JPS63211238A

JPS63211238A - 抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPS63211238A
Application number: JP62045666A
Authority: JP
Inventors: Masayasu Inoue; 正康井上; Masahiko Hirota; 広田　昌彦
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1987-02-27
Publication date: 1988-09-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はスーパーオキシドジスムターゼ誘導体を有効成
分として含有する抗潰瘍剤に関する。

従来の技術従来、スーパーオキシドジスムターゼは動物、植物、微
生物などの生体内に広く存在し、生体に有害なスーパー
オキシドを分解する酵素として知られている。最近、単
離されたスーパーオキシドジスムターゼを抗炎症剤とし
て用いようとする試みがなされておシ〔ファルマシア、
１７巻４１１頁（１９８１年）およびカレント・７エヲ
ボイテイツク・リサーチ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｈｅｒａ
ｐｅｕｔｉｅ　Ｒｅ＠ａａｒｃｈ）、１６巻７０６頁（
１９７４年）参照〕、また難治性の放射線大腸炎の治療
または胃潰瘍の予防、治療に用いる検討もなされている
〔実験医学、４巻１２号３９頁（１９８６年〕参照〕。

消化性潰瘍は種々の原因によって発生するが、一般には
過酸、ストレス、両面流循環の阻害、薬物その他の原因
によシもたらされた酸、ペプシン、胃液などの攻撃因子
と消化管粘膜の防禦力などρ防禦因子との不均衡によっ
て発生するとされている。従来、臨床的に攻撃因子を波
器させるものとして制酸、抗コリン、抗ペプシンまたは
抗ガストリンの作用を有する薬剤が用いられ、また防禦
因子を増強するものとして粘膜組織修復、粘膜組織賦活
、粘液増加、肉芽形成などの作用を有する薬剤が用いら
れている。抗消化性潰瘍剤として現在シメチジン（Ｎ″
−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−〔（５−メチル−
ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ〕エチル〕
グアニジン】、ノファルコン〔２′−カルボキシメトキ
シ−４，４′−ビス（３−メチル−２−ブテニルオキシ
）カルコン〕、テプレノン（（９Ｅ、１３Ｅ）−６，１
０，１４，１８−テトラメチル−５，９，１３，１７−
７ナデカテトラエンー３−オフＯ（５Ｅ　：　５Ｚ）が
３対２０ｆｉ６物〕など数多くのものが臨床に供せられ
ている。

発明が解決しようとする問題点従来知られている抗消化性潰瘍剤のなかＫは一つの薬剤
で攻撃因子を波器させるとともに防禦因子を増強させる
ものは殆んど存在していない。しかも、攻撃因子を波器
させる薬剤には副作用を有するものが多く、例えば抗コ
リン剤は副交感神経遮断作用を有するので胃液分泌の抑
制が過度になシ、胃の活動を鈍化させて消化力を減退さ
せることがあシ、また制酸剤は一時的に胃酸を中和させ
るので、その反作用として胃酸分泌を亢進させることが
ある。

上記のとおシ抗消化性潰瘍剤として数多くの薬剤が臨床
に供せられているが、これら臨床に供せられている抗消
化性潰瘍剤よシも効力が強く、かつ攻撃因子を波器させ
るとともに防禦因子を増強させる作用を有し、しかも毒
性や副作用が少なくて長期の連用に付することかできる
抗消化性潰瘍剤の開発が望まれているのが現状である。

また後述の試験例の結果から明らかなように、スーパー
オキシドジスムターゼの抗胃潰瘍作用は極めて弱い。

しかして、本発明の目的は、抗潰瘍作用は優れておシ、
かつ薬理上安全性の高い抗潰瘍剤を提供するにある。

本発明によれば、上記の目的は、式％式％（）〔式中、〔ＳＯＤ〕はアミノ基に換えてアミノ基から１
個の水素原子を除いた基を１ないし６個有するスーパー
オキシドジスムターゼを表わし、〔２〕れぞれ水素原子
またはメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子、塩素原子、
臭素原子またはメチル基を表わし、Ｒ４は水素原子また
は炭素数１ないし５のアルキル基゛を表わし、Ｒ６はメ
チル基またはエチル基を表わす）で示される基からなる
群から選ばれる基、（ロ）　−ＣＨ−ＣＨ− ＣＯＯＲ７Ｃｏｏ）（（式中、Ｒ７は水素原子を表わす
か、または炭素数１ないし４のアルカノール、炭素数１
ないし４のアルキル基部分を含むエチレングリコールモ
ノアルキルエーテルもしくは炭素数１ないし４のアルキ
ル基部分を含むグリセリンジアルキルエーテルから水酸
基を除いた残基を表わす）で示される基および子の結合手は（ＳＯＤ：ｌと結合するものであることを
意味する）で示される基を構成単位とし、かつ平均分子
量が８００ないし２００００である共重合体の一価の基
を表わし、Ｘは〔ＳＯＤ〕が有するアミン基から１個の
水素原子を除いた基の数に対応する工ないし６の整数を
表わす〕で示されるスーパーオキシドジスムターゼ誘導体（以下
、これを５ＯＤｎ導体と称す）を有効成分として含有す
る抗潰瘍剤を提供することによって達成される。

本発明の有効成分化合物である５ＯＤｌｌ導体はスーパ
ーオキシドジスムターゼ（以下、これをＳＯＤと略記す
る）と特定の共重合体、すなわちはそれぞれ水素原子ま
たはメチル基を表わし　Ｒ２は水素原子、塩素原子、臭
素原子またはメチル基を表わし　Ｒ４は水素原子または
炭素数１ないし５のアルキル基を表わし　Ｒ６はメチル
基またはエチル基を表わす）で示される基からなる群か
ら選ばれる基、すか、または炭素数１ないし４のアルカノール、炭素数
１ないし４のアルキル基部分を含むエチレングリコール
モノアルキルエーテルもしくは炭素数１ないし４のアル
キル基部分を含むグリセリンジアルキルエーテルから水
酸基を除いた残基を表わす）で示される基およびで示される基を構成単位とし、かつ平均分子量が８００
ないし２００００である共重合体（以下、これを共重合
体と略称する）とを反応させることによって製造するこ
とができる。この反応は通常炭酸ナトリウム、重炭酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム、°リン酸ナトリウムなどの
塩の水溶液中にＳＯＤを溶解し、得られた溶液に粉末状
の共重合体を添加することによシ行われる。反応中、溶
液の田は７〜１１に維持されていることが必要であり、
田が７よシ低い場合には、共重合体の溶解性が低下して
反応は進行しない。また、…が１１より高い場合には、
ＳＯＤの酵素活性が失活して本発明の有効成分化合物で
あるＳＯＤ誘導体を得ることはできない。反応温度とし
ては、約３〜５０℃が好ましく、３〜４０℃がさらに好
ましい。また、反応時間は反応温度、共重合体の添加方
法によシ異なるが、通常１０分〜３時間である。共重合
体の使用量はＳＯＤ１モルに対して約０．５〜３０モル
の範囲である。この使用量によってＳＯＤに結合宮せる
共重合体の分子数を調整することができる。

