycolid-Homopolymerisaten und -Copolymerisaten zur Herstellung von synthetischem absorbierbarem Nahtmaterial ist beispielsweise aus den US-PSen 3 636 956, 2 703 3I6 und 3 468 853 bekannt. Bevorzugt werden Glycolid-Polymerisate oder Copolymerisate von Glycolid mit L(-)-Lactid, bei denen es sich um hochkristalline, faserbildende Materialien handelt, die zu Fasern extrudiert werden können, gute physikalische Eigenschaften aufweisen und

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bei Implantation in lebendes tierisches Gewebe vernünftige Absorptionszeiten zeigen.

Gegenwärtig ist die Verwendung von Lactid-Glycolid-Copolymerisaten zur Herstellung von chirurgischem Nahtmaterial auf einen engen Zusammensetzungsbereich beschränkt, nämlich auf solche Copolymerisate, die etwa 80 Gewichtsprozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten enthalten. Statistische Copolymerisate, die weniger als etwa 80 Prozent bis etwa 40 Prozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten enthalten, weisen eine geringe Kristallinitat auf. Aus derartigen Polymerisaten hergestelltes Nahtmaterial ■zeigt eine geringe Zugfestigkeit und eine geringe Festigkeitsretention in lebendem tierischem Gewebe. Polymerisate mit einem Gehalt an weniger als etwa 40 Gewichtsprozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten und solche mit einem bis zu 100 % gehenden Gehalt an von Lactid abgeleiteten Einheiten sind faserbildend und ergeben ein starkes Nahtmaterial. Jedoch lassen diese Materialien in bezug auf Retention der Zugfestigkeit und/oder der Absorptionsgeschwindigkeit in lebendem tierischem Gewebe zu wünschen übrig.

Aufgabe der Erfindung ist es, Lactid-Glycolid-Copolymerisate mit etwa 50 bis 75 Gewichtsprozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten zur Verfügung zu stellen, die trotzdem ein hochkristallines, faserbildendes Material darstellen. Ferner soll erfindungsgemäss absorbierbares Nahtmaterial mit einem Gehalt an tiactid-Glycolid-Copolymerisaten zur Verfugung gestellt werden, das etwa 50 bis 75 Prozent von Glycolid abgeleitete Einheiten enthält. Schliesslich soll erfindungsgemäss ein Verfahren zur Herstellung von hochkristallinen Lactid-Glycolid-Blockcopolymerisaten mit einem Gehalt an etwa 50 bis 75 Gewichtsprozent an von Glycolid abgeleiteten Einheiten zur Verfugung gestellt werden.

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Erfindungsgemäss werden hochkristalline, faserbildende Lactid-Glycolid-Blockcopolymerisate mit einem Gehalt an etwa 50 bis 75 Gewichtsprozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten hergestellt, indem man/einem Polymerisationsreaktor in Gegenwart eines Esterverknüpfungsmittels ein Polylactid oder ein statistisches Lactid-Glycolid-Copolymerisat mit einem Gehalt an mindestens etwa 60 Prozent von Lactid abgeleiteten Einheiten und ein Polyglycolid oder ein statistisches Lactid-Glycolid-Copolymerisat mit einem Gehalt an mindestens etwa 80 Prozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten vermischt. Diese polymeren Reaktionsteilnehmer werden nachstehend auch als "Präpolymere"bezeichnet. Das Verhältnis der von Lactid und von Glycolid abgeleiteten Einheiten in den Präpolymeren wird so gewählt, dass ein endgültiges polymeres Produkt mit der gewünschten Ge samt zusammensetzung von etwa 50 bis 75 von Glycolid abgeleiteten Einheiten entsteht. Die Präpolymeren und das Esterverknüpfungsmittel werden unter Bewegung auf Temperaturen oberhalb des Schmelzpunkts der beiden Präpolymeren in einer wasserfreien, inerten Atmosphäre erwärmt, bis die Esterverknüpfungsreaktion vollständig ist.

Das erhaltene, verknüpfte Lactid-Glycolid-Blockcopolymerisat ist gekennzeichnet durch eine inhärente Viskosität von mindestens 1,0, bestimmt bei 25⁰C in einer Konzentration von 0,1 g/ dl Lösung in Hexafluorisopropanol (HPIP), einen Schmelzpunkt von mindestens etwa 160⁰C und eine Kristallini tat von mindestens etwa 15 Prozent. Die Blockcopolymerisate sind in der Schmelze unter Bildung von kontinuierlichen Fäden extrudierbar, die sich zur Herstellung von chirurgischem Nahtmaterial eignen. Derartiges Nahtmaterial weist eine Kristallinität von mindestens 15 Prozent, eine inhärente Viskosität von mindestens 1,0, eine Zugfestigkeit in gerader Richtung von mindestens 2810 kg/cm (40 000 psi), eine Knotenzugfestigkeit von mindestens 2110 kg/cm (30 000 psi), eine in vivo-Re-

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tention der Zugfestigkeit in gerader Richtung von mindestens 30 Prozent nach einer Dauer von 14- Tagen und eine im wesentlichen vollständige in vivo Absorption innerhalb von etwa 180 Tagen oder weniger auf.

