CH628637A5 - Derives de la neocarzinostatine et procede pour leur preparation. - Google Patents

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CH628637A5
CH628637A5 CH324578A CH324578A CH628637A5 CH 628637 A5 CH628637 A5 CH 628637A5 CH 324578 A CH324578 A CH 324578A CH 324578 A CH324578 A CH 324578A CH 628637 A5 CH628637 A5 CH 628637A5
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neocarzinostatin
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residue
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Hiroshi Maeda
Ryunosuke Kanamaru
Nakao Ishida
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Ryunosuke Kanamaru
Kayaku Antibiotic Research Co
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Description

La présente invention concerne des dérivés nouveaux de la néocarzinostatine et plus particulièrement des dérivés de formule (I):
/ Rt—CH—CO—NH-\ ®
\R2-CH-COOH )2 ®
dans laquelle ® représente un reste de néocarzinostatine et Ri + R2 représentent un reste de copolymère de polystyrène et d'acide maléique d'un poids moléculaire de 2500 à 80000; l'invention concerne aussi un procédé pour préparer ces composés.
La néocarzinostatine est un anticarcinogène qui se forme dans les milieux de culture de Streptomyces carzinostaticus var. F-41 (publication de brevet japonais N° 42(1967)-21752 et brevet US N° 3334022). Hiroshi Maeda, l'un des inventeurs de la présente invention, a découvert antérieurement que le nombre total d'aminoacides de la partie principale de cette substance est de 109 et que son poids moléculaire peut être estimé à 10700 («Science», 178,875-876 (1972) et «Arch. Biochem. Biophys.», 163, 379-385).
En ce qui concerne le traitement du cancer, on connaît la grande importance qu'il faut attribuer aux métastases des cellules cancéreuses et plus particulièrement aux métastases des glandes lymphatiques. La requérante a étudié l'activité d'un grand nombre de dérivés de la néocarzinostatine en ce qui concerne leur niveau de toxicité dans l'organisme, la durée de leur effet curatif et l'étendue de leur migration dans le système lymphatique. Elle a trouvé que les composés de formule (I) qu'on obtient en faisant réagir la néocarzinostatine possédant dans sa molécule deux groupes amino libres avec un copolymère hydrosoluble de polystyrène et d'acide maléique d'un poids moléculaire de 2500 à 80000 possèdent d'excellentes propriétés en ce qui concerne les points susmentionnés. Les avantages de l'invention sont liés à ces résultats.
Ainsi, un des buts de l'invention est de rendre disponibles des dérivés de néocarzinostatine de moindre toxicité et se concentrant dans le système lymphatique.
Un autre but de l'invention est de faire connaître un procédé nouveau pour préparer ces composés.
Pour préparer les dérivés de néocarzinostatine de formule (I), on fait réagir la néocarzinostatine avec un copolymère de polystyrène/ acide maléique contenant au moins un reste anhydride maléique dans sa molécule.
Le poids moléculaire du copolymère en question est situé dans la gamme de 2500 à 80000 avec un degré de polymérisation de 5 à 40 calculé sur la base du nombre d'unités d'acide maléique. De préférence, toutes les 7 ou 8 unités d'acide maléique, l'une d'entre elles est une unité anhydride.
On effectue la réaction entre la néocarzinostatine et le copolymère polystyrène/acide maléique de préférence dans des conditions neutres à faiblement basiques et de 0 à 40°C. En faisant réagir les deux groupes amino libres de la néocarzinostatine avec les restes d'anhydride maléique du copolymère polystyrène/acide maléique, on obtient les composés de formule (I).
On a rassemblé dans le tableau qui suit une série de mesures concernant l'activité biologique des dérivés de néocarzinostatine ainsi obtenus; ces résultats se rapportent notamment à la fraction H de poids moléculaire 150000 et la fraction L de poids moléculaire 15000.
Concentrations efficaces minimales
Activités
Fraction H
Fraction L
Cellules R3HR-1
moins de 2 mcg/ml moins de 1 mcg/ml
(lymphoblasties
(inhibition de
(inhibition de d'œdème croissance)
croissance)
lymphatique
Sarcina lutea plus de 100 mcg/ml
2,5 mcg/ml
(activité
(activité
antibactérienne)
antibactérienne)
Valeurs de toxicité
plus de 20 mg/kg plus de 5 mg/kg chez le rat
(dose maximale
(dose maximale
admissible)
admissible)
Inhibition moins de 1 mg/kg
des métastases
(s.c.)
du cancer
(vérifié par
(vérifié par
l'inhibition des l'inhibition des
métastases de métastases de
glandes glandes
lymphatiques après lymphatiques après
implantation de implantation de
107 cellules de
107 cellules de
Yoshida sarcoma
Yoshida sarcoma
dans les tissus dans les tissus
subcutanés chez le subcutanés chez le
rat)
rat)
Comme on le voit par les résultats ci-dessus, la limite de toxicité pour les fractions H et L administrées par injection intraveineuse chez le rat se monte à 1/50 et à 1/10 des valeurs correspondantes constatées pour la néocarzinostatine.