このようにして得られた反応液にはＳＯＤ誘導体と未反
応のＳＯＤおよび共重合体などが存在するが、かかる反
応液を濾過し、濾液をゲル濾過し、得られるＳＯＤ誘導
体を含む溶出液を必要に応じて限外濾過に付することに
よシ濃縮したのち、凍結乾燥することによりＳＯＤ誘導
体の固型物を取得することができる。

上記の反応によｆｉ、ＳＯＤが有するアミノ基と共重合
体が有する無水マレイン酸環とが結合し、ＳＯＤ誘導体
が生成する。例えば、ヒト由来Ｓ。

Ｄには１分子当ジアミノ基が２２個または２４個存在す
るが、上記の反応によシ、いずれかのアミノ基と共重合
体が有する１個の無水マレイン酸環とが反応し、ＳＯＤ
の１分子当シ共重合体が１〜６分子結合し九ＳＯＤ綽導
体が得られる。原料として用いる共重合体には１分子中
に通常無水マレイン酸環が平均０．５〜２個存在するが
、これらの無水マレイン酸環のなかの１個がＳＯＤのア
ミノ基と結合した場合、残シの無水マレイン酸環はさら
に別のアミン基と反応することは少なく、水とン酸由来
の基となり易い。したがって、ＳＯＤ誘導体の構成単位
には前記（ロ）の式においてＲ７が水素原子である基も
包含される。また原料として部分半エステル化共重合体
を用いる場合には、得られるＳＯＤ！９導体の構造単位
に前記（ロ）の基として上記のマレイン酸由来の基が半
エステル化されたものだけでなく、少量の該マレイン酸
由来の基が含まれる。共重合体の１分子とＳＯＤの複数
分子とが反応して該共重合体の複数個の無水マレイン酸
環と各ＳＯＤのアミノ基とがそれぞれ結合した化合物が
副生する可能性があるが、かかる副生物が少量混入した
ＳＯＤ誘導体を本発明の有効成分化合物として用いるこ
とに不都合はない。しかしながら、医薬の有効成分化合
物は単一の化学構造を有する化合物であることが好まし
い状況にあることを考慮すれば、上記の副生物の混入量
が多いＳＯＤ誘導体については、これをゲル濾過などの
操作に付することによ＃）該副生物を除外して本発明の
有効成分化合物として用いることが好ましい。

また、上記の反応によって得られるＳＯＤ誘導体はＳＯ
Ｄに種々の分子数の共重合体が結合して得られたものの
混合物であり、それら個々のＳＯＤ誘導体のＳＯＤに結
合している共重合体の分子数は同一ではない。したがっ
て、本発明の有効成分化合物であるＳＯＤ誘導体を表わ
す前記式において、Ｘは５ＯＤＩ分子に結合する共重合
体分子数の平均値を表わすことを意味する。しかしなが
ら、有効成分化合物としてＳＯＤに結合する共重合体の
分子数が同数のＳＯＤ誘導体が所望される場合には、前
記の方法により得られるＳＯＤ誘導体をさらにゲル濾過
などの操作に付することによシ所望のＳＯＤ誘導体を取
得することが可能である○なお、前記の反応および反応
後の処理において、ＳＯＤ誘導体が有するカルボキシル
基がアルカリ金属塩またはアンモニウム塩を形成する可
能性があるが、かかる塩を形成したカルボキシル基を有
するＳＯＤ誘導体も本発明の有効成分化合物に包含され
る。

ＳＯＤ誘導体の酵素活性はＳＯＤに結合する共重合体の
分子数が増加するに従って徐々に低下する傾向にある。

ＳＯＤに７分子以上の共重合体が結合したＳＯＤ誘導体
の酵素活性は低くなりすぎ、かかる誘導体は本発明の有
効成分化合物としては不適当である。ＳＯＤに１〜３分
子Ｏ共重合体が結合したＳＯＤ誘導体は酵素活性を高く
保持しておシ、かつ血中半減期が延長されるなどの特長
を有するので特に好ましい。

以下余白原料として用いられるＳ　ＯＤＦ′ｉ、動物（ヒト。

ウシなど）、植物、微生物などの生物中に含まれている
ものを公知の方法によりそれぞれの生物体から抽出され
たもの、′！九は遺伝子工学の手法を用いて取得され九
ものなどである０８ＯＤの化学構造（配位金属１分子量
、アミノ酸配列など）Ｖ′ｉかなり解明されてきており
、ＳＯＤはＦｅ　　配位ＳＵＤ、Ｍｎ配位ＳＯＤ、ｅｕ
−Ｚｎ配位Ｓ　ＯＤ（１）　３種類に分類され、存在し
ている生体組織によって異なるが３万〜８万の分子量を
有している。ＳＯＤのアミノ酸配列も存在している生体
組織によって若干相異しているが、その詳細はスーパー
オキサイドと医学７４−９０（大柳善彦著、共立出版刊
、昭和５６年５月２５日発行）；ジャーナル・オプ・バ
イオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＢ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　２４６
．２８７５〜２８８０（１９７１）；同呈５０，６１０
７〜６１１２（１９７５）；　　ＰＮＡＳ７０．３７２
５〜３７２９（１９７３）ｉＡＢＢ虚、２４３〜２５６
　（１９７７）などの文献の記載を参照されたい。原料
のＳＯＤとしてはヒト由来のＣｕ　−Ｚｎ配位ＳＯＤが
好ましい。このものは分子量３．３万を有し、また分子
中に２２個またＦｉ２４個のアミノ基を有する。ヒト由
来のＳＯＤは１例えば、ヒトの血液ｆ：ＷＡ次熱処理、
イオン交換、ゲル濾過に付することにより、また遺伝子
工学の手法を用いることによって取得される。

