DE2813017A1 - Neocarzinostatinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neocarzinostatinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

Neocarzinostatinderivate und Verfahren zu ihrer
Herstellung
Beschreibung
Die Erfindung "betrifft neue Neocarzinostatinderivate und insbesondere Neocarzinostatinderivate der folgenden allgemeinen Formel (I)
R1-CH-CO-EH-
worin® einen Neocarzinostatinrest bedeutet und R^+R? einen Rest eines Polystyrol-Maleinsäurecopolymerisates mit einem Molekulargewicht von 2500 bis 80000 bedeuten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Neocarz ino st at inderivat e.
Neocarzinostatin ist ein proteinisches Anticarcinogen, welches in einem Medium gebildet wird, in welchem Streptomyces carzinostaticus var. 3Γ-41 gezüchtet wird, siehe japanische Patentveröffentlichung Nr. 42 (1967) -21752 und US-Patentschrift 3 334 022. Hinsichtlich der Primärstruktur dieser Substanz wurde die Gesamtanzahl an Aminosäureresten und das abgeschätzte Molekulargewicht mit Werten von 109 bzw. IO7OO angegeben, siehe Hiroshi Maeda (einer der Erfinder der vorliegenden Anmeldung), Science, 178, (1972), S. 875-876 und Arch. Biochem. Biophys., 163, S. 379-385-
Bei der Behandlung von Krebs bzw. Carcinomen ist die Metastase der Krebszellen wesentlich, und das bedeutendste
809840/0936
Problem ist die Metastase zu lymphatischen Zellen. Es wurde nun eine große Vielzahl von Neocarzinostatinderivaten im Hinblick auf die Herabsetzung der Toxzität und die Erhöhung der Dauerhaftigkeit der medizinischen Werte, wie diese Neocarzinostatin zu eigen sind, sowie die spezifische Wanderung in das Lymphsystem untersucht. Hierbei wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Pormel (I), welche durch Umsetzung von Neocarzinostatin, das in seinem Molekül zwei freie Aminogruppen aufweist, mit einem wasserlöslichen Polystyrol-Maleinsäurecopolymerisat mit einem Molekulargewicht von 25OO bis 80000 erhalten wurde, signifikant gute Eigenschaften, wie sie zuvor angegeben wurden, besitzt.
Aufgabe der Erfindung sind daher neue Neocarzinostatinderivate mit niedriger Toxdzität und spezifischer Ansammlung im Lymphsystem, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Neocarzinostatinderivate.
Die erfindungsgemäßen Neocarzinostatinderivate der Formel (I) werden durch Umsetzung von Neocarzinostatin mit einem Polystyrol-Maleinsäurecopolymerisat, welches in seinem Molekül wenigstens einen Maleinsäureanhydridrest besitzt, hergestellt.
Das Polystyrol-Maleinsäurecopolymerisat besitzt einen Molekulargewichtsbereich von 2500 bis 80000 und liegt in einem Bereich von 5 "bis 40 hinsichtlich des Polymerisationsgrades, bezogen auf Maleinsäurereste. Einer von 7 "bis 8 Maleinsäureresten sollte vorzugsweise ein Maleinsäureanhydridrest sein.
Die Umsetzung, von Neocarzinostatin mit dem Polystyrol-Maleinsäurecopolymerisat kann vorzugsweise unter neutralen
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oder schwach basischen Bedingungen bei einer Temperatur im Bereich von O 0C bis 40 C durchgeführt werden. Die zwei freien Aminogruppen von Neοcarζ-inostatin werden mit den Maleinsäureanhydridresten des Polystyrol-Maleinsäurecopolymerisates unter Bildung der Verbindungen der Formel (I) umgesetzt.