I¹Xg. 1 ist eine perspektivische Ansicht einer Kombination aus Nadel und Nahtmaterial.

Fig. 2 ist eine perspektivische Ansicht einer Kombination aus Nadel und Nahtmaterial innerhalb eines hermetisch verschlosssenen Behälters.

Fig. 3 zeigt eine aus dem erfindungsgemässen Polymerisat maschinell hergestellte Schraube.

lig. 4 zeigt einen Querschnitt durch ein Verbundgarn mit einem Gehalt an Fäden verschiedener Zusammensetzung.

5 ist eine Draufsicht auf ein chirurgisches Gewebe, das aus erfindungsgemässen Fasern gewirkt ist.

In der nachstehenden Beschreibung und in den Beispielen beziehen sich sämtliche Teil- und Proζentangaben auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

Beim erfindungsgemässen Verfahren handelt es sich um ein mehrstufiges Polymerisationsverfahren. In der ersten Stufe wird ein erstes Präpolymer hergestellt, nämlich ein Polylactid oder ein statistisches Copolymerisat mit einem hohen Lactidgehalt aus optisch aktivem Lactid und Glycolid, wobei die von Lactid abgeleitete Komponente mindestens etwa 60 Prozent und vorzugsweise etwa 60 bis 80 Prozent der Masse ausmacht. Die Polymerisation wird auf an sich übliche Weise unter Verwendung eines Polymerisationsreaktors, der mit einer Erwärmungs-

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und Rühreinrichtung versehen ist, in Gegenwart eines Polymerisationskatalysators, wie Zinn(ll)-octoat durchgeführt. Die Polymerisation wird mit reinen und wasserfreien Reaktionsteilnehmern in einer wasserfreien Stickstoffatmosphare bei Temperaturen, die ausreichen, das Reaktionsgemisch bis zum vollständigen Ablauf der Polymerisation in geschmolzenem Zustand zu halten, durchgeführt. Die Herstellung der statistischen Lactid-Glycolid-Copolymerisate ist in den üS-PSen 3 639 956 und 3 792 010, insbesondere in den Beispielen 17 bzw. 8 beschrieben. Auf diese Druckschriften wird hier vollinhaltlich Bezug genommen.

Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Polymerisationsverfahrens besteht in der Herstellung eines zweiten Präpolymeren,d.h. eines Polyglycolids oder eines statistischen Lactid-Glycolid-Copolymerisatsmit einem hohen Glycolidanteil, bei dem die von Glycolid abgeleiteten Bestandteile mindestens etwa 80 Prozent und vorzugsweise etwa 80 bis 95 Prozent der Masse ausmachen. Die Polymerisation wird, wie vorstehend erläutert, auf an sich übliche Weise durchgeführt.

Die in der ersten und zweiten Stufe erhaltenen Präpolymeren mit einem hohen Lactid- bzw. hohen Glycolidanteil werden sodann zusammen mit einem Esterverknüpfungsmittel in einem Polymerisationsreaktor, der mit einer Erwärmungs- und einer Rühreinrichtung versehen ist, vereinigt. Die Verknüpfungsreaktion wird unter Bedingungen durchgeführt, die im wesentlichen identisch mit den bei der Herstellung der Präpolymeren eingehaltenen Bedingungen sind. Die Temperatur des Reaktors wird so geregelt, dass die Reaktionsteilnehmer in geschmolzenem Zustand vorliegen. Die Reaktion wird unter wasserfreiem Stickstoff durchgeführt. Nach Ende der Polymerisationsreaktion wird das Blockcopolymerisat aus dem Reaktor geleert. Das Pro-

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dukt erstarrt "beim Abkühlen und wird sodann zu einem Pulver vermählen und unter vermindertem Druck getrocknet.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform kann das Präpolymer mit einem hohen Lactidanteil aus optisch aktivem L(-)-Lactid oder D(+)-Lactid mit optisch aktivem dl-Lactid bestehen. Es wird klargestellt, dass sich die folgende Beschreibung und die Beispiele hauptsächlich auf die Polymerisation von L(-)-Lactid und Glycolid in der ersten Stufe beziehen. Es kann jedoch D(+)-Lactid anstelle von L(-)-Lactid und dl-Lactid anstelle von Glycolid verwendet werden.

