DE2826416C3 - Vorrichtung zum Nachweis von Bakterien, Pilzen und Viren im Blut - Google Patents
Vorrichtung zum Nachweis von Bakterien, Pilzen und Viren im BlutInfo
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- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
Description
Erfindungsgegenstand ist die im Patentanspruch genannte Vorrichtung.
Septische Komplikationen stehen heute mit an der Spitze der Todesursachen von Patienten, die wegen
einer anderweitigen schweren Erkrankung auf Intensivstationen liegen. Ursachen sind die geschwächte
Infektabwehr dutch die Griindkrankheit und die nicht
völlig zu verhindernde Verschleppung von Krankheitserregern anderer Paticntci.
Heute geben uns über 60 Antibiotica aus 13 verschiedenen
Präparategruppen die Möglichkeit in die Hand, einen nachgewiesenen Keim gezielt anzugehen.
Eine frühzeitige Diagnose und damit eine verbesserte Therapiemöglichkeit kann die Überlebenschance von
Patienten mit bakteriellem oder mykotischem Systembefall entscheidend verbessern.
Die Diagnose einer Sepsis ergibt sich aus dem klinischen Bild (Fieber, Schüttelfrost, Leukozytosc,
Linksverschiebung im Differentialblutbild, Verbrauchskoagulopathie, u. U. septischer Schock und
andere, nicht obligate Zeichen) und aus dem kulturellen Keimnachweis im Blut des Patienten. Bei positivem
Keimnachweis ergibt das Antibiogramm zugleich wichtige Anhaltspunkte für die wirkungsvollste antibiotischc
oder antimykotische Therapie. Die heute gebräuchlichsten bakteriologischen Nachweisverfahren
stellen im wesentlichen nur technische Varianten der um die Jahrhundertwende entwickelten Blutkulturtechnikcn
dar. Durch die Einführung der Liquoidvenüle und der Blutkulturflasche mit vorgefertigtem
Nährboden wurde eine relative Optimierung der klassischen Verfahren erreicht. Für klinische Belange ist
die Ausbeute aber auch mit diesem Verfahren noch nicht zufriedenstellend. Die bisherigen Verbesserungen
der Blutkulturverfanren beschränkten sich auf die Entwicklung empfindlicherer bakteriologischer
Nachweistechniken. Das gilt sowohl für die radiometrische Messung von markiertem CO2 als auch für die
Membranfiltermethode und ihre Weiterentwicklungen.
Die Chance, mit der herkömmlichen Blutentnahmetechnik zu Kulturzwecken den Erreger zu identifizieren,
ist mit nur 30% aller klinisch sicheren Fälle erschreckend gering. Diese niedrige Trefferquote
könnte nach heutigem Wissen zwei Ursachen haben:
1. Ein septischer Streuherd gibt die Erreger nicht kontinuierlich, sondern schubweise in die Blutbahn
ab. Der ideale Zeitpunkt, den Erreger aus der Blutbahn zu erhalten, liegt schon vor dem
Beginn der klinischen Symptome wie Fieber und Schüttelfrost.
2. Ein großer Teil der Patienten ist bereits mit Antibiotica vorbehandelt. Diese Antibiotica gelangen
unweigerlich zusammen mit den Erregern ins Kulturmedium und unterdrücken das Keimwachstum.
Die Blutkultur wird fälschlicherweise negativ.
Dies bedeutet, daß man in 70% der Fälle von klinisch sicherer Sepsis gegen einen unbekannten
Erreger kämpft, meistens auch, ohne zu wissen, ob es sich um eine bakterielle Sepsis oder um
eine Pilzsepsis handelt. Die Wahl des richtigen Antibioticums oder Antimykoticums wird damit
zur Glückssache.
Seit Jahren wird versucht, diese diagnostische Lücke zu schließen. Neue Methoden wurden entwikkelt,
die schneller und sicherer als die klassischen Verfahren den Erregernachweis im Blut liefern sollten.