また原料として用いる共重合体は、上記（イ）の構成単
位に対応する単量体と無水マレイン酸との共重合体を部
分加水分解〔少量（１分子当り平均０．５〜２個）の無
水マレイン酸環が残存し、他の無水マレイン酸環は加水
分解〕することによシ。

１次上記（イ）の構成単位に対応する単量体と無水マレ
イン酸との共重合体をアルコールで部分半エステル化〔
少量（１分子当シ平均０．５〜２個）の無水マレイン酸
環が残存し、他の無水マレイン成環は半エステル化〕す
ることによシ得られる。このようにして得られる共重合
体として１例えば。

部分加水分解されたスチレン、ｐ−クロロスチレン、ｐ
−ブロムスチレンま之はα−メチルスチレンと無水マレ
イン酸との共重合体；部分半エステル化（メチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、ｎ−７’チルエステル、メトキシエ
チルエステル、エトキシエチルエステル、グロポキシエ
チルエステル、２−ブトキシエチルエステル、１．３−
ジメトキシ−２−プロピルエステル、２．３−ジメトキ
シ−１−プロピルエステル、１．３−ジエトギシー２−
プロピルエステル。

２−−ｆ：）キシ−３−メトキシ−１−プロピルエステ
ル、１．３−ジグロボキシー２−プロピルエステル、１
，３−ジブトキシ−２−プロピルエステルなト）サレタ
スチレン、ｐ−クロロスチレンｓ　　Ｐ−ブロムスチレ
ンまたはα−メチルスチレンと無水マレイン酸との共重
合体；部分加水分解され九エチレン、プロピレン、α−ブチレ
ン、イソブチレン、ｌ−ペンテン、２−メチル−１−ブ
テン、１−ヘキセンまたは１−ヘプテンと無水マレイン
酸との共重合体；部分半エステル化（エステルの例示は上記と同様、以下
同じ）されたエチレン、プロピレン、α−ブチレン、イ
ソブチレン、１−ペンテン、２−メチル−１−ブテン、
ｌ−ヘキセンまたは１−ヘプテンと無水マレイン酸との
共重合体；部分加水分解された酢酸ビニルと無水マレイン酸との共
重合体；部分半エステル化された酢酸ビニルと無水マレイン酸と
の共重合体；部分加水分解された（メタ）アクリル酸メチルと無水マ
レイン酸との共重合体；部分半エステル化された（メタ）アクリル酸メチルと無
水マレイン酸との共重合体；部分加水分解された（メタ）アクリル酸エチルと無水マ
レイン酸との共重合体；部分半エステル化された（メタ）アクリル酸エチルと無
水マレイン酸との共重合体などが挙げられる。

これらの共重合体はいずれも疎水性基と親水性基の両者
を持つことによる適度な疎水性を有し、かつ極性の高い
カルボキシル基を有する。したがって、かかる共重合体
が結合しているＳＯＤ誘導体は血清蛋白および生体膜と
の可逆的な結合性を有しており、このことによシ血中半
減期が延長され、また臓器への移行性が良好となる。な
かでも構成単位（（イ）としてスチレン由来の基を有す
るＳＯＤ誘導体および構成単位（ロ）として半エステル
化された基を有するＳＯＤ誘導体は疎水性かより高く、
これらの効果を発現する点で好ましい。

共重合体において、構成単位（イ）と構成単位（ロ）お
よび（ハ）の構成モル比「印／（ロ）−１９」は実質的
に約１〜１．３の範囲であることが好筐しく１通常はｌ
である。構成モル比が１よりも小さいものは構成単位（
イ）に相当する単量体と無水マレイン酸との共重合で得
ることは困難である。また、構成モル比が１．３よシも
大きいものは、構成単位（ロ）が半エステル化されたも
のである場合、かかる共重合体を塩の水溶液中に溶解さ
せてＳＯＤと反応させる際に、共重合体の水溶液への溶
解性が不良となるので好ましくない。

上記の共重合体はいずれも公知のものであり。

それらの重量平均分子量は通常８００〜２００００の範
囲である。これらの共重合体から得られるＳＯＤ誘導体
の疾患局所への移行性の点から、共重合体の重量平均分
子量は３０００以下であることが好ましい。共重合体の
分子量分布については特に制限はない。上記の構成単位
（イ）に相当する単量体と無水マレイン酸とをラジカル
共重合することにより得られる共重合体〔重量平均分子
ｔ／数平均分子量との比が約２．０またはそれ以上のも
の）を分別することなく、そのまま部分加水分解または
部分半エステル化したものを原料として用いることもで
きるし、また分別して分子量分布を狭くしたものを部分
加水分解筒たに部分半エステル化して原料として用いて
もよい。

次ＫＳＯＤ誘導体についての抗消化性潰瘍作用の試験お
よびその結果を示す。

試験方法ＳＤ系雌雄性ラット体重２００？　）を−晩絶食させた
゛のち、１群６匹としてストレスゲージに入れて拘束し
、ラットの胸から下を２２℃の水に浸漬し、ラットにス
トレスを負荷した。２時間後。

４時間後および６時間後にラットを水から引揚げて殺し
、胃を摘出した。胃内腔に１０％ホルマリンを注入して
組織を固定した。固定後、粘膜面の線状潰瘍の長さを測
定し、その総和を潰瘍係数（Ｕｌｃｅｒ　Ｉｎｄｅｘ　
）として表示した。

なお、被検化合物はラットに水浸拘束直前に投与シ念。

コントロール群にＨ０，５Ｒ１の生理食塩水金、″また
試験群には１ｍｔ／ラットのＳＯＤまたは後述の合成例
２で得られた５ＯＤｉ導体を０．５　ｒｎｌの生理食塩
水溶液としてそれぞれ静脈内投与（ｉ。