Die biologischen Aktivitäten der so erhaltenen ITeocarzinostatinderivate sind wie im folgenden aufgeführt, und zwar für deren Η-Fraktion mit einem Molekulargewicht von 150000 und deren L-Fraktion mit einem Molekulargewicht von 15ΟΟΟ.
Aktivitäten
Minimal wirksame Konzentration
H-Fraktion
L-Fraktion
RJSR-1 Zellen
(Lymphoblast
aus lymphatischem ödem)
Sarcina lutea
akute Toxizität
in Ratten
Inhibierung der
Metastase von
Krebszellen
< 2 ^g/ml (Wachstumshemmung)
> 100 ug/ml
(antibakterielle Aktivität)
> 20 mg/kg
(i.p. maximale Toleranzdosis)
■<■ 1 mgAg (s.c.)
(überprüft durch Inhibierung der Metastase in lymphatischen Drüsen nach Implantation von 10' Zellen von Yoshida-sarcoma in subkutanes Gewebe bei Ratten)
(Wachstumshemmung)
2,5/ig/ml
(antibakterielle Aktivität)
> 5 mg/kg
(i.p. maximale Toleranzdosis)
(überprüft durch Inhibierung der Metastase in lymphat is chen Drüsen nach Implantation von 10' Zellen von Yoshida-sarcoma in subkutanes Gewebe bei Ratten)
Wie aus diesen Ergebnissen ersichtlich, betragen die akuten Toxizitäten bei der intravenösen Injektion der H- und L-Fraktionen bei Ratten etwa 1/50 und etwa 1/10 im Vergleich
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zu denjenigen des Neocarzinostatins. Weiterhin, bewirken die H- und L-Praktionen eine Inhibierung der sekundären Metastase von AH-1O9A-Krebszellen, die in subkutanen Geweben implantiert wurden, zu lymphatischen Zellen in Mengen von nur 1/50 und 1/10 von Neocarzinostatin.
Die erfindungsgemäßen Neocarzinostatinderivate können bei der praktischen Verwendung als Arzneimittel bei der Therapie beim Menschen durch Applikation zu lokalen Geweben, wie beispielsweise zu der Primärregion des Krebses und zu der von Krebs befreiten Region nach der Operation, oder durch intrakutane, subkutane, intramuskuläre, intravenöse und orale Applikation oder durch äußere Applikation wie beispielsweise in Form von Salben und Suppositorien, angewandt werden. Die Dosierungen hängen von den Applikationswegen, dem Ausmaß der Malignität des Krebses, den Krebsarten, den Bedingungen der Erkrankung und den allgemeinen Bedingungen des Patienten und dem Portschrittsgrad des Krebses ab. Weiterhin hängen die Dosierungen von dem beabsichtigten Zweck ab, beispielsweise der Verhütung von Metastasen in lymphatischen Drüsen nach der Operation und der medizinischen Behandlung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise bei einer Dosierung von 0,1 bis 10 mg/kg einmal pro Tag, ein oder zweimal die Woche oder an aufeinanderfolgenden Tagen gegeben. Pur die lokale Applikation als Salben oder bei der oralen Applikation können erhöhte Dosismengen wirksamer sein.
Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert:
Beispiel
1 g Neocarzinostatin wurde in 50 ml einer wäßrigen 0,1M Natriumbicarbonatlösung aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung
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wurde tropfenweise unter Rühren eine wäßrige 35 %ige Lösung gegeben, welche 14 g partiell hydrolysiertes Produkt von Polystyrol-Maleinsäureanhydridpolymerisat enthielt, wobei dieses Produkt ein Molekulargewicht von 25OO bis 5OOO besaß. Das so erhaltene Gemisch wurde bei 0 0C bis 40 0C während 60 Minuten umgesetzt, wobei sein pH-Wert von 75O bis 9,5 eingestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gegen destilliertes Wasser dialysiert. Nach der Entfernung des während der Dialyse mit destilliertem Wasser gebildetenUiederSchlages wurde die überstehende Lösung auf einer Säule mit einem polyvernetzten Dextran (Sephadex G-100) und den Abmessungen 1,5x 100 cm chromatographiert, wobei mit 10 mM Ammoniumcarbonatlösung eluiert wurde. Hierbei wurden die in der Fig. 4 gezeigten beiden Fraktionen erhalten. Diese Fraktionen wurden gesammelt , und die Fraktion mit höherem Molekulargewicht und die Fraktion mit niedrigerem Molekulargewicht wurde als Η-Fraktion bzw. L-Fraktion bezeichnet. Der zuvor erwähnte Niederschlag zeigte die gleichen biologischen Aktivitäten, wie sie von den H- und L-Fraktionen gezeigt werden.
Diese biologisch aktive Substanz war in einer 10 mM Ammoniumcarbonatlösung löslich.
Die Eigenschaften der Η-Fraktion und der L-Fraktion waren wie folgt:
(1) Molekulargewicht:
Η-Fraktion etwa 150.000 L-Fraktion etwa 15.OOO
(2) Schmelzpunkt
H-Fraktion 91 - 9A- 0G (Zers.)
L-Fraktion 200 - 221 0C (Zers.)
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O) Elementaranalyse: Η-Fraktion L-Fraktion
61,69 46,03
σ 7,51 7,33
H 1,70 8,18
(4) Löslichkeit (Konzentration 2 mg/ml):
Η-Fraktion L-Fraktion Neocarzinostatir Äthanol - - -
Butanol -. - -
Benzol - -
Pyridin ++ ++ -
Aceton - -
(5) Aminosäureanalyse:
Etwa 10 mg der H-Fraktion und etwa 1 mg der L-Fraktion wurden mit 6N Salzsäure hydrolysiert und analysiert. Die hierbei erzielten Ergebnisse waren wie folgt:
H-Fraktion L-Fraktion
1 0
11 12 10
5 4
15 17
4 12 0 1 6 1
84 0/093S
Lysxn 1
Histidin O
Arginin 3
Asparaginsäure 11
Threonin 12
Serin 10
Glutaminsäure 5
Prolin 4
Glycin 15
Alanin 17
1/2 Cystin 4
Valin 12
Methionin 0
Isoleucin 1
Leucin 6
Tyrosin 1
Η-Fraktion L-Fraktion Phenylalanin . 5 5 Tryptophan 2 2
Anmerkung 1: Die numerischen Werte wurden nach folgender Gleichung "berechnet:
Anzahl der Aminosäurereste
Durchschnittsmo1ekulargewicht
Anmerkung 2: Bei Tryptophan wurden die Werte spektroskopisch bestimmt.
(6) UV-AbsorptionsSpektren:
Die H- und L-Praktionen wurden in einer O,15M Ammoniumcarbonatlösung aufgelöst. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Pig. 1 wiedergegeben.
(7) IR-Absorptionsspektren:
Die Spektren wurden nach der KBr-Tablettenmethode .bestimmt. Die Pig. 2 und 3 der Zeichnung geben die Spektren der Η-Fraktion bzw. der L-Fraktion wieder.
In der Zeichnung zeigt die Pig. 1, wie bereits angegeben, die UV-Spektren sowohl der Η-Fraktion wie auch der L-Fraktion der erfindungsgemäßen Neocarzinostatinderivate. Die Pig. der Zeichnung zeigt das IR-Spektrum der H-Praktion und die Pig. 5 das IR-Spektrum der L-Fraktion. Die Fig. 4 zeigt das Elutionsmuster für den Fall, bei welchem die überstehende bei der Dialyse eines Reaktionsgemisches erhaltenen Lösung mit Wasser bei der Säulenchromatographie auf einem quervernetzten Dextran (Sephadex G-1OO) eingesetzt wurde.
809840/093