Mit Chloroform lassen sich aus den schliesslich erhaltenen Blockcopolymerisaten der Erfindung im allgemeinen weniger als 5 Gewichtsprozent extrahieren. Die Polymerisate unterscheiden sich hierin von einfachen Gemischen aus statistischen Copolymerisäten mit jeweils hohem Lactid- und hohem Glycolidanteil, die die gleiche Lactid-Glycolid-Zusammensetzung aufweisen. Bei den letztgenannten Gemischen ist nämlich das gesamte Copolymerisat mit hohem Lactidanteil extrahierbar. Die geringe Extrahierbarkeit der Polymerisate der Erfindung lässt darauf schliessen, dass nur ein untergeordneter Anteil an statistischen Präpolymeren bei der Reaktion mit dem Ester unverändert verbleibt.

Beispiele für Esterverknüpfungsmittel, die erfindungsgemäss eingesetzt werden können, sind die N-Acylimide und N-Acyllactame von Polycarbonsäuren, wie Ν,Ν'-Terephthaloyl-bisphthalimid, Ν,ίΤ-Isophthaloyl-bis-phthalimid, Ν,Ν-Terephthaloyl-bis-succinimid, 1T,N' -Terephthaloyl-bis-caprolactam, NjN-Terephthaloyl-bis-caprolactam und Ν,ΙΡ-Isophthaloyl-biscaprolactam«

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Die Herstellung von !!,N'-Terephthaloyl-bis-caprolactam ist in der US-PS 2 682 526 beschrieben. Die Herstellung von Verbindungen, wie !!,N'-Isophthaloyl-bis-succinimid und N-N'-Sebacylphthalimid ergibt sich aus der US-PS 2 558 675.

Die Menge des bei der Umsetzung erforderlichen Esterverknüpfungsmittels beträgt im allgemeinen 0,01 bis 5 Gewichtsprozent und vorzugsweise 0,1 bis 5 Gewichtsprozent. Die Menge hängt jeweils von den relativen Molekulargewichten der Verknüpfungsmittel und der beiden Präpolymeren ab.

Der Mechanismus der Ester^erknüpfungsreaktion wird durch die nachstehende allgemeine Reaktionsgleichung erläutert, die sich auf die Verwendung von Polylactid und Polyglycolid als Präpolymere bezieht. Erfindungsgemäss können jedoch anstelle dieser Homopolymerisate auch die Copolymerisate von Lactid und Glycolid verwendet werden, wie vorstehend erläutert ist.

O 0

_r„ Il Il

Γ³ /^Cs ^ _^

HO(COCHO) H + H(OCH₀CO)_nOH + Y N-C-X-C-N Y )

m ^n \/ii Il \/

CO OC

Ii H

O O

Polylactid· Polyglycolid' Verknüpfungsmittel"

HO (COCHO) _m - C - X - C - (OCH₂CO)_nOH + 2Y^ OO

Lactid-Glycolid-Blockcopolymerisat

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In dieser Reaktionsgleichung bedeutet Y einen organischen zweiwertigen Best, wie Arylen, Alkylen ader einen alicyclißchen Rest, X einen Alkylen- oder Arylenrest und m und η ganze Zahlen, die den Polymerisationsgrad der einzelnen Präpolymeren widergeben.

Erfindungsgemässe Blockcopolymerisate aus Präpolymeren, die statistische Lactid-Glycolid-Copolymerisate enthalten, werden unter Verwendung von ^,N'-Isophthaloyl-bis-phthalimid als Verknüpfungsmittel gemäss nachstehender Reaktionsgleichung hergestellt. Dabei bedeutet "Polymer A^M ein Polylactid oder ein statistisches Lactid-Glycolid-Copolymerisat mit einem Gehalt an mindestens etwa 60 Prozent von Lactid abgeleiteten Einheiten und "Polymer B" ein Polyglycolid oder ein statistisches Glycolid-Lactid-Copolymerisat mit einem Gehalt an etwa 80 Prozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten.

H0(iblymer A)H + H(Polymer B)OH +

HO(jEblymer A) - C-

Il O

-C - (Polymer B)OH 0

909820/091S

Die Umsetzung des Verknüpfungsmittels mit den Präpolymeren wird verstärkt, wenn die normalen Carboxylendgruppen der Präpolymeren zunächst in Hydroxylendgruppen umgewandelt werden, so dass bifunktionelle Polymerisate mit endständigen Hydroxylgruppen erhalten werden. Dies lässt sich unter Verwendung von Diolen, wie ithylenglykol, Diäthylenglykol, 1,3-Propandiol oder Glycerin, als Kettenübertragungsmittel während der Herstellung der Präpolymeren erreichen.Diese Reaktion wird nachstehend unter Bezugnahme auf Polyglycolid erläutert:

CHo

0 C=O

1 I +HO-CH₀- CH- - OH >

O=C O *

\ y

CH₂

H(OCH-CO) OCH-CH-OH * η λ

Diese bifunktionellen endständigen Polyester reagieren gemäss nachstehender Reaktionsgleichung mit dem Esterverknüpfungsmittel :

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H(Polymer A)_mOROH + H(Polymer