ｖ、）シた。

試験結果得られた潰瘍係数（ｍｍ／　ｔｉｓｓｕｅ　）をストレ
ス負荷時間とともに第１図に示す０第１図において○印
お工びΔ印はそれぞれコントロール群およびＳＯＤ誘導
体投与群の試験結果を表わす。なお、ＳＯＤ投与群の試
験結果はコントロール群のものとほぼ同等であったため
図中に表示することを省略する０８ＯＤ投与群にａ潰瘍の発生を抑制する作用は全く認め
られなかつ九が１合成例２で得られたＳＯＤ誘導体の投
与群では潰瘍の発生が顕著に抑制されていることは第１
図から明らかである〇このように５ＯＤｉｌ導体は抗潰
瘍剤、特に抗消化性潰瘍剤として優れた特性を有する。

また、５ＯＤｌ１％導体は毒性試験においても低毒性で
あることが確認されている。

以上の結果より、ＳＯＤ肪導体は抗潰瘍剤、特に抗消化
性ｆｔＷＩ剤として、また消化性ｆＲ瘍その他冑粘膜の
炎症に原因する胃炎の予防薬として使用することができ
る。

ＳＯＤ誘導体の投与ｉ１Ｈ疾病、患者の重篤塵。

薬物に対する愚答性などによシ異なるが、通常成人１日
あたシ０．１〜５００　ｍＦ　、好ましくけ０．５〜１
００　ｍＦの量であり、これを１回または分割して投与
するのがよい。投与に際しては投与ルートに適した任意
の形態をとることができる。

ＳＯＤ誘導体は任意慣用の製剤方法を用いて投与用に調
製することができる。したがって１本発明は少なくとも
１種のＳＯＤ誘導体を含有する医薬組成物をも包含する
ものである。このような組膚伽は伴音所尊の側救田加伏
　帥竪翔１外ｙの要塞上許容される添加剤などを使用し
て慣用の手段によって調製される。

この組成物が経口用製剤である場合には、該製剤は消化
管からの吸収に好適な形態で提供されるのが望ましい０
経口投与の錠剤およびカプセルは単位量投与形態であり
、結合剤１例λけシロップ。

アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラカント、ポ
リビニルピロリドンなど；賦形薬、例えは乳糖、とうも
ろこし澱粉、りん酸カルシウム、ソルビット、グリシン
など；潤滑剤１例えばステアリン酸ｉグネシウム、メル
ク、ポリエチレングリコール、シリカなど；崩壊剤１例
えば馬鈴薯澱粉など；または許容し得る湿潤剤１例えば
ラウリル硫酸ナトリウムなどのような慣用の賦形剤を含
有していてもよい。錠剤は当業界において周知の方法で
コニティングしてもよい。経口用液体製剤は水性または
油性懸濁剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、その他で
あってもよく、あるいは使用する前に水またに他の適当
なビヒクルで再溶解゛させる乾燥生成物であってもよい
。このような液体展剤は普通に用いられる添加剤、例え
ば懸濁化剤、例えばソルビットシロップ、メチルセルロ
ース、グルコース／ｗシロッフ、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステ
アリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂など；乳化剤
、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビ
アゴムなど；非水性ビヒクル、例えばアーモンド油、分
別ココナツト油、油性エステル、フロピレンゲリコール
、エチルアルコールなど；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ソ
ルビン酸などを含有してもよい。

また注射剤を調製する場合には、ＳＯＤ誘導体に必要に
より…調整剤％緩衝剤、安定化剤、保存剤、可溶化剤な
どを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤と
する。

実施例以下に、実施例により本発明を説明する。なお、合成例
２で得られたＳＯＤ、％９導体を活性成分とした製剤例
を実施例として示すが、本発明はこれらの実施例により
限定されろものではない。

実施例１下記の成分を用いて常法により腸溶性カプセル剤をＩＬ
Ｊした。

合成例２で得られたＳＯＤＩｍ導体　　　　２０ｍ？乳
Ｆｌ　　　　　　　　　４６”？コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　１６Ｗｑ結
晶性セルロース　　　　　　　　　　　１２ｗ１グリコ
ール酸セルロース　　　　　　　　　５ｗｑ（１カプセ
ル当シ）１０９１１Ｆ上記の腸溶性カプセル剤は、通常大人に１回２カプセル
を食後に１日３回投与する。

実施例２下記の成分を用いて常法により腸溶錠剤を調製した。゛合成例２で得られ九ＳＯＤ霞導体　　　　２０岬乳糖　
　　　　　　　７９１１？コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　４５．５岬
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　０．５〜（
１錠当シ）　　　　　　　　　　　　　１４５　ｗｑ上
記の腸溶錠剤は、通常大人に１回２錠を食後に１日３回
投与する。

参考例１スチレン−無水マレイン酸共重合体の合成無水マレイン
酸３８３　？　（３，９ｍｏｌｅ）をクメ７３．７２に
加えてクメン還流下に攪拌した。この溶液にジクミルパ
ーオキシド１６．３１　（６０ｍｍｏｌｅ）およびスチ
レン２０３　ｆ　（１，９５ｍｏｌｅ）をクメン１．７
Ａに溶解させて得られた溶液を約４０分間を要して徐々
に滴下した。滴下終了後、１時間加熱攪拌を続けた。得
られた反応液を一夜静置し、上置液を除去したのち、容
器に付着した粘稠生成物をアセトンに溶解させて回収し
た。得られた回収液からアセトンを減圧下に留去してス
チレン−無水マレイン酸共重合体（以下、これをＳＭＡ
と略称する）を３５３ｆ得た。

ＳＭＡの分別上記の方法で得られた５ＭＡｌ２Ｏ，Ｏｆをアセトン３
２に溶解し、この溶液にｎ−ヘキサン４．９ｊを攪拌下
に約１時間で滴下Ｉ、た７白濁したアセトンとｎ−へキ
サンとの混合液を別の容器に移し、この混合液にｎ−ヘ
キサン９．７４１を攪拌下に約１．５時間で滴下した。

容器の器壁に付着したアメ状物をアセトンに溶解させて
回収した。得られた回収液からアセトンを減圧下に留去
したのち、７０〜８０℃の温度で一夜真空乾燥を行い、
ＳＭＡの分別沈殿物を４９．２Ｆ得た。