2Ί Aber auch diesen neuen Verfahren sind drei entscheidende
Nachteile erhalten geblieben. Noch immer muß die Blutprobe genau zum Zeitpunkt des Einschwemmens
von Mikroorganismen in die Zirkulation entnommen werden, im Idealfal! also, bevor der Patient
J» mit einem Temperaturanstieg reagiert. Außerdem gelangt immer nur ein kleines Aliquot aus dem großen
Blutreservoir zur Untersuchung. Bei antibiotisch vorbehandelten Patienten werden schließlich Antibioticareste
mit in die Kultur gebracht und bewirken dort r> eine Hemmung des Keimwachstums.
Aufgabe der Erfindung war es daher,, eine Vorrichtung
zu schaffen, welche die erwähnten Nachteile nicht aufweist und es ermöglicht, Krankheitserreger,
die zu einem unbekannten Zeitpunkt in den Kreislauf des Patienten eindringen, zu diagnostischen Zwecken
zu isolieren, gegebenenfalls von anhaftenden Antibioticaresten zu befreien und mit möglichst geringem
Arbeitsaufwand zu bestimmen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst.
« Das der Erfindung zugrundeliegende Prinzip der Hämoperfusion wird seit längerem angewendet zur Behandlung schwerer Intoxikationen, z. B. Schlafmittelvergiftungen. Es handelt sich bei diesem Verfahren um die Abtrennung von Pharmaka aus dem Blut durch κι Adsorption an Kohle, also eine rein therapeutische Behandlung.
« Das der Erfindung zugrundeliegende Prinzip der Hämoperfusion wird seit längerem angewendet zur Behandlung schwerer Intoxikationen, z. B. Schlafmittelvergiftungen. Es handelt sich bei diesem Verfahren um die Abtrennung von Pharmaka aus dem Blut durch κι Adsorption an Kohle, also eine rein therapeutische Behandlung.
Es war überraschend, daß nunmehr eine Vorrichtung zur Verfugung gestellt werden kann, welche den
Nachweis infektiöser Partikel, d. h. Mikroorganismen ■>r>
wie Bakterien und Pilze sowie Viren ermöglicht, ohne daß sich signifikante Veränderungen der natürlichen
Blutbestandteile, wie z. B. Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten, ergeben.
Als Adorbentien werden hämocompatible, die Er-W)
reger selektiv bindende Polymere eingesetzt, wobei diese als Adsorbens per se eingesetzt werden, aber
auch auf einen porösen Träger aufgetragen werden können, d. h. alle in Frage kommenden Polymere
können außer als Schichtbildner auch als »bead-material« dienen, sofern sie genügend porös sind oder gemacht
werden können.
Als Polymere können beispielsweise Polyacrylate oder Polymethacrylate, wie /.. B. Polyhydroxyäthyl-
methacrylat verwendet werden. Als weitere Polymere seien Adsorberharze, wie Amberlite XAD II, Celluloseacetat,
Kollodium und Nylon genannt. Als Träger der Schichtbildner können beispielsweise poröse Materialien
wie Glas, keramische Materialen, z. B. Ton, Metalloxide wie Aluminiumoxid, Titanoxid, Zirkonoxid,
Siliciumoxid oder Aktivkohle verwendet werden.
Es hat sich acrylhydrogelbeschichtete Pflanzenkohle
bewährt. Der Anteil des Beschichtungsmittels beträgt 0,5 bis 10%, vorzugsweise 2% des Gesamtgewichts
des Adsorbens. Das Verfahren der Beschichtung ist dem Fachmann geläufig und bedarf keiner
näheren Erläuterung.
Weiterhin zu verwenden sind als Adsorbens mit aufgedampfter Kohle beschichtetes, poröses Material,
wie beispielsweise Glas. Es eignet sich auch poröses Glas, welches biocompatibel gemacht wird durch
Kühlung mit Heparin und/oder Albumin, welches antithrombogen wirkt. Für die Bindung von Heparin
kann z. B. die Verknüpfung mittels eines wasserlöslichen Carbodiimids herangezogen werden. Als Glas
eignet sich das sogenannte »Controlled pore glass«.
Die Adsorbentien können außer in Form kleiner Partikel oder Granulen ζ. B. auch in Form von Platten
oder Folien vorliegen, die in die Hämoperfusionskammer eingelegt werden und leicht entnommen und
bequem in den Nährboden oder die Nährlösung eingebracht werden können.