O O

Il K

C C

Y N-C-X-C-N Y

\ / Il H ■ \ /

CO OC

it Il

O O

HO[{Polyner A) ORO - C - X - C - (Polymer B) ORO -C-X-C -] -(polymer A)OH ' m π Ii η μ π ζ

Il

C
• \

Y NH
\ /
C

II 0

In dieser Gleichung bedeutet R einen zweiwertigen Alkylenrest oder zweiwertigen alicyolischen Rest, der sich vom Diol-Kettenübertragungsmittel ableitet, m und η haben die vorstehende Bedeutung und ζ bedeutet eine ganze Zahl, die

den Polymerisat!pnsgrad, der sich bei der Esteraustausch-

widergibt·

reaktion ergibt,/Die vorstehende Gleichung ist so zu verstehen, dass die Polymeren "A" und ¹¹B" nicht notwendigerweise in der Polymerkette alternieren, sondern in beliebiger willkürlicher bzw. statistischer Reihenfolge auftreten können. Ferner werden nicht notwendigerweise sämtliche Carboxylendgruppen aller Präpolymeren in Hydroxylgruppen umgewandelt, so dass die nicht-umgewandelten Präpolymeren, wie in der vorstehenden Gleichung angedeutet, als Kettenabbruchmittel wirken können=,

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Die erfindungsgemässen Blockcopolymerisate und das Verfahren, zu ihrer Herstellung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. In den Beispielen wird die inhärente Viskosität (^ . ,) bei 25⁰C in Lösungen des Polymerisats in einer Konzentration von 0,1 g/dl in Hexafluorisopropanol (HFIP) "bestimmt. Die Schmelztemperatur (T ) wird mit einer DuPont 990 DSC-Apparatur unter Verwendung von 4 mg-Proben "bei einer Erwärmungsgeschwindigkeit von 10°C/min "bestimmt. Die Kristallinität wird gemäss dem Verfahren von Hermans und Weidinger ermittelt.

Beispiel 1

9,58 g L(--)-Lactid, 68,7 g Glycolid, 0,07 g Diäthylenglykol und 0,4 ml einer 0,033 m Lösung von Zinn(II)-octoat (Katalysator) in Toluol werden in ein Reaktionsgefäß gegeben. Das Gemisch wird unter ständiger Bewegung unter Stickstoff auf 200⁰C erwärmt und 1 1/2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Sodann wird die Temperatur auf 235⁰C erhöht. Es bildet sich ein viskoses statistisches Copolymerisat aus 10 Molprozent L(-)-Lactid und 90 Molprozent Glycolid. Dieses Copolymerisat mit einem/Glycolidgehalt wird mit 72,8 g Poly-/Tli(-)-lactid-coglycolidJ7-copolymerisat, das aus 65 Molprozent L(-)-Lactid und 35 Molprozent Glycolid hergestellt worden ist, versetzt. Nach vollständigem Schmelzen der Copolymerisate werden 2,26 g (1,5 Gewichtsprozent) ΪΓ,Ν'-Isophthaloyl-bis-phthalimid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten bei 235°C gerührt. Anschliessend wird das Produkt aus dem Reaktor ausgetragen. Das erhaltene Blockcopolymerisat besteht aus etwa 40 Gewichtsprozent von L(-)-lactid abgeleiteten Einheiten und aus etwa 60 Gewichtsprozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten. Es weist eine inhärente Viskosität von 1,56 und eine Schmelztemperatur von 195°C auf.

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Das Blockcopolymerisät wird getrocknet und unter Verwendung eines Instron-Rheometers bei 235°C zu einem Einzelfaden extrudiert. Der Einzelfaden wird bei 70⁰C 6-fach verstreckt. Der verstreckte Faden weist einen Durchmesser von 0,20 mm (8 mil), eine Bruchfestigkeit in gerader Richtung von 5000 kg/cm (71 000 ρsi)* eine Bruchdehnung von 37 Prozent und eine Knotenbruchfestigkeit von 2600 kg/cm (37 000 psi) auf.

Der verstreckte Faden wird 6 Stunden unter Stickstoff bei 90⁰C getempert und mit gasförmigem Äthylenoxid sterilisiert. Kurze Stücke des sterilen Fadens werden subkutan Batten implantiert, um in vivo die Retention der Zugfestigkeit und der Absorption zu ermitteln. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengestellt;

Prozentualer Anteil der ursprünglichen Bruchfestigkeit nach:

7 !Tagen 14 Tagen 21 Tagen 78% 42% 9%

Absorption: Prozentualer Anteil der verbleibenden Fadenmasse nach:

8 Wochen 12 Wochen 16 Wochen 40% 4% 0%

Beispiele 2 bis 13

Blockcopolymerisation, Extrusion, Verstrecken, Tempern, Sterilisieren und Implantieren in Ratten werden gemäss Beispiel 1 durchgeführt, mit der Abänderung, dass die Zusammensetzung des Copolymerisate mit hohem Lactidanteil und des Copolymerisats mit hohem Glycolidanteil, das Gesamtverhältnis von Lactid zu Glycolid und die Menge und Art des Ver-

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knüpfungsmittels variiert werden. Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen I bis III zusammengestellt. Tabelle I betrifft die Blockcopolymerisate und deren Zusammensetzung. In Tabelle II sind die Eigenschaften der Einzelfäden angegeben, während in Tabelle III die Ergebnisse von in vivo-Uhtersuchungen bei Ratten angegeben sind.

