DE2806457C2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft den im Anspruch gekennzeichneten Gegenstand.
Gemäß der Erfindung werden daher die Verbindungen der allgemeinen
Formeln Ia bis Ic
die Zwischenprodukte zur Herstellung antibakteriell wirksamer
1-Oxadethiacephalosporine sind aus den entsprechenden
1-Oxazolinoazetidinen der allgemeinen Formeln IIa-IIc
durch Behandlung in einem Halogenkohlenwasserstoff, Ether,
Ester, Keton, Sulfoxid oder Nitril als inertem Lösungsmittel
mit einer starken Mineralsäure, starken Carbonsäure, Sulfonsäure
oder Lewissäure und gewünschtenfalls Verseifung des
erhaltenen Amids in üblicher Weise zum entsprechenden Amin
und/oder Methoxylierung in 7-Stellung erhalten.
Hierbei ist A eine unsubstituierte oder mit RCO- substituierte
Aminogruppe, wobei R ein Wasserstoffatom, oder einen
C₁-C₅-Alkyl-, Phenoxy(C₁-C₄)alkyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-,
Phenethyl-, Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, wobei
die vorstehenden Reste durch Halogenatome, Methyl-, Cyano-
oder Nitrogruppen substituiert sein können.
Die geschützte Carboxygruppe COB kann ein in der β-Lactamchemie
üblicher und unter den erfindungsgemäßen Bedingungen
geeigneter Rest sein. Im allgemeinen kann die Carboxygruppe
COB z. B. geschützt sein als Ester (Alkyl-, z. B. Methyl-,
Ethyl- oder tert.-Butyl-), Aralkyl- (z. B. Benzyl-, Diphenylmethyl-
oder Trityl-) Aryl- (z. B. Phenyl- oder Indanyl-) oder
organometallischer Ester (z. B. Trimethylsilyl-, Ethoxydimethylsilyl-
oder Trimethylstannylester), Amid (z. B.
N-Methylamid oder Diisopropylhydrazid), Anhydrid, Halogenid
oder Salz. Die Schutzgruppe kann gegebenenfalls durch einen
Elektronen anziehenden oder abgebenden Substituenten substituiert
sein, z. B. durch Halogenatome oder Hydroxy-, Acyloxy-,
Alkoxy-, Oxo-, Acylamino-, Nitro-, Cyan- oder Alkylgruppen.
Ferner können die Arylanteile heteroaromatische Ringsysteme
darstellen. Gewöhnlich wird die Schutzgruppe nach der Reaktion
abgespalten, so daß die unterschiedlichsten strukturellen
Variationen möglich sind, ohne das Endprodukt zu beeinflussen.
Die Gruppe X bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
die Hydroxyl-, Formyloxy-, Acetyloxy-, Trifluoracetyloxy-,
Benzoyloxy-, Nicotinoyloxy-, Toluolsulfonyloxy-, Carbamoyloxy-,
Methoxycarbonyloxy-, Nitroxy-, Methoxy-, Ethoxy-,
Thiocarbamoylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenylthio-, 1-Methyl-tetrazol-5-ylthio-,
1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio-,
1,2,3-Triazol-4-ylthio- oder
1,3,4-Triazin-ylthiogruppe.
Die Gruppe Z stellt ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe,
einen der vorstehend unter X genannten Acyloxyreste, die
Phenylthio-, Phenylsulfenyl-, Phenylselenyl-, Phenylsulfinylgruppe
oder einen in der Lactamchemie üblichen Alkylsulfinylrest
dar.
E stellt ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe dar.
Die Verbindungen (I) werden aus den entsprechenden Oxazolinoazetidinen
(II) durch Behandeln mit einer Säure hergestellt,
nämlich einer starken Mineralsäure, wie Salzsäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäure, einer starken Carbonsäure
oder Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Trifluormethansulfonsäure und Trifluoressigsäure, oder einer
Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, Zinkchlorid, Zinnchlorid,
Zinnbromid, Antimonchlorid und Titantrichlorid.
Die Reaktion ist gewöhnlich innerhalb 5 Minuten bis 10 Stunden,
vorzugsweise 15 Minuten bis 3 Stunden, bei -30 bis
+50°C, vorzugsweise 15 bis 30°C, vollständig, wobei die Verbindungen
(I) in hoher Ausbeute entstehen. Gegebenenfalls
kann die Reaktion unter Rühren oder unter Inertgasschutz
(z. B. Stickstoff, Argon oder Kohlendioxid) durchgeführt werden.
Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel,
nämlich einem Halogenkohlenwasserstoff,
wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan,
Kohlenstofftetrachlorid und Chlorbenzol, Ether, wie
Diethylether, Isobutyllether, Dioxan und Tetrahydrofuran,
Ester, wie Ethylacetat, Butylacetat und Benzoesäuremethylester,
Keton, wie Aceton, Methylethylketon und Cyclohexanon,
Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid oder Nitril, wie Acetonitril
und Benzonitril, sowie
deren Gemische.
In einem typischen Beispiel löst man 1 Mol eines Oxazolinoazetidins
(II) in einem Gemisch aus 5 bis 10 Teilen eines
Halogenkohlenwasserstoffs (z. B. Chloroform oder Dichlormethan)
und 0 bis 10 Teilen eines Ethers (z. B. Diethylether
oder Dioxan), vermischt mit 0,005 bis 5 Moläquivalenten einer
Säure (z. B. Bortrifluorid-etherat, Toluolsulfonsäure, Kupfersulfat,
Zinkchlorid oder Zinnchlorid) und hält die Lösung
1/2 bis 10 Stunden bei 10 bis 60°C, wobei die gewünschte Verbindung
(I) in einer Ausbeute von etwa 50 bis 95% entsteht.
Die Ausgangsmaterialien werden aus 6-Epipenicillin-1-oxiden
z. B. nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:
Hierbei haben R, COB und X die vorstehende Bedeutung.
Verbindungen I, bei denen E ein Wasserstoffatom ist, können
dadurch methoxyliert werden, daß man das Stickstoffatom
zur Iminoverbindung (analoge Verbindung, bei der A
und E zu einer =N-Gruppe vereinigt sind) oxidiert und hierauf
Methanol zugibt, so daß Verbindungen I entstehen, bei
denen E eine Methoxygruppe ist.
Falls A eine Amino- oder Amidogruppe ist, behandelt man die
Verbindung I mit einem N-Halogenierungsmittel, stellt
durch Halogenwasserstoffeliminierung mit einer Base die entsprechende
Iminoverbindung her und behandelt schließlich mit
Methanol, wobei die gewünschte Verbindung entsteht, bei
der E eine Methoxygruppe ist. Bei der N-Halogenierung können
auch andere Molekülteile halogeniert werden, jedoch kann man
die zuviel eingeführten Halogenatome durch Reduktion des
Produkts entfernen.
Es können die folgenden Verfahrensweisen angewandt werden:
- 1) Umsetzen des Amins oder Amids mit einem N-Halogenierungsmittel (z. B. molekularen Halogenen oder tert.-Butylhypochlorit) und anschließende Umsetzung mit einem Alkalimetallmethoxid (z. B. Lithiummethylat, Natriummethylat oder Kaliummethylat) oder Erdalkalimetallmethoxid (z. B. Mg(OCH₃)₂, Ca(OCH₃)₂ oder Ba(OCH₃)₂) in Methanol;
- 2) Umsetzen mit tert.-Butylhypohalogenit und Methanol in Gegenwart einer Base und von Phenyllithium sowie gegebenenfalls einem weiteren Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran);
- 3) Umsetzen mit tert.-Butylhypohalogenit in Gegenwart von Natriumborat