Die Bestimmung der Erreger erfolgt vorzugsweise im adsorbierten Zustand. Hierin liegt ein wesentlicher
Vorteil, weil das Adsorbens mit den daran gebundenen Erregern direkt in das Nährmedium eingebracht
werden kann. Es können die an sich bekannten mikrobiologischen, virologischen oder elektronenmikroskopischen
Nachweismethoden herangezogen werden.
Hierzu wird das mit den Erregern angereicherte Adsorbens im Fall von Bakterien und Pilzen in einem
geeigneten Nährmedium folgendermaßen angezüchtet: Mit einer sterilen Pinzette werden ca. 20 bis 30 Adsorbens-Partikel
möglichst schonend in die Oberfläche des Nährbodens eingedrückt. Gleichzeitig
können flüssige Nährmedien mit einigen Partikeln beschickt werden. Die Bebrütung ei folgt bei 37° C. Die
weitere Identifizierung erfolgt mit den üblichen Routinemethoden der Bakteriologie und Mykologie. Im
Fall von Viren erfolgt eine Züchtung auf Eikulturen.
Es ist ferner möglich, das Adsorbens mit Puffer zu waschen, mit Alkohol zu entwässern, mit gepuffertem
Glutaraldehyd zu behandeln und rasterelektronenmikroskopisch zu untersuchen.
Bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung können die Deckel (3) beispielsweise so beschaffen sein, daß
sie auf die Säule aufschraubbar sind. Jedenfalls sind sie leicht und ohne Gefahr der Kontamination abnehmbar
zur schnellen bequemen Entleerung des Inhalts, was sehr wesentlich ist. Der Blutabfluß kann
mit einem Transfusionsbesteck (6) mit Filter (7) versehen sein. Als Material der Bestandteile sind inerte,
leicht verarbeitbare Kunct^i::r·· wie Teflon geeignet.
Die für rein diagnostische Zwecke bestimmte Vorrichtung hat vorteilhaft geringe Abmessungen. Die
Säule weist einen Durchmesser von etwa 1 bis 3 cm und eine Höhe von etwa 2 bis K) cm auf. Durch das
geringe Volumen werden keine der theoretisch an sich möglichen Nebenwirkungen, wie Blutdruckabfall.
Thrombozytopenie, Verlust an Immunglobulinen.
Adsorption verabreichter Medikamente, Hämolyse, ausgelöst.
Insgesamt ist die erfindungsgemäße Vorrichtung von geringem Volumen, deshalb klinisch unbedenk-Hch,
was einen wesentlichen technischen Fortschritt bedeutet. Sie ist rasch und bequem handhabbar, mit
relativ niedrigen Herstellungskosten belastet und somit als Wegwerfartikel einzusetzen.
Die Figur zeigt die Kapsel. Alle Teile sind vorteil-H)
haft aus Teflon gefertigt und damit im Autoklaven bei 130° C sterilisierbar. Die Kapsel wird mit acrylhydrogelverkapselter
Pflanzenkohle gefüllt und nach Durchspülung mit physiologischer Kochsalzlösung bei
130° C im Autoklaven sterilisiert.
Tierversuche
Zum Vergleich der Effektivität der konventionellen Blutkultur mit einer Kultur aus Perfusionskohle bot
sich zunächst der Tierversuch an. Versuchstiere waren
Ji) 250 bis 300 g schwere Wistarratten. Eine experimentelle
Sepsis wurde durch i.v.-Injektion definierter Keimzahlen von Candida albicans simuliert. Zugang
für die Hämoperfusion waren PVC-Schläuche in den Iliacalgefäßen. Sie wurden in Äthernarkose plaziert.
Die weitere Untersuchung erfolgte am wachen Tier im Restriktionskäfig.
Mit einer Flußgeschwindigkeit von 1 bis 2 ml/min wurde das Blut der Ratte über eine Rollenpumpe aus
der Arterie über die Kohlekapsel zurück in die Vene befördert. In der Kapsel befanden sich 3 g acrylhydrogelbeschichteter
Pflanzenkohle, das restliche Blutfüllvolumen des Systems betrug 3 ml. Zu Versuchsbeginn
wurde das System mit Frischblut von einem Spendertier gefüllt. Zu Beginn der Perfusion wurde mit 100 IE
3> Heparin antikoaguliert, die später notwendige Heparinisierung
richtete sich nach der Lee-Whitc-Gerinnungszeit.