このようにして得られたＳＭＡの分別沈殿物４０、Ｏｆ
をアセトン１ｊに溶解し、この溶液に表面シラン処理を
したガラスピーズ（平均粒径０．１ｗａｘ　）　３．８
　Ｋｐを加えたのち、アセトンを蒸発させることにより
ガラスピーズ表面ＶＣ３ＭＡを付着させた。

内径８０＋ｗ、長さ８０１のカラムに上記のＳＭＡを付
着したガラスピーズおよびアセトンとｎ−ヘキサンとの
混合液（２５℃における容積比が拳ニア６であるもの）
１．４１を充填したカラム系の温度を２５℃に保ちつつ
２ｓの容積比のアセトンとｎ−ヘキサンとの混合液〔ア
セトンとｎ−ヘキサンとの２５℃における容積比が（＋
）２４ニア６の混合液１．６１および（ｉｉ）３７：６
３の混合液６．Ｏｊの順で〕、ついでアセトン３．Ｏｊ
の順でカラ五の上部より滴下供給した。上記のアセトン
とｎ−ヘキサンとの容積比が３７　：　６３の混合液が
溶出する流出分を集め虎。この流出分から減圧下に低沸
点物を留去し、ついで７０〜８０℃の温度で一夜真空乾
燥することＫよシ目的とする分別ＳＭＡを３１．８Ｆ得
た。このもののゲルパーミェーションクロマトグラフィ
ー（以下、これをＧＰＣと略称する；テトラヒドロ７ラ
ン溶出液、ポリスチレン標準）による分析で重量平均分
子量（ＭＹ）および蒸気圧浸透圧計による測定ではＭｎ
は１２１０であった。また得られた分別ＳＭＡ中の無水
マレイン酸含有率を電位差滴定法によシ求めたところ、
４７．３モルチであった。

分別ＳＭＡの部分半ブチルエステル化上記の方法で分別されたＳＭＡ　１０．０　ｆｌｎ　−
ブチルアルコール２．２０ｆ、無水酢酸リチウム０．１
０ｒおよびジオキサン２０Ｍｔを磁気攪拌子を備えた約
４０ｄ容のアンプルに仕込み封管した。

このアンプルの内容物を攪拌下に９０℃の温度で２０時
間加熱した。得られた反応液の一部を取り、反応液中の
未反応ｎ−ブチルアルコール量をエチルセロソルブを内
部標準としてガスクロマトグラフィーにより定量し、仕
込みｎ−ブチルアルコールの反応率から共重合体中に存
在していた無水マレイン酸環の半ブチルエステル化度を
算出したところ６２％’であった。次に、反応液をジオ
キサン２０ｊ！／で希釈し、この希釈液をｎ−ヘキサン
４００ｍ１中に滴下して再沈殿の操作を行い、得られた
沈殿を回収して約６０℃の温度で一夜真空乾燥すること
により、目的とする部分半ブチルエステル化スチレンー
無水マレイン酸共重合体を１１．５Ｆ得た。こ６ものの
赤外線吸収スペクトル（ＦＴ−ＩＲ。

ＫＢｒディスク法）の波数１７３Ｑｃｍ−１および７０
０ｃｒ！Ｌ−１における吸収強度を基にして、残存無水
マレイン酸環の含有率を求めたところ３０．３モルチ（
Ｂｕ−８ＭＡＩ分子中に含まれる無水マレイン酸環は平
均１．８　（ｒ！Ａ存在）であった。またＧＰＣの測定
から、コノものＣＤＭＷは１５３０であり、Ｍｎは１４
４０でアラた（　Ｍｗ／Ｍｎ　＝　１．０６　）。

合成例１ヒト由来５ＯＤ（３，０００単位／ｑ　）　５０　！（
１，５ＸＩＯ’モル）をＯ，ｌ　Ｍ重炭酸ナトリウム水
溶液（１＋ｓ、ｏ　）　１０ａｔに３７℃で攪拌しなが
ら溶解させた。溶解後、この溶液にスチレン−無水マレ
イン酸共重合体〔ジクミルパーオキクドを開始剤として
クメン中で溶液重合したもの、スチレンと無水マレイン
酸との共重合モル比１　：　１　、Ｍｗ＝１２８０、分
子量分布：　Ｍｗ／Ｍｎ　＝　１．２０以下〕を部分半
ブチルエステル化シタスチレン−無水マレイン酸共重合
体〔以下、これをＢｕ−ＳＭＡと略記する、Ｍｗ＝１６
００、エステル化ｆｔ＝６０モルチ、無水マレイン酸環
含有量＝２５モルチ（１分子中に含まれる無水マレイン
酸環は平均１．６個存在）：１８０ｗｉ（ｓｍＭ、反応
液中の最終Ｂｕ−８ＭＡｊ度を意味する。以下同様。）
を固体粉末のまま徐々に添加し、一時間パテ　、＋　　
々　ルト一ヒト由来ＳＯＤのアミノ基がＢ　ｕ　−Ｓ　Ｍ　Ａ　と
反応する経過を観察するためにトリニトロベンゼンスル
ホン酸ナトリウム（ＴＮＢＳ）で残存アミノ基を定量し
た。用いたヒト由来ＳＯＤには１分子当シ２４個のアミ
ノ基が存在しておシ、これらのアト由来ＳＯＤのアミノ
基の２０モルチ（定量可能なアミン基の約４４モルチに
相描）がＢｕ−ＳＭＡと反応したことが確認された。反
応液を濾過後、濾液をセファデックスｃ−１ｏｏ（商品
名、ファーマシア社製、スエーデン国）を充填したに５
０／３０カラム（商品名、ファーマシア社製、スエデン
国）に注入し、ゲル濾過した。２０　ｍＭの重炭酸アン
モニウムと炭酸アンモニウムとの混合液を溶出液とし、
流出液を２８０　ｎｍで検出し、吸収部分の溶出液を分
取し、限外濾過膜（ザルトリウス５Ｍ１４５−３９）に
より濃縮し、これを凍結乾燥し、白色粉末５２１ダを得
た。得られた粉末のσＶ吸収スペクトル「筑２同におい
てＳＯＤｍ導体（１）として示す〕および原料ＳＯＤと
Ｂｕ−８ＭＡのＵＶ吸収スペクトルをリン酸緩衝液を用
いてＦ４（７，４で測定し、それぞれ第２図に示した。

