DE2819211A1 - Benzylpyrimidine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Benzylpyrimidine und verfahren zu deren herstellung

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DE2819211A1 DE19782819211 DE2819211A DE2819211A1 DE 2819211 A1 DE2819211 A1 DE 2819211A1 DE 19782819211 DE19782819211 DE 19782819211 DE 2819211 A DE2819211 A DE 2819211A DE 2819211 A1 DE2819211 A1 DE 2819211A1
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    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
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Description

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Ludle-Grah..-.ί.. i.. ,,... ,J.jj 4/2S47
28
RAN 4440/152
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Benzylpyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzylpyrimidine, und zwar substituierte 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine der
allgemeinen Formel
1 2
worin R und R einen C1 -,-Alkylrest und
3 4
R und R Wasserstoff oder Methyl darstellen,
und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Unter einem C-, _-.-Alkylrest sind Methyl, Aethyl, Propyl und Isopropyl zu verstehen. Bevorzugte Verbindungen der Formel
Mez/lO.2.1978
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1 2 I sind einerseits solche, in denen R und R gleich sind und einen Methyl- oder Aethylrest darstellen, andererseits solche,
3 4
in denen R und R Wasserstoff bedeutet. Besonders bevorzugt ist das 5-(4-Allyl-3,5-dimethoxybenzyl)-2,4-diaminopyrimidin und seine Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemässen Benzylpyrimidine der Formel I und ihre Salze können dadurch hergestellt werden, dass man
a) die Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel
II
2 3 4
worin R , R und R wie oben definiert sind zu einer C, _-.-Alkoxygruppe veräthert, oder dass man
b) eine Verbindung der Formel
15 20
III
1 4
worin die Reste R-R wie oben definiert sind und
Z eine Gruppe der Formel -CH2-CH(CN)-CH(OR7)2 oder -CH0-C(=CHY)CN darstellt, worin
7
R eine C^^-Alkylgruppe oder beide
Reste R zusammen eine C, .-Alkylengruppe und
Y eine Abgangsgruppe bedeuten,
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mit Guanidin oder einem Guanidinsalz umsetzt und dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Unter C,_.-Alkyl- und C, .-Alkylengruppen sind gerad- oder verzweigtkettige Reste mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert.-Butyl, bzw. Methylen, Aethylen oder 2,3-Butylen.
Gemäss Variante (a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel II veräthert. Diese Verätherung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel R X, worin R ein C, .,-Alkylrest und X beispielsweise Chlor, Brom oder Jod darstellt. Diese Verfahrensvariante ist besonders geeignet für die Herstellung von Verbindungen I,
in denen R1 ψ R2.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können gemäss dem folgenden Reaktionsschema I aus Verbindungen der Formel VI unter Anwendung allgemein bekannter Reaktionen .hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel V kann beispielsweise sehr einfach durch partielle Dealkylierung einer 3,5-Dialkoxybenzylverbindung der Formel VI, vorzugsweise durch Demethylierung einer 3,5-Dimethoxybenzylverbindung, mit überschüssigem Natriumäthylmercaptid in Dimethylformamid erhalten werden, die dann
mit einem Alkylierungsmittel H3C = C(R4)-CH(R3)X, worin R3, R4 und X wie oben definiert sind, zu einem Allyläther IV umgesetzt und schliesslich einer Claisen-Umlagerung unterworfen wird.