60 min nach i.v.-Injektion von 1 ml der Candida-Suspension wurde zunächst eine arterielle Blutkultur
M) entnommen, im Anschluß daran die Perfusion für die
Dauer einer Stunde begonnen. Nach Abschluß der Hämoperfusion wurde die Aktivkohle unter sterilen
Kautelen mit Ringerlösung gewaschen. Ein Teil der Kohlepartikel gelangte zum Kulturversuch, der an-
•Γ) dere Teil nach Fixierung mit Glutaraldehyd-Sörensen-Puffer
zur rasterelektronenmikroskopischen Untersuchung.
Kulturelle Diagnostik
-,ο Der bakteriologischen Verarbeitung der Perfusionskohle
aus den Tierversuchen erfolgte derart, daß sofort nach Abschluß des Tierversuchs die Perfusionskohle
unter sterilen Kautelen entnommen und bakteriologisch aufgearbeitet wurde.
·-,·-, Mit der sterilen Pinzette wurden pro Platte ca.
20 Kohlepartikel auf die festen Nährmedien verteilt und leicht in die Oberfläche eingedrückt. Als Nährbo- .
den wurde für die Originalkulturen Saboraud-Maltose-Agar und für die Anreicherungen Saboraud-
bo Nährmedium flüssig eingesetzt. Als Kontrollen zur
Erkennung etwaiger Verunreinigungen wurden gleichzeitig Blutagarplatten und Mac Conkey-Nährböden
mitgeführt. Gußplatten wurden durch Übergiei.'.en
von etwa 20 über die Petrischale verteilten
hi Kohlepartikeln mit verflüssigtem Agarmedium angefertigt.
Am 2.. 4. und 8. Tag wurde aus den flüssigen Anreicherungen (Thioglycolat, Traubenzuckerbouillon)
Material auf die gleichen Nährböden in fester Form überimpft, wie sie für die Originalkulturen eingesetzt
wurden.
Präparationstechnik für die rastcrclektronenmikrosipische
Untersuchung
Die Kohlepartikel wurden nach Entnahme aus der Patrone in 2- bis 3%igem auf pH 7,2 gepuffertem
Glutaraldehyd 24 Stunden lang fixiert.
Das fixierte Material wurde anschließend in mehrfach zu wechselnder Pufferlösung gewaschen und in
einer aufsteigenden Reihe von Alkohol entwässert. Aus dem reinen Alkohol wurden die Präparate in
mindestens 4 Stufen in Frigen 11 übergeführt (Alkohol/Frigen:
:/,, 1Z2, 1Z2, reines Frigen) und in einem
Druckgefäß nach der Kritischen-Punkt-Methode konserviert.
Nach Aufbringen der Kohlepartikel auf die Probenteller
des Raster-Elektronenmikroskops wurde eine elektrisch leitende Schicht mittels einer Sputteranlage
aufgebracht. Die Untersuchung erfolgte mit dem Stereoscan Mark II.
Mit der diagnostischen Hämoperfusion wird im Gegensatz zu den vorher diskutierten Techniken eine
Optimierung des Untersuchungsmaterials angestrebt. Man bleibt hierbei über einen längeren Zeitraum in
den Kreislauf eingeschaltet, so daß der Erreger nach dem Ausschwemmen durch diese »Falle« der Kohlekapsel
abgefangen werden muß.
Die mit der diagnostischen Hämoperfusion durchgeführten Versuche an der Ratte weisen auf eine größere
Empfindlichkeit der Perfusionsmethode gegenüber der Liquoidvenüle hin. Ergänzende Experimente
mit grampositiven und gramnegativen Keimen sprechen dafür, daß diese Aussage auch für Bakterien gilt.