また。

同様にして作成した５μｌの１２５工ラベル標品（反応
生成物）を用いてアンフオラインによる等電点分画（田
１．５〜６．０．７００ｍＶ、　１２時間通電、１ｒｔ
ｔｌ／フラクンヨンで分画）を行い、…と放射活性を測
定し、その結果を第３図に示した。得られた粉末の等電
点は２．０であった。さらに、得られた白色粉末の蛋白
質含有量をローリ−法で測定したところ８０条であった
。これらの結果に基づき、５ＯＤ１分子当り結合したＢ
　ｕ　−Ｓ　Ｍ　Ａの分子数を決定した。

以上のことより、得られた白色粉末は５ＯＤＩとのモル
比１：１．６０％ブチルエステル化、Ｍｗ＝１６００）
が平均５分子結合（ＳＯＤのアミン基とＢｕ−８ＭＡの
無水マレイン酸環との反応による結合）したＳＯＤ誘導
体であると同定した。

合成例２ヒト由来５ＯＤ（３，０００単位／１ｑ）５０１ｑを０
１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（Ｐｉ（８，０）１０−に
３７℃で攪拌しながら溶解させた。得られた溶液に合成
例１で用いたＢｕ−８ＭＡと同じもの３０ｊ９（１，９
ｍＭ）を徐々に添加し、合成例１と同様に上記ヒト由来
ＳＯＤと反応させ、得られた反応液を合成例１と同様に
処理し、白色粉末４５岬を得九。

得られた白色粉末について合成例１と同様に測定したＵ
Ｖ吸収スペクトルを第２図（ＳＯＤ９導体（ＩＩ）とし
て示す〕に示し、等電点分画を行い、田と放射活性を測
定した結果を第４図に示した。得られた粉末の等電点け
４．４であった。また、残存アミン基をＴＮＢＳ法で定
量した結果、原料ＳＯＤのアミノ基の約９モル％（定量
可能なアミ７基の約２０モル優に相当）がＢｕ−８Ｍ人
と反応したことが確認された。

以上のことよシ、得られた白色粉末は、ＳＯＤ１分子当
シ平均２分子のＢｕ−５ＭＡが結合したＳＯＤ誘導体で
あると同定した。

合成例３ヒト由来５ＯＤ（３，０００単位／ｒＩｑ）５ｖ（ｔ、
ｓ×１０　モル）を０．１　Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液
（田８．０）１ｍに溶解したのち、得られた溶液に合成
例１で用いたＢｕ−８ＭＡと同じもの４　”？（２，５
ｍＭ）を加えて３７℃で反応させ、反応時間の経過とＳ
ＯＤが有するアミン基量との関係を第５図に示した。な
お、アミン基の定量はＴＮＢＳ法により行った。用いた
ヒト由来ＳＯＤには１分子当り２４個のアミノ基が存在
しておシ、これらのアミ間に定量可能なアミノ基の約３
８モル優がＢｕ　−８ＭＡと反応したことが確認され、
ＳＯＤ１分子に約４分子のＢｕ−８ＭＡが結合したＳＯ
Ｄ誘導体を得ることができた。２時間反応させたのち、
反応液にさらに同量のＢｕ−８ＭＡを添加した場合、第
５図に示すように（画・・・・・・・・）アミン基量は
さらに減少した。こねより明らかなように、反応させる
Ｂｕ−８ＭＡの量を変えることＫより、ＳＯＤ分子に結
合するＢｕ−８ＭＡの量をコントロールすることが可能
であることがわかる。

合成Ｐ１４ヒト由来５ＯＤ（３，０００単位／■）１０■（３，Ｏ
Ｘ　１０−’モル）を０．１　Ｍ重炭酸ナトリウム水溶
液（１４１８，０）　１　ｍｌに溶解し、得られた溶液
に第１表に示す種々の部分加水分解されたスチレン−無
水マレイン酸共重合体または部分半エステル化されたス
チレン−無水マレイン酸共重合体を反応液における最終
濃度が２．５　ｍＭになるように加え、３７℃で１時間
反応させた。反応後、ＳＯＤ中の残存アミン基をＴＮＢ
Ｓ法で定量した結果、いずれの場合も定量可能なアミン
基の１５〜２５モルチのアミノ基が減少していることが
確認された。いずれの場合もＳＯＤ１分子に平均１．７
〜２．８個のスチレン−マレイン陵共重合体が結合した
ＳＯＤ誘導体が得られた。

以下余白第　　　１　　　表４−２　有（）　　　４０　　　２．０　　１６００４
−３　有（＃　　　　）　　　７０　　　１．５　　１
６００４−４　有（）　　　６０　　　１．９　　２０
００４−５　有（メチルエステル）６０　　　　１．３
　　　１６００４−６　有（エチルエステル）　　　　
６０　　　　１．７　　　１６００メトキクエチル４−７　有（−’）　　　６０　　　１．３　　１６０
０ニスアル４−８　有（２−２い”＞　　　６０　　　１．７　　
１６００ルエスアル１．３−ジメトキシ−２４−９有（−グ、ムエ３．ヤ　）６０　　　　１．４　
　　１６００４−１０　有（１１３−′−プトセー２）
６０　　　　１．３　　　１６００−グロヒルエスアル合成例５合成例４においてスチレン−無水マレイン酸共重合体の
代りに部分加水分解され九イソブチンー無水マレイン酸
共重合体（ＭＷ＝２５００、無水マレイン酸環含量＝３
．０個／１分子）を用いる以外は合成例４と同様に反応
および分離操作を行い、ＳＯＤ　１分子に約４個のイソ
ブチン−マレイン酸共重合体が結合したＳＯＤ！！導体
を得た。

合成１１！′ＩＩ６合成例４においてスチレン−無水マレイン酸共重合体の
代シに第２表に示す種々の共重合体を用いる以外は合成
９１１と同様に反応および分離操作を行い、それぞれ対
応するＳＯＤ誘導体を得た。