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	spiel Nr.	Tabelle I	zuge setzte „ fenge . I (?Γ	Copolymerisat mit . holiem Glycolidanteil_	zuge- setzte^ Menge. (q)	Gesamt gewichts· verhält nis L/G	Esterverknü- pfungsmittel	zuge setzte 'Menge (g)	Kristallini- *tät ■■■·■■ (%)**	inhärente Viskosi tät ^inh	Schmeli punkt a?_m.,.^öc-'
	2	Zusammensetzung des Bloclccopolymerisats	23,7	Molverhält- nis. ,.. L/G	122,6	25/75	Be- z eich iiung	2,2	38	1,58	.199
	3	(/©polymerisat mit honem Lactidanteil	26,6	10/90	119,7	25/75	IBP	2,2	37	1,90	199
	4	Holverhält-	30,4	10/90	115,9	25/75	IBP	2,2	39	1,83	197
		L/G	32,7	10/90	113,6	' 25/75	IBP	2,2	39 >	1,79	192
	!β	90/10	59,5	10/90	90,0	35/65	IBP	2,4	21	1,53	195
	* 7	80/20	35,1	10/90	112,7	30/70	IBP	2,3	34	1,73	195
		70/30	86,9	10/90	65,5	45/55	IBP	2,3	-	1,61	185
C		65/35	101,3	10/90	52,9	50/50	IBP	2,3 ·	-	1,47	-
C Ci	1 10	65/35	49,3	10/90	100,1	35/65	IBP	2,2	22	1,72	187
ΰ ts C	11	85/15	95,3	15/85	58,9	50/50	TBP	2,2	19	1,75	175
C	12	65/35	36,6	15/85	109,7	25/75	IBP	2,2	51	1,46	218
«I	13	65/35	21,5	10OG	124,8	25/75	TBP	2,2	34	1,82	198
ti		65/35	10/90		IBP
		65/35
		10OL
	70/30 (dl)/0

Anmerkung: IBP = N,F'-Isophthaloyl-Ms-phthalimid TBP = lijN'-Terephthaloyl-'bis-phthalimid

ro OO

—3 OQ .cn

Tabelle II

Bei- Eigenschaften der Einzelfäden

spiel ;

Jj- Durchmesser, Streck- Bruchfestig- Deh- Knotenbruehfestigmm (mil) ver- keit in gera- nung, keit,o

hältnis der Richtung, % kg/cm (psi) kg/cm2 (psi;

2	9,20	(8)	6	6050	(86 000)	56	4500	(64	000)
3	0,20	(8)	6	6890	(98 000)	49	4710	(67	000)
4	0,20	(8)	6	7460	(106 000)	58	5200	(74	000)
5	0,20	(8)	6	6190	(88 000)	63	4500	(64	000)
6	0,25	(10)	5	2950	(42 000)	89	2390	(34	000)
7	0,23	(9)	5	3730	(53 000)	63	2390	(34	000)
8	0,20	(8)	6	5980	(85 000)	32	3590	(51	000)
9	0,20	(8)	5	4080	(58 000)	33	2810	(40	000)
10	0,25	(10)	5..	5340	(76 000)	75	295O	(42	000)
11	0,25	(10)	5	5550	(79 ooo)	37	253O	(36	000)
12	0,23	(9)	6	6330	(90 ooo)	53	4640	(66	000)
13	0,20	(8)	6	7460	(106 000)	41	5410	(77	000)

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Tabelle III

Bei- ,.. Subkutane Implantation bei Hatten,. . .;

spiel - ^__

Nr. Prozentualer Anteil der Proz. Anteil des nicht- · ursprünglichen Bruchfestig- absörbierb. urspr.' Badens

keilnach: ^nach: ^: '

7 14 21 8 12 16 20

• Tagen Tagen . Tagen . Wochen Wochen Wochen Wochen

2 80 55 3 12 Ο

3 90 62 3 15 0

4 89 49 0 19 0

5 80 45 10 5 0

6 ' 74 30 0 12 Spuren ₀

7 78 42 9 40 4 0-"

8 88 64 5 58 21 - 0

Q — _ _ _ — —. _

10 77 43 5 Spuren 0

11 49 8 0 92 32 Spuren

12 72 29 15 80 55 35 17

13 84 89 31 25 5 0 -

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Beispiel 14

Gemäss Beispiel 1 wird ein Blockeopolymerisat hergestellt, mit der Abänderung, dass 1,0 Gewichtsprozent N,N'-Terephthaloyl-bis-caprolactam als Esterverknüpfungsmittel verwendet wird. Das Endprodukt weist eine inhärente Viskosität von 1,47 auf.