Die überlegene Nachweisempfindlichkeit dokumentiert sich bei einer Infektionsdosis von K)5 bis K)7 Keimen
pro Tier durch positive Hämoperfusionskulturen bei überwiegend negativen Liquoidvenülen. Bei den
Liquoidvenülen trat in 2 Fällen ein Wachstum zu einem
vergleichsweise späteren Zeitpunkt auf. In einem Fall blieben die Kulturen der Kohle und der Liquoidvenüle
negativ.
Hervorzuheben ist, daß die Keime bei der Hämoperfusionsmethode
in der Regel direkt und nicht auf dem Umweg über eine flüssige Anreicherung gezüchtet
wurden. Die bakteriologische Aufarbeitung der Kohlepartikel zur Anzüchtung ist einfach und jedem
bakteriologischen Routinelabor zumutbar.
Die Stabilität der Bindung von Keimen an die Kf)h!enberf!äche eröffnet die Möglichkeit einer Trennung
von Keimen und anhaftenden Antibioticaresten durch einen einfachen Waschvorgang.
Durchführung des Verfahrens beim Menschen
Eine Teflonkapsel wird mit 2% acrylhydrogelbeschichteter Aktivkohle gefüllt, im Autoklaven sterilisiert
und in einem extrakorporalen Kreislauf mit dem Patienten verbunden. Der Anschluß der Kapsel an
den Patentien erfolgt in der Regel durch unilaterale Punktion von Arteria femoralis und Vena femoralis
gemäß der Seldinger-Technik. Das Blut durchströmt die Kapsel von oben nach unten. Es ist nicht notwendig,
in das System eine Blutpumpe einzuschalten. Als zusätzliche Sicherung vor Luft- oder Partikelembolien
dient das kommerzielle Transfusionsbesteck im venösen Rücklauf. Um eine Thrombosierung im extrakornoralen
Kreislauf zu verhindern, werden vor Perfusionsbeginn 5000 IE Heparin i.v. injiziert. Soll länge
als 60 Min. perfundiert werden, sind weitere Hepa ringaben unter Kontrolle der Lee-White-Gerin
nungszeit erforderlich. Nach beliebig langer Kontakt zeit mit dem strömenden Blut des Patienten wird de
extrakorporale Kreislauf wieder unterbrochen. Di Aktivkohle kann dann durch Waschen mit einer steri
len Elektrolytlösung von anhaftenden Antibioticare sten befreit werden, bevor sie mitsamt den ebenfalls
haftenden Erregern in ein Nährmedium gegeben wird In diesem Medium gelingt es dann, wie oben beschrieben,
die Keime zu identifizieren und ihre Empfind lichkeit auf verschiedene Antibiotica und Antimyko
tica zu testen. Aus dieser Testung ergeben sich hart Daten, welches Präparat den Patienten vermutlich arr
Leben erhalten kann.
Zur technischen Durchführung der diagnostischer Hämoperfusion gibt es — je nach dem klinischen Pa
tienten - zwei Alternativen. Patienten mit Sepsis ent wickeln sehr häufig als Zweitkrankheit ein akute
Nierenversagen. Wenn der Patient wegen des Nieren versagens sowieso mit der Hämodialyse behandel
werden muß, genügt es, die Kapsel einfach in Schlauchsystem der Dialyse mit einzuschalten, unc
zwar in den arteriellen Schenkel, jedoch erst nach de Blutpumpe. Je nach Umfluß ist damit automatisch eil
Kontakt der Kohle mit 100 bis 200 ml Blut pro Minut gewährleistet.
Beim nierengesunden Patienten mit Sepsis hat siel· ein anderes Vorgehen bewährt. Die Kohlekapsel wir
zunächst durch Perfusion mit einer Heparin-Koch salzlösung (1000 IE auf 1000 ml) von Luftblasen be
freit. Nächster Schritt ist die Punktion je einer Arterie und einer Vene des Patienten mit Kunststoffkanülen
deren Mindestlumen 1,4 mm betragen sollte. Es wir nach der Seldinger-Technik verfahren. Dann wird dit
arterielle Punktionskanüle mit dem oberen Ende de: Kapsel verbunden, die venöse Kanüle über ein Trans
fusionsbesteck mit dem unteren Ende. Nach Öffnei der Klemmen werden noch einmal 5000 IE Heparir
ins System injiziert, um eine Gerinnung zu vermeiden Die Perfusion des Systems erfolgt jetzt druckpassiv
d. h. ohne Zwischenschalten einer Pumpe, aus de Differenz zwischen arteriellem und venösem Druck
Die optimale Dauer der diagnostischen Hämoperfu sion liegt bei etwa 60 Min. Der durchschnittliche Um
fluß bei der hier geschilderten druckpassiven Perfu sion liegt bei 30 ml/min.