ＪＸ下余白参考例２ヒト由来５ＯＤ５岬／ｗｔｌを３７℃、　Ｆ４（８，０
で棟々の濃度（０，１４，０，３７、ｏ、７５．１．５
、Ｊ、６および１２ｍＭ　）ＯＢｕ−ＳＭＡと１時間反
応させ、Ｂｕ−ＳＭＡの結合量の変化した種々のＳＯＤ
誘導体を調製し、得られたＳＯＤ誘導体のＢｕ−ＳＭＡ
の結合量と酵素活性との関係を調べた。なお、酵素活性
の測定はジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリ
ー　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　＋　２４４　＋　６０４９〜
６０５５（１９６５）に記載されている方法に従った。

反応液中のＢｕ−ＳＭＡ濃度と得られたＳＯＤ誘導体が
有する残存アミノ基［（ＴＮＢＳ法で測定）および酵素
活性との関係を第６図に示した。

第６図によればＢｕ−ＳＭＡ濃度が５　ｍＭの場合、得
られたＳＯＤ誘導体中のＴＮＢＳ反応性アミノ基の残存
量は約５０％であるが（前述のように原合５個のアミン
基が反応し、１９個のアミノ基が未反応で残っているこ
とＫなる）、酵素活性が５０チ維持されていること、ま
たそれ以上Ｂｕ−８ＭＡの結合量が増加すると酵素活性
が５０％以下に低下することがわかる。したがって、Ｓ
ＯＤへの極度の化学修飾１ま酵素活性の維持に好筐しく
なく。

ＳＯＤの酵素活性を維持させるためＫは５ＯＤＩ分子に
結合される共重合体の数は約６分子までに抑える必要が
ある。なお、第６図に示されるようＶζ、５ＯＤＩ分子
に２分子ｃｔ）　Ｂｕ　−ＳＭＡが結合したＳＯＤ誘導
体の場合ＶＣはＳＯＤそのものの酵素活性ｅζ対して８
０％の酵素活性が維持されている。

合成例２で得られた５ＯＤｖ１導体と原料ＳＯＤのプロ
テアーゼ感受性を比較検討した。反応は田？、４．３７
℃で行った０８ＯＤ訪尋体およびＳＯＤをＩ　ｔｎｌ当
り１５ユニツト（５μｍ／ｒｎｌ　　）で各々０、１１
ｇ／　ｔｎｌのトリプシン、キモトリプシンおよびパパ
インと反応ざぜた。それらの結果を第７図に示した０両
者ともパパインで僅かに酵素活性が低下するが、他のプ
ロテアーゼでは失活することなく１両者とも安定であっ
た。したがって、ＳＯＤ金共重合体で修飾してもその酵
素化学的安定性は変化しないと結論される。

参考例３合成例２で得られたＳＯＤ誘導体と原料のＳＯＤのそれ
ぞれをウシ血清アルブミン−セファロースカラムによる
アフイニテイクロマトグラフイーに付した。それらの結
果を第８図に示した。原料の５ＯＤＨアルブばンに結合
ぜず、すべてカラムを素通りした。ＳＯＤ誘導体は９５
％以上がアルブミンカラムに結合した。ＳＯＤ誇導体の
かなりの部分が０．１％のドデシル硫酸ナトリウム（Ｓ
ＤＳ）処理によりカラムから溶出されたが、この条件下
でに依然として約３０％のＳＯＤ篩導体がカラムに結合
しており、次にカラムを塩酸グアニジーンで変性処理す
ることによってＳＯＤ誘導体のすべてが溶出され念。こ
のことはＢｕ−ＳＭＡが結合したＳＯＤ誘導体は原料Ｓ
ＯＤとは異なり、アルブミンと強く結合することを示す
。

次に２合成例２で得られたＳＯＤ誘導体または原料のＳ
ＯＤのそれぞれをラットに静脈内投与［７゜血中での濃
度変化を測定した０それらの結果を第９図に示す。第９
図から明らかなように、原料ＳＯＤは血中濃度が短時間
で低下するのに比し、５０１）誘導体の血中濃度は極め
て長時間高いレベルに保たれる。このことはＳＯＤ誘導
体がＢｕ−ＳＭＡの存在に工って血中のアルブミンと強
く結合することによるものと推察される。

合成例４．５および６で得られたＳＯＤ誘導体について
も、上記と同様にウシ血清アルブミン−セファロースカ
ラムによるアフイニテイクロマト子グラフィを行った。いずれの５ＯＤｐ導体（ｌｃついて
も、その９０チ以上がアルブミンカラムに結合し、カラ
ムからの溶出にはドデシル硫酸ナトリウム（ＳＯ８）処
理を必要とした。このことはいずれのＳＯＤ誘導体もア
ルブミンと強く結合することを示すものであり、ＳＯＤ
と結合している共重合体中の疎水性基およびカルボキシ
ル基の存在によるものと推察される。

また１合成例２においてヒト由来ＳＯＤの代りにウシ由
来５ＯＤｆ用いる以外は合成例２と同様の反応および分
離操作を行うことにより、ウシ由来５ＯＤＩ分子にＢｕ
−ＳＭＡが２分子結合したＳＯＤ誘導体が得られた。こ
のｓｏＤｇ導体についても上記の試験結果と同様の結果
が得られ、ヒト由来ＳＯＤとウシ由来ＳＯＤとでは差は
みられなかった。

参考例４合成例２で得られたＳＯＤ誘導体をラット血清プル０．
２１ａｌｌ　”）に付した場合、ＳＯＤ誘導体はアルブ
ミンを主体とする血清蛋白質に結合して溶出することが
認められた。一方、原料ＳＯＤをラット血清と混和し、
混和物について同様のゲル濾過を行ったところ、ＳＯＤ
は血清蛋白質と相互作用することなく、それ自身の分子
ｉ３３，０００の位置に溶出された。

また、アルブミンを欠損する無アルブミンラットの血清
と上記のＳＯＤ誘導体を混和し、混和物について同様に
ゲル濾過を行った場合、かなりのｋのＳＯＤ！１１導体
が非アルブミン画分の血清蛋白質に結合して溶出された
。したがって、血中のアルブミン濃度が低い場合には、
５ＯＪ４導体は他の血清蛋白質に結合して挙動すると考
えられる。