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Reaktionsschema I
VI
IV
II
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Gemäss Variante (b) des erfindungsgemassen Verfahrens wird eine Verbindung III mit Guanidin oder einem Guanidinsalz umgesetzt. Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z.B. in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol (Methanol, Aethanol), in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder N-MethyIpyrazolon, bei einer Temperatur zwischen 25 und 200°, vorzugsweise zwischen 50 und 170°. Als Guanidinsalze können beispielsweise das Carbonat und das Hydrochlorid verwendet werden. Repräsentative Beispiele für durch das Symbol Y in Formel III-2 dargestellte Abgangsgruppen sind z.B. Alkoxygruppen, wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy etc., Alkylthiogruppen, aliphatische, aromatische oder heterocyclische Aminogruppen wie Alkylamino, Benzylamino, Arylamino (z.B. gegebenenfalls substituiertes Anilino, oder Naphthylamine), Dialkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino oder Morpholine Besonders bevorzugt ist der Anilinorest, dessen Phenylring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III (bzw. III-l und III-2) können in an sich bekannter Weise gemäss dem folgenden Reaktionsschema II, z.B. aus Verbindungen der Formel XI hergestellt werden, d.h. durch Veresterung, zweckmässigerweise zum tert.-Butylester, Verätherung der Hydroxygruppe mit einem geeigneten Allylhalogenid, Claisen-ümlagerung, Reduktion der Ester- zu einer Aldehydgruppe und Kondensation einer erhaltenen Verbindung der Formel VII mit einem /3-substituierten Propionitril der Formel NC-CH9-CH9OR (mit anschliessender Addition eines Alkanols R OH) oder NC-CH2-CH2Y. Die Verbindungen der Formeln III (bzw. III-l und III-2) und VII sind neue Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
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Reaktionsschema II
HO
OOC(CH3)3
0OC(CH3J3
CHY
III-l
OR2
III-2
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Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten verwendbaren, d.h. physiologisch verträglichen Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen und organischen Säuren in Betracht, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Lävulinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Isocitronensäure, Adipinsäure, Milchsäure, a-Ketoglutarsäure, Aepfelsäure, Malonsäure, Glycerinsäure, Mevalonsäure, Glucuronsäure, Neuraminsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Gluconsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Lactobionsäure, Glucoheptonsäure, Glutaminsäure, Nicotinsäure, Panthotensäure, Folsäure, Adenylsäure, Geranylsäure, Cytidinsäure und Inosinsäure.
Die Verbindungen der Formel I sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolsaurereduktase (DHFR) und potenzieren darüberhinaus die Wirkung von Sulfonamiden und anderen Dihydrofolsäuresynthetasehemmern. Beispiele von Sulfonamiden, die durch die erfindungsgemässen Verbindungen potenziert werden sind Sulfadiazin, Sulfadimethoxin, Sulfadoxin, Sulfamethoxazol, Sulfisoxazol, Sulfamoxol, 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol, Sulfalen, Sulfamerazin, Sulfaraeter, SuIfamethazin und 6-Methoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin. Qualitativ sind sie strukturell ähnlichen Benzylpyrimidinen vergleichbar.
Quantitativ zeichnen sich die erfindungsgemässen Verbindungen aber gegenüber bekannten Verbindungen durch niedrigere 50%ige Hemmkonzentrationen der bakteriellen DHFR, beispielsweise bei E. coli, aus. Für 5-(4-Allyl-3,5-dimethoxybenzyl)-2,4-diaminopyrimidin beträgt dieser Wert z.B. 0,5 gegenüber 0,9 beim Trimethoprim, während die CD5 (mg/kg) von 5-(4-Allyl-3,5-
dimethoxybenzyl)-2,4-diaminopyrimidin + Sulfamethoxazol (1:1, w/w) 2,4 beträgt bei Streptococcus pyogenes gegenüber 6,6 für Trimethoprim + Sulfamethoxazol (1:1, w/w).
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Die erfindungsgemässen Verbindungen können als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in Mischung mit einem für die orale, rektale oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Oelen, Polyalkylenglykolen, Vaseline, usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.
In Präparaten, in denen die erfindungsgemässen Verbindungen in Kombination mit Sulfonamiden verabreicht werden, kann das Gewichtsverhältnis der beiden Komponenten zueinander innerhalb weiter Grenzen variieren. Es kann zwischen 1:40 und 10:1 liegen und beträgt vorzugsweise 1:5 bis 5:1. Eine Tablette kann beispielsweise 80 bis 400 mg einer Verbindung I und 400-80 mg eines Sulfonamids enthalten. Bei Präparaten mit einer Verbindung I als einziger aktiver Komponente kann als Richtwert für eine Einzeldosis 100-1000 mg gelten, die, je nach Erfordernis, ein- oder mehrmals täglich verabreicht werden kann.