Selbstverständlich können inerte Additive, wie farbgebende Mittel und Weichmacher den erfindungsgemässen Polymerisaten einverleibt werden. Unter dem Ausdruck "inert" sind Materialien zu verstehen, die sich chemisch gegenüber dem Polymerisat und biologisch gegenüber dem lebenden Gewebe inert verhalten, d.h. keinen der vorstehend erläuterten nachteiligen Wirkungen hervorrufen. Es können die verschiedensten Weichmacher verwendet werden, beispielsweise Glyceryltriacetat, Äthylbenzoat, Diäthylphthalat, Dibutylphthalat und Bis-2-methoxyäthylphthalat. Die Menge an Weichmacher kann von 1 bis etwa 20 Prozent oder mehr, bezogen auf das Polymerisatgewicht, variier en. Der Weichmacher bewirkt nicht nur eine höhere Biegsamkeit der erfindungsgemässen Fäden, sondern er erleichtert auch die Extrusion und die Herstellung des gesponnenen Fadens. Ferner sind auch Gemische der erfindungsgemässen Blockcopolymerisate mit bis zu etwa 50 Gewichtsprozent an anderen verträglichen, nicht-toxischen und absorbierbaren Polymerisaten für die Herstellung von absorbierbarem Nahtmaterial und von anderen erfindungsgemässen medizinischen Vorrichtungen geeignet.

Die erfindungsgemässen Blockcopolymerisate werden durch Feuchtigkeit beeinträchtigt. Aus diesen Polymerisaten hergestellte Fäden und Nahtmaterial werden demzufolge vorzugsweise zu einem im wesentlichen feuchtigkeitsfreien Zustand getrocknet und in trockenen, hermetisch verschlossenen Packungen aufbewahrt. Eine bevorzugte Ausführungsform dafür ist in Fig. 2 dargestellt. In Fig. 2 ist eine Packung

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für Nahtmaterial zu sehen, in deren Innerem ein aufgewickeltes Nahtmaterial 12 angeordnet ist, an dessen einem Ende die Nadel 13 befestigt ist. Nadel und Nahtmaterial befinden sich innerhalb einer Vertiefung 16, die evakuiert oder mit trockener Luft oder trockenem Stickstoff gefüllt ist. Die abgebildete Packung besteht aus 2 Lagen einer Aluminiumfolie oder eines Schichtstoffs aus Aluminiumfolie und einem Kunststoff. Diese beiden Lagen werden am Rand verschweisst oder mit Klebstoff verklebt, so dass die Vertiefung hermetisch abgeschlossen wird und der Inhalt von der äusseren Atmosphäre abgeschirmt wird.

Die Fäden der Erfindung können als einfädiges oder mehrfädiges Nahtmaterial verwendet werden. Die Fäden können auch durch Weben, Flechten oder Wirken allein oder zusammen mit anderen absorbierbaren Fasern, wie Poly-(alkylenoxalat), Polyglycolid oder Poly-(lactid-co-glycolid) oder mit nichtäbsorbierbaren Fasern, wie Nylon, Polypropylen, Polyäthylenterephthalat oder Polytetrafluoräthylen, zu chirurgischen Netzen, Geweben oder röhrenförmigen Strukturen verarbeitet werden, die zur Wiederherstellung von Organen, Arterien, Venen, Kanälen, Speiseröhren und dergleichen geeignet sind.

Mehrfädige Garne, die die erfindungsgemässen absorbierbaren Lactid-co-glycolid-Fäden zusammen mit nicht-absorbierbaren Fäden enthalten, sind in Fig. 4 dargestellt, in der die nichtabsorbierbare Faser mit schraffiertem Querschnitt 19 abgebildet ist. Die Fasern 20 bestehen aus erfindungsgemässen Polymermassen. Die relativen Anteile an absorbierbaren Fäden 20 und nicht-absorbierbaren Fäden 19 können variieren, so dass im Gewebe oder den röhrenförmigen Implantaten die gewünschten Absorptionseigenschaften erhalten werden.