Claims (2)

  1. Lorenz & Riedere?
    Patentanwälte 2813Q17
    Lorenz 8e Ricderer, Postfach 1320, D-8035 Gauting 2
    DipL-Phys. Willy Lorenz
    Dipl.-Ing. Anton Frhr. Ricderer von Paar
    Hiroshi Maeda
    Minamishukusha 4-54
    No.4-2,Higashi-machi,Kumamoto-shi Kumamoto-ken, Japan und
    Nakao Ishida
    No.5-40, Tsunogoro 1-chome,Sendai-shi Miyagi-ken, Japan
    23. März 1978
    Unsere Akte: m 85-j,DE
    Pat ent anspräche
    Neocarzinostatinaerivate der folgenden allgemeinen Formel:
    R1-CH-CO-NH-j.R2-CH-COOH
    worin ® einen Neocarzinostatinrest "bedeutet und Ή,,,+Ι einen Rest eines Polystyrol-MaleinsäurGCopolymerisates mit einem Molekulargewicht von 2500 "bis 80000 "bedeuten.
    Ö09840/0936
  2. 2. "Verfahren zur Herstellung eines Neocarzinostatinderivates der folgenden allgemeinen Formel:
    R1-CH-OO-MH-R2-CH-COOH
    worin (ίΐ) einen Keocarzinostatinrest "bedeutet und R/,+Εο einen Rest eines Polystyrol-Maleinsäurecopolymerisates mit einem Molekulargewicht von 2500 bis 80000 bedeuten, dadurch · gekennzeichnet, daß Neocarzinostatin mit einem Polystyrol-Maleinsäurecopolymerisat, das in seinem Molekül wenigstens einen Maleinsäureanhydridrest aufweist, umgesetzt wird.
    8098
    L\\
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58149903A (ja) * 1982-02-27 1983-09-06 Kuraray Co Ltd ネオカルチノスタチン複合体の製造法
EP0087957B1 (de) * 1982-02-27 1986-11-26 Kuraray Co., Ltd. Neocarzinostatinkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Antitumormittel, das diese Komplexe als aktive Komponente enhält
JPS59139396A (ja) * 1983-01-31 1984-08-10 Kuraray Co Ltd ネオカルチノスタチン複合体の製造方法
US4604221A (en) * 1982-07-06 1986-08-05 The Lubrizol Corporation Nitrogen-containing esters and lubricants containing them
JPS6075432A (ja) * 1983-08-08 1985-04-27 Kuraray Co Ltd ネオカルチノスタチン誘導体及びその製造方法
JPS6075499A (ja) * 1983-08-08 1985-04-27 Kuraray Co Ltd ネオカルチノスタチン誘導体及びその製造法
US4594378A (en) * 1985-03-25 1986-06-10 The Lubrizol Corporation Polymeric compositions, oil compositions containing said polymeric compositions, transmission fluids and hydraulic fluids
JPS63211238A (ja) * 1987-02-27 1988-09-02 Masayasu Inoue 抗潰瘍剤
US5389366A (en) * 1986-09-19 1995-02-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Neocarzinostatin derivative composition for oral administration
JP2556865B2 (ja) * 1986-09-19 1996-11-27 山之内製薬株式会社 ネオカルチノスタチン誘導体の非注射投与用組成物
CA1327161C (en) * 1987-09-01 1994-02-22 Mitsugu Kobayashi Lyophilized pharmaceutical composition of neocarzinostatin derivative
US5001112A (en) * 1988-04-12 1991-03-19 Bristol-Myers Company Antitumor antibiotic kedarcidin
FR2688788B1 (fr) * 1992-03-17 1994-05-13 Bio Merieux Composes hydrosolubles derives d'un homopolymere ou copolymere de l'anhydride maleique, et applications desdits composes au support de molecules biologiques.
WO2001003738A1 (fr) * 1999-07-07 2001-01-18 Hiroshi Maeda Agents de type polymeres destines a la prevention de metastases et de la recurrence du cancer et methode de prevention de metastases et de la recurrence du cancer
GB0123232D0 (en) * 2001-09-26 2001-11-21 Smith & Nephew Polymers
WO2006112361A1 (ja) * 2005-04-18 2006-10-26 Hiroshi Maeda 高分子型癌治療用医薬およびその製造方法
US9937152B2 (en) 2013-11-19 2018-04-10 Hiroshi Maeda Derivative of styrene-maleic acid copolymer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334022A (en) * 1965-04-26 1967-08-01 Room 605 Empire Corp Neocarzinostatin produced by streptomyces carzinost aticus var. neocarzinostaticus

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3121043A (en) * 1960-05-11 1964-02-11 Scient Associates Inc Sustained release pharmaceutical preparation and methods for making same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3334022A (en) * 1965-04-26 1967-08-01 Room 605 Empire Corp Neocarzinostatin produced by streptomyces carzinost aticus var. neocarzinostaticus

Also Published As

Publication number Publication date
DE2813017C2 (de) 1988-02-25
JPS53117095A (en) 1978-10-13
CH628637A5 (fr) 1982-03-15
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FR2384811A1 (fr) 1978-10-20
JPS6017206B2 (ja) 1985-05-01
GB1565794A (en) 1980-04-23
US4182752A (en) 1980-01-08

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