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Beispiel 1
Ein Gemisch aus 1,43 g 6-Allyl-a-(2,4-diamino-5-pyrimidyl) -5-methoxy-m-kresol, 5 ml 1 N Kaliuinhydroxid und 300 ml 40%igem wässrigem Methanol wurde mit 0,32 ml Methyljodid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde abdestilliert und der Rückstand mit Essigester extrahiert. Aufarbeitung des Essigesterextraktes lieferte 5-(4-Allyl-3,5-dimethoxybenzyl)-2,4-diaminopyrimidin, F. 185-187 (aus Methanol), in einer Ausbeute von 75%.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt:
Zu einer Suspension von 25 g 50%igem Natriumhydrid in 310 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise unter Kühlung und Stickstoffbegasung eine Lösung von 32,2 g Aethy!mercaptan in 310 ml Dimethylformamid gegeben. Dieses Gemisch wurde anschliessend mit einer Lösung von 27 g 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxybenzyl) -pyrimidin in 310 ml Dimethylformamid versetzt, 17 Stunden bei 100° gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand, in wenig Wasser gelöst, wurde filtriert, das Filtrat dreimal mit je 50 ml
Benzol extrahiert und die wässrige Phase mit konz. Salzsäure unter Kühlung mit Eiswasser auf pH 4-5 eingestellt. Anschliessend wurde mit konz. Ammoniak auf pH 9 gebracht und das ausgefallene Produkt, 23,3 g α-(2,4-Diamino-5-pyrimidyl)-5-methoxy-m-kresol, F. 254-255 (aus Methanol), isoliert.
Zu einer Suspension von 4,3 g 50%igem Natriumhydrid in 45 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren und Stickstoffbegasung eine Lösung von α-(2,4-Diamino-5-pyrimidyl)-5-methoxym-kresol in 180 ml Dimethylformamid getropft. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch tropfenweise mit 10,8 g Allylbromid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter Hochvakuum bei 60 zur Trockene eingeengt, der Rückstand in wenig Wasser suspendiert, mit Benzol gewaschen und mit Essigester extrahiert. Aufarbeitung der organischen Phase und
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ümkristallisation des Rohproduktes aus Essigester/Petroläther lieferte 20,7 g 5-(3-Allyl-5-methoxybenzyl)-2,4-diaminopyrimidin, F. 246-248°.
Eine Suspension von 15,5 g 5- (3-Allyl-5-methoxybenzyl)-2,4-diaminopyrimidin in 31 ml Diäthylanilin wurde 75 Minuten unter Rühren und Stickstoffbegasung auf 215° erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, mit 35 ml n-Heptan versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Rohprodukt, ein Gemisch aus 4-Allyl- und 6-Allyl-cc- (2,4-diamino-5-pyrimidyl)-5-methoxy-m-kresol, wurde abgenutscht, mit Aether gewaschen und mit 60 ml 1 N Natronlauge 1 Stunde gerührt. Der Rückstand, die 6-Allylverbindung, wurde abgenutscht, in 10 ml 1 N Salzsäure gelöst und durch Zusatz von konz. Ammoniak bis zu pH 8 wieder ausgefällt. Es wurden 1,85 g 6-Allyl-cc- (2,4-diamino-5-pyrimidyl) -5-methoxy-m-kresol, F. 240-243°, erhalten.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 14,0 g eines Gemisches aus 4-Allyl- und 6-Allyl-cc- (2,4-diamino-5-pyrimidyl)-5-methoxy-m-kresol, das, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten wurde, in 98 ml 1 N Natronlauge und 245 ml Methanol wurden 13,6 g Dimethylsulfat getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Methanol abgezogen, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und mit Essigester erschöpfend extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit wenig konz.