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Aus absorbierbaren und nicht-absorbierbaren Materialien zusammengesetzte Gewebe, die nach textilen Verarbeitungsverfahren unter Einschluss von Weben, Wirken und Verfahren zur Herstellung von Faserfliesen hergestellt werden, sind in den üS-PSen 3 108 357 und 3 463 158 beschrieben. Verfahren zum Weben und Kräuseln von röhrenförmigen Vaskulärprothesen sind in der US-PS 3 096 560 beschrieben, .ähnliche Verfahrensweisen können zur Herstellung von chirurgischen Hilfsmitteln verwendet werden, bei denen nicht-absorbierbare Fasern mit absorbierbaren Fasern der Erfindung kombiniert werden. Die Verwendbarkeit von "Zweikomponentenfäden¹¹ mit einem Gehalt an absorbierbaren und nicht-absorbierbaren Bestandteilen für chirurgische Zwecke ist in der US-PS 3 4-63 beschrieben. Einzelfäden aus den Polymerisaten der Erfindung können durch Weben oder Wirken zu absorbierbaren Geweben verarbeitet werden, deren Struktur in Fig. 5 abgebildet ist. Derartige Gewebe sind wertvolle Hilfsmittel bei der Wiederherstellung von Leistenbrüchen sowie zur Stützung von beschädigten Organen, wie Leber, Nieren und andere innere Organe.

Die Polymerisate der Erfindung eignen sich auch zur Herstellung von gegossenen Filmen und anderen festen chirurgischen Hilfsmitteln, wie skleralen Schnallenprothesen. So können zylindrische Stifte, Schrauben wie in Fig. 3 abgebildet, Verstarkungsplatten und dergleichen aus dem gegossenen Polymerisat hergestellt werden, dessen in vivo-Absorptionseigenschaf ten von der Polymerzusammensetzung und dem Molekulargewicht abhängt.

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Claims

DIPI,.-ING. HANS-W. GÄ OE Λ XNG

PATENTANWALT A A / Q «7 Q C

Ethicon, Inc.
Somerville, N.J. U.S.A.

J/E 10-154

Lactid-Glycolid-Blockcopolymerisate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von chirurgischen Hahtmaterialien und Prothesen

Patentansprüche

,/Lactid—Glycolid-Blockcopolymerisate mit einem Gehalt an 50 Ms 75 Gewichtsprozent an von Glycolid abgeleiteten Einheiten, enthaltend

ein erstes Polymerisat aus Polylactid oder einem Copolymerisat aus Lactid und Glycolid mit mindestens etwa 60 Gewichtsprozent von Lactid abgeleiteten Einheiten, ein zweites Polymerisat aus Polyglykolid oder einem Copolymerisat aus Lactid und Glycolid mit mindestens etwa 80 Gewichtsprozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten und eine Esterverknüpfungseinheit, die das erste und zweite Polymerisat miteinander verbindet und folgende allgemeine Formel aufweist

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in der X einen Alkylen- oder Arylenrest "bedeutet, wobei das Blocke op olymeri sat eine inhärente Viskosität von mindestens etwa 1,0, gemessen in 0,1 prozentiger Lösung in Hexafluorxsopropanol bei 25°C, einen Schmelzpunkt von mindestens etwa 160⁰C und eine Kristallinität von mindestens etwa 15 Prozent aufweist.
2. Polymerisat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Polymerisat ein Copolymerisat mit 60 bis 80 Gewichtsprozent von L(-)-Lactid abgeleiteten Einheiten und 20 bis 40 Gewichtsprozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten aufweist.
3. Polymerisat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Polymerisat ein Copolymer! sat mit 5 bis 20 Gewichtsprozent von L(-)-Lactid abgeleiteten Einheiten und 80 bis 95 Gewichtsprozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten aufweist.
4. Polymerisat nach Anspruch 1, dadurch gekennz e ichne t, dass die Verknüpfungseinheit die Eormel

aufweist.

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5- Synthetisches, absorbierbares Nahtmaterial, dadurch g'*e k e η η ζ e i chne t, dass es mindestens einen verstreckten und orientierten Faden aus dem Blockcopolymerisat nach Anspruch 1 enthält.
6. Polymerisat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die normalen Carboxylendgruppen des ersten und zweiten Polymerisats in Hydroxylendgruppen umgewandelt sind und dass das erste und zweite Polymerisat mit der Verknüpfungseinheit über diese Hydroxylendgruppen verbunden ist.
7. Polymerisat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxyl endgrupp en sich von einem Alkylendiol oder alicyclischen Diol ableiten.
8. Polymerisat nach* Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass sich die Hydroxylendgruppen von Äthylendiol, Diäthylendiol, 1,3-Propandiol, Glykolsäure oder Glycerin ableiten.
9» Chirurgische Prothese, dadurch gekennze i chne t, dass sie ein Gewebe enthält, das zumindest teilweise aus synthetischen, absorbierbaren Fasern, die verstreckte und orientierte Fäden eines Blockcopolymerisats gemäss Anspruch 1 enthalten, hergestellt worden ist.
10. Chirurgische Prothese, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein festes chirurgisches Hilfsmittel enthält, das aus einem absorbierbaren Polymerisat mit einem Gehalt an einem Blockcopolymerisat gemäss Anspruch 1 gegossen oder maschinell hergestellt worden ist.