Somit lassen sich insgesamt folgende Vorteile de Hämoperfusionsmethode gegenüber den herkömmli
chen Verfahren definieren.
Die Hämoperfusion zeichnet sich gegenüber de herkömmlichen Blutkulturtechnik durch eine größen
Nachweisempfindlichkeit aus. Zudem bietet sie dei Vorteil, daß Kulturergebnisse und damit die Antibio
gramme der Resistenztestung früher vorliegen. Durcl einen Spülvorgang nach der Hämoperfusion kam
verhindert werden, daß Antibioticareste mit in di< Kultur gelangen.
Ein Hauptvorteil besteht jedoch in der Möglichkei einer langer dauernden Präsenz im Kreislauf de
Menschen. Damit erhöht sich die Wahrscheinlichkeit den Zeitpunkt einer Keimeinschwemmung nicht zi
verpassen.
Bei herkömmlichen Blutkulturen ist nachteilig, dal sie in der Regel mehrfach wiederholt werden müssen
Die Gefäßzugänge, die bei der Hämoperfusion erfor derlich sind, sind oft aus anderer Indikation bereit
geschaffen (Dialyse, Herzchirurgie, arterielles Druckmonitoring
usw.). In diesen Situationen genügt es. die Kapsel mit den vorgegebenen Anschlüssen zu verbinden.
Besonders während einer Dialysebehandlung ist die Einschaltung der Kapsel ins arterielle System ohne
Probleme.
Die bei der therapeutischen Hämoperfusion von Vergiftungen beschriebenen Nebenwirkungen sind
bei der diagnostischen Perfusion durch das verkleinerte Volumen der Perfusionskapsel vernachlässigbar
gering. Bei 7 Patienten ergaben Kontrollen von Hämoglobin, Erythrozyten-, Leukozyten- und Th rom -
hozytencount sowie LDH-Aktivität im Serum vor und nach diagnostischer Perfusion keine signifikanten
Veränderungen.
Zusammenfassend bietet das erfindungsgemäße neue System dem Kliniker eine Bereicherung seiner
diagnostischen Möglichkeiten beim Verdacht auf Septikämie. Der Patient wird durch die Diagnostik
nicht gefährdet. Die Trefferchance für ein positiveres Ergebnis ist höher als bei den bisher bekannten Verfahren.
Zudem ist im Falle eines positiven Kulturbefundes sowohl die Keimidentifizierung als auch das
Antibiogramm früher als bisher zu erwarten.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
- Patentanspruch:Vorrichtung zum Nachweis von Bakterien, Pilzen und Viren im Blut in Anwesenheit eines gerinnungshemmenden Mittels, wobei die Bakterien, Pilze und Viren durch bakteriologische, mykologische, virologische oder elektronenmikroskopische Methoden nachgewiesen werden, gekennzeichnet durch eine in einem extrakorporalen Kreislauf sich befindende, an beiden Seiten offene, ein hämocompatibles, die Bakterien, Pilze und Viren selektiv bindendes Adsorbens enthaltende Säule (1), in der das Adsorbens (5) durch Filter (2) mit übergestülptem Deckel (3) zusammengehalten ist, wobei die Deckel (3) Öffnungen mit Anschluß für Blut zuführende und Blut abfühiende Schlauchleitungen (4) aufweisend gestaltet sind.
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Klin. Wschr. 55, 533 bis 537 (1977) |
Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 149, 766 bis 770 (1975) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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DE2826416A1 (de) | 1979-12-20 |
DE2857361C2 (de) | 1983-01-27 |
DE2857361A1 (de) | 1980-04-03 |
DE2826416B2 (de) | 1980-02-28 |
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