Ammoniak und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Chloroform/Propanol/konz. Ammoniak (80:20:1, v/v/v) chromatographiert. Aufgrund der unterschiedlichen Rf-Werte konnte das unerwünschte 5-(2-Allyl-3,5-dimethoxybenzyl)-2,4-diaminopyrimidin (Rf 0,6) von dem 5-(4-Allyl-3,5-dimethoxybenzyl)-2,4-diaminopyrimidin (Rf 0,5), F. 185-187° (aus Methanol), abgetrennt werden.
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Beispiel 3
Es wurden Tabletten, enthaltend je
5-(4-Allyl-3,5-dimethoxybenzyl)-2,4-
diaminopyrimidin 80,00 mg
Stärke vorgelatiniert 12,50 mg
Natrium-carboxymethyl-stärke 12,50 mg
Lactose pulv. 131,25 mg
Maisstärke 12,50 mg
Magnesiumstearat 1,25 mg
250,00 mg
dadurch hergestellt, dass man das Gemisch unter Zusatz von
Wasser feucht granulierte, trocknete und presste.
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Claims (14)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel
R1O.
1 2
worin R und R einen C1 -.-Alkylrest und
3 4
R und R Wasserstoff oder Methyl darstellen,
und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) die Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel
2 3 4
worin R , R und R wie oben definiert sind, zu einer C, .,-Alkoxygruppe veräthert, oder dass man
b) eine Verbindung der Formel
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- A3 -
4
worin die Reste R - R wie oben definiert sind und
Z eine Gruppe der Formel -CH2-CH(CN)-CH(OR7)2 oder
-CH0-C(=CHY)CN darstellt, worin
7
R eine C, .-Alky!gruppe oder beide
7
Reste R zusammen eine C, ,-Alkylen
gruppe und
Y eine Abgangsgruppe bedeuten,
mit Guanidin oder einem Guanidinsalz umsetzt und dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
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-M-
2. Verbindungen der allgemeinen Formel
1 2
worin R und R einen C1 -.-Alkylrest und
3 4
R und R Wasserstoff oder Methyl darstellen,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, dadurch gekenn-
1 2
zeichnet, dass R und R Methyl darstellen.
4. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, dadurch gekenn-
1 2
zeichnet, dass R und R Aethyl darstellen.
5. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, dadurch gekenn-
zeichnet, dass
R verschieden ist.
6. Eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 2-5, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt.
7. Eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 2-5, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl darstellt.
8. Eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 2-7, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff darstellt.
9. Eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 2-7, dadurch gekennzeichnet, dass R Methyl darstellt.
10. 5- (4-Allyl-3, 5-diraethoxybenzyl) -2,4-diaminopyrimidin.
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11. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylpyrimidin der Formel I aus Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon, als aktiven Bestandteil, mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern vermischt und die erhaltene Mischung in eine geeignete galenische Form bringt.
12. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylpyrimidin der Formel I aus Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon und ein antibakteriell wirksames Sulfonamid als aktive Bestandteile mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen oder flüssigen Trägern vermischt und das erhaltene Gemisch in eine geeignete galenische Form bringt.
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13. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Benzylpyrimidins der Formel I aus Anspruch 1 oder einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon und einem zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, festen oder flüssigen Träger.
14. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Benzylpyrimidin der Formel I aus Anspruch oder einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon und einem antibakteriell wirksamen Sulfonamid, sowie einem zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten, festen oder flüssigen Träger.
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CA1075694A (en) 1980-04-15
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JPS53137977A (en) 1978-12-01
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SE7805187L (sv) 1978-11-06
NL7804769A (nl) 1978-11-07
LU77268A1 (de) 1979-01-18
FR2389612A1 (de) 1978-12-01
DK195478A (da) 1978-11-06
ZA782454B (en) 1979-04-25
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