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11. Absorbierbares chirurgisches Nahtmaterial nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem verstreckten und orientierten Faden aus einem kristallinen Lactid- und Glycolid-Copolymerisat mit einem Gehalt an etwa 50 bis 75 Prozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten, wobei das Nahtmaterial eine Kristallinitat von mindestens 15 Prozent, eine inhärente Viskosität von mindestens 1,0, bestimmt in 0,1-prozentiger lösung in Hexafluorir.opropanol bei 25°C, eine Zugfestigkeit in gerader Richtung von mindestens 2810 kg/cm (40 psi) und eine Knotenfestigkeit von mindestens 2110 kg/cm (30 000 psi), eine in vivo Retention der Zugfestigkeit in gerader Richtung von mindestens 30 Prozent nach einer Dauer von 14- Tagen und eine im wesentlichen vollständige in vivo Absorption innerhalb von etwa 180 Tagen aufweist.
12. Lactid-Glycolid-Blockcopolymerisate mit einem Gehalt an 50 bis 75 Gewichtsprozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten, enthaltend

ein erstes Copolymerisat aus einem optisch aktiven Lactid und einem optisch inaktiven Lactid mit einem Gehalt an etwa 60 bis 80 Gewichtsprozent von optisch aktivem Lactid abgeleiteten Einheiten,

ein zweites Copolymerisat aus Lactid und Glycolid mit einem Gehalt an etwa 80 bis 95 Gewichtsprozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten und

eine Esterverknüpfungseinheit, die das erste und zweite Copolymerisat miteinander verbindet und folgende allgemeine lOrmel aufweist,

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in der X einen Alkylen- oder Arylenrest bedeutet, wobei das Blockcopolymerisat eine inhärente Viskosität

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von etwa 1,0, gemessen in 0,1-prozentiger Lösung in Hexafluorisopropanol bei 25°C, einen Schmelzpunkt von mindestens etwa 160⁰C und eine Kristallinität von mindestens etwa 15 Prozent aufweist.
13. Polymerisat nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem optisch aktiven Lactid um L(-)-Lactid oder D(+)-Lactid und beim optisch inaktiven Lactid um dl-Lactid handelt.
14-. Polymerisat nach Anspruch 9* dadurchgekennzeichnet, dass das zweite Copolymerisat 5 "bis 20 Gewichtsprozent von L(-)-Lactid abgeleiteten Einheiten und 80 bis 95 Gewichtsprozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten aufweist.
15. Polymerisat nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass die Verknüpfungseinheit die folgende Formel aufweist.
16. Polymerisat nach Anspruch 12, dadurch gekennz e i chn e t, dass die normalen Carboxylendgruppen des ersten und zweiten Polymerisats in Hydroxylendgruppen umgewandelt worden sind und dass das erste und zweite Polymerisat über diese Hydroxylendgruppen mit der Verknüpfungseinheit verbunden sind.

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17« Polymerisat nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Eydroxylendgruppen von einem Alkylendiol oder einem alicyclischen Diol ableiten.
18. Polymerisat nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Hydroxylendgruppen von Äthylendiol, Diäthylendiol, 1,3-Propandiol, Glykolsäure oder Glycerin ableiten.
19· Synthetisches absorbierbares Nahtmaterial, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem verstreckten und orientierten Jaden aus einem Blockcopolymerisat gemäss Anspruch 12.
20. Chirurgische Prothese, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Gewebe, das zumindest teilweise aus synthetischen absorbierbaren Fasern, die verstreckte und orientierte Fäden aus einem Blockcopolymerisat gemäss Anspruch 12 enthalten, hergestellt worden ist.
21. Chirurgische Prothese, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem festen chirurgischen Hilfsmittel, das aus einem absorbierbaren Polymerisat mit einem Gehalt an einem Blockcopolymerisat gemäss Anspruch 12 gegossen oder durch maschinelle Bearbeitung hergestellt worden ist.
22. Absorbierbares chirurgisches Nahtmaterial nach Anspruch 19, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem verstreckten und orientierten Faden aus einem kristallinen Lactid- und Glycolid-Copolymerisat mit einem Gehalt an etwa 50 bis 75 Gewichtsprozent von Glycolid abgeleiteten Einheiten, wobei das Nahtmaterial eine Kristallini tat von mindestens etwa 15 Prozent, eine

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inhärente Viskosität von mindestens 1,0, bestimmt in 0,1-prozentiger Lösung in Hexafluorisopropanol bei 25°C, eine Zugfestigkeit in gerader Richtung von mindestens 2810 kg/cm (40 000 ρ si) und eine Knotenfestigkeit von mindestens etwa 2110 kg/cm (30 000 psi), eine in vivo-Retention der Zugfestigkeit in gerader Richtung von mindestens 30 Prozent nach einer Dauer von 14 Tagen.und eine im wesentlichen vollständige in vivo-Absorption innerhalb von 180 Tagen aufweist.

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