このことは血清アルブミン濃度が低下する疾患に対して
もＳＯＤ誘導体が有効に作用できることを示す。

参考例５合成例２に記載の方法に準じて調製した”Ｃｒ標識した
ＳＯＤ誘導体、合成例２で用いたＢｕ−ＳＭＡと同様の
３Ｈ標識したＳＭＡおよびＳＯＤをそれぞれラット（体
止２００Ｆ）に２００，０００　ｃｐｒｒｙ’ｒａｔ量
静脈内投与し、１時間後の臓器中の放射活性を測定した
。それらの結果を第３表に示す。第３表から明らかなと
おｆｉ、ＳＯＤ９導体の尿中排泄は着側に抑制されてお
シ、血中半減期が延長し、ＳＯＤ誘導体は各臓器に高濃
度に移行することがわかる。

以下余白第　　　３　　　表放射性ＳＯＤの臓器分布血液（ｃｐｍ／ｍＩ？）　　　　　　　４７　　　　４
１１００　　　　７０４５脳　　　　　　　　　２７　
　　２６２　　　２３０肺　　　　　　　　　　　　　
１９０　　　　　８４９　　　　　４５４心　　　　　
　　　　　　　　１２７　　　　　２６２　　　　３８
３肝　　　　　　　　　　　　　２６１　　　１１６６
７　　　　　８３２腎　　　　　　　　　　　１６２０
０　　　３３７２０　　　　　４３４尿　　　　　　　
　　　８９７２５　　　　　　６７　　　　　２４８牌
　　　　　　　　　　　　　８０　　　　　４９６　　
　　　３８５胃　　　　　　　　　　　　　　　　　１
２０　　　　　　　２７１　　　　　　　３６３小腸（
ＣＰｍ／２Ｆ）　　　　　１６０　　　　１３００　　
　　　１５９筋肉（５０，ｆ）　　　　　　３２５０　
　　１１７７８　　　１１９００発明の効果本発明によ＃）提供されるＳＯＤ誹導体を有効成分とし
て含有する抗潰瘍剤は該ＳＯＤ誘導体が有する優れた抗
潰瘍作用などの特長を効果的に発現させる。ＳＯＤ誘導
体は、ＳＯＤそのものに近い酵素活性を有し、かつＳＯ
Ｄそのものに比べ大巾に延長された血中半減期を有する
。また、５ＯＤｖｊ２Ｊ４体は血清蛋白質との可逆的な
相互作用を有しており、ＳＯＤを疾患局所へ移行・させ
るうえで非常に有利である。一般に、炎症局所のＦ４″
ｌは低下しており、このような局ＲｔＶＣはプロトン化
されたカルボキシル基含有化合物が集積分布すると言わ
れている。ｓｏｐｇ導体はカルボキシル基を有してい、
にとから、このカルボキシル基がプロトン化されること
により、炎症局所に効率よく集積分布されることが期待
される。以上のことから１本発明の抗潰瘍剤は潰揚その
他粘膜の炎症に原因する疾患の治療予防薬として優れた
効果を奏する。

【図面の簡単な説明】

第１図は抗消化性潰瘍作用の試−結果とし、て潰瘍係数
（ｍｍ　／　ｔｉｓｓｕｅ　）をストレス負荷時間とと
もに示した・図である。第２図は合成例１および合成例
２で得ら７したＳＯＤ誘導体ならびに原料である５ＱＬ
）およびＢｕ　−ＳＭＡ　（７）　Ｕ　Ｖ　スヘク）　
ルｆ示した図である。第３図は合成例１で得られた５（
ＪＤ誘導体金用いて等電点分画を行い、ＩＡＩと放射活
性を６）１ｊ足した結果を示した図であり、第４図は合
成例２で得られた５ＱＬ）誘導体金柑いて等′電点分画
を行い、［４１と放射活性を測定し次結果を示し７た図
である。第５図は１合成例３に示す５ＱＬ）とＢｕ−８
ＭＡとの反応において１反応時間とＳＯＤ中のｉ”　Ｎ
　Ｂ　Ｓ反応性アミン基減少率との関係？示した図であ
る。第６図は参考例２　Ｖｃ示す反応液中のＢｕ−８Ｍ
Ａ濃度と得られたＳＯＤ誘導体が有するＴＮＢＳ反応性
アミノ基量お工び５ＱＬ）活性と間と醇素活性維持率の
関係を示した図であり、第８図は合成例２でイｂられた
５ＯＤｔｆ！導体および原料５ＱＬ）のウシ血清アルブ
ミン−セファロースカラムによるアフイニテイクロマト
グラフイーの結果を示した図であり、第９図は合成例２
で得られたＳＯＤ＠尋体または原料ＳＯＤのそれぞれを
ラットに静脈内投与したときの経過時間による血中濃度
の変化を示ｔ７た図であるＯ特許出願人　　井　　上　　正　　康株式会社　り　ラ　し

Claims

【特許請求の範囲】式〔ＳＯＤ〕−〔Ｚ〕＿Ｘ〔式中、〔ＳＯＤ〕はアミノ基に換えてアミノ基から１
個の水素原子を除いた基を１ないし６個有するスーパー
オキシドジスムターゼを表わし、〔Ｚ〕は（イ）▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
ます▼ または▲数式、化学式、表等があります▼（これらの式
中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾５はそれぞれ水素原子ま
たはメチル基を表わし、Ｒ＾２は水素原子、塩素原子、
臭素原子またはメチル基を表わし、Ｒ＾４は水素原子ま
たは炭素数１ないし５のアルキル基を表わし、Ｒ＾６は
メチル基またはエチル基を表わす）で示される基からな
る群から選ばれる基、（ロ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾
７は水素原子を表わすか、または炭素数１ないし４のア
ルカノール、炭素数１ないし４のアルキル基部分を含む
エチレングリコールモノアルキルエーテルもしくは炭素
数１ないし４のアルキル基部分を含むグリセリンジアル
キルエーテルから水酸基を除いた残基を表わす）で示さ
れる基および（ハ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、カル
ボニル基の炭素原子の結合手は〔ＳＯＤ〕と結合するも
のであることを意味する）で示される基を構成単位とし
、かつ平均分子量が８００ないし２００００である共重
合体の一価の基を表わし、Ｘは〔ＳＯＤ〕が有するアミ
ノ基から１個の水素原子を除いた基の数に対応する１な
いし６の整数を表わす〕で示されるスーパーオキシドジスムターゼ誘導体を有効
成分として含有する抗潰瘍剤。