En thérapie humaine, on peut administrer les dérivés de néocarzinostatine de l'invention comme traitement localisé des tissus, notamment dans une région cancéreuse primaire ou postopératoire après extraction, ou bien encore par injection intramusculaire, intracutanée, subcutanée ou intraveineuse, et par voie orale. Comme traitements externes, on peut utiliser, par exemple, les liniments ou les suppositoires. Les doses à utiliser dépendent du mode de traitement, du degré de virulence du cancer, de la sorte de cancer, de sa condition et de son degré d'évolution et de l'état général du malade. De plus, les doses dépendent du but recherché, tel que la prévention des métastases dans les glandes lymphatiques après opération et le traitement médical. De préférence, on administre des doses de 0,1 à 10 mg/kg une fois par jour pendant plusieurs jours ou une ou deux fois par semaine. On peut admettre des doses plus fortes dans le cas de traitement locaux, par exemple par voie orale ou au moyen de pommades.
L'exemple qui suit illustre l'invention.
Exemple:
On a dissous 1 g de néocarzinostatine dans 50 ml de Na2C03 aqueux 0,1M. A cette solution on a ajouté une solution aqueuse à
5
10
1S
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
628637
35% de 14 g d'un produit de copolymérisation styrène/anhydride maléique partiellement hydrolysé et d'un poids moléculaire de 2500 à 5000. On a ajusté le pH à 7-9,5 et on a agité 60 min à 0-40°C. On a ensuite dialysé le mélange dans de l'eau distillée, ce qui a occasionné la formation d'un précipité. On a séparé celui-ci et on a chromatogra-phié le liquide restant sur une colonne (1,5 x 100 cm) de Sephadex G-100 en éluant avec du (NH4)2C03 aqueux 0,01M. On a ainsi recueilli deux fractions (voir fig. 4) contenant des produits de poids moléculaires différents: fraction H à poids moléculaire élevé et fraction L à poids moléculaire inférieur. Le précipité séparé comme décrit ci-dessus a démontré des propriétés biologiques équivalant à celles des fractions L et H. Les propriétés des fractions H et L sont les suivantes:
1) Poids moléculaire
Fraction H Fraction L
2) Point de fusion
Fraction H Fraction L
3) Analyse élémentaire environ 150000 environ 15000
91- 94° C (décomposition) 200-221°C (décomposition)
Fraction H
Fraction L
Lysine
1
1
Histidine
0
0
Arginine
3
3
Acide aspartique
11
11
Thréonine
12
12
Serine
10
10
Acide glutamique
5
5
Proline
4
4
Glycine
15
15
Alanine
17
17
Vi-Cystine
4
4
Valine
12
12
Méthionine
0
0
Isoleucine
1
1
Leucine
6
6
Tyrosine
1
1
Phenylalanine
5
5
Tryptophane
2
2
Note 1: Les valeurs numériques ci-dessus ont été calculées d'après 20 l'équation suivante:
Nombre de restes d'aminoacides
Fraction H
Fraction L
C
61,69
46,03
H
7,51
7,33
N
1,70
OO OO
Poids moléculaire moyen
Note 2: Les valeurs indiquées pour le tryptophane ont été 25 déterminées par spectroscopie.
6) Spectres d'absorption UV
On a utilisé des solutions des fractions H et L dans du (NH4)2C03 aqueux à 0,15M. Les résultats sont indiqués à la fig. 1.
4) Solubilités (concentration: 2 mg/ml)
30
Fraction H
Fraction L
Néocarzinostatine
Ethanol
_
—
—
Butanol
—
-
-
Benzène
+
±
-
Pyridine
4- 4-
+ +
-
Acétone
—
—
5) Analyse des acides aminés
On a hydrolysé environ 10 mg de la fraction H et environ 1 mg de la fraction L avec du HCl ION et les proportions relatives des divers acides aminés ont été mesurées comme suit:
7) Spectres d'absorption IR
On a mesuré ces spectres sur des pastilles de produit mélangé à du KBr. La fig. 2 montre le spectre IR de la fraction H; la fig. 3 celui de la fraction L.
L'invention est illustrée par le dessin annexé.
La fig. 1 montre les spectres UV des fractions H et L des dérivés de néocarzinostatine suivant l'invention,
la fig. 2 montre un spectre IR de la fraction H,
la fig. 3 montre un spectre IR de la fraction L,
la fig. 4 représente un diagramme d'élution de la fraction soluble de la préparation des présents dérivés après dialyse dans l'eau distillée et Chromatographie sur Sephadex G-100.
2 feuilles dessins

Claims (2)

628637 2 REVENDICATIONS
1. Dérivés de néocarzinostatine de formule
/ Rj—CH—CO—NH\ ®
\R2-CH-COOH /2 dans laquelle ® représente un reste de néocarzinostatine et Rj + R2 représentent un reste de copolymère de polystyrène/acide maléique ayant un poids moléculaire de 2500 à 80000.
2. Procédé pour la préparation de dérivés de néocarzinostatine de formule
/R,-CH-CO-NlA ®
\R2-CH-COOH /2 dans laquelle ® représente un reste de néocarzinostatine et Rx + R2 représentent un reste de copolymère de polystyrène/acide maléique ayant un poids moléculaire de 2500 à 80000, caractérisé par le fait qu'on fait réagir la néocarzinostatine avec un copolymère de polystyrène/acide maléique contenant, dans sa molécule, au moins un reste anhydride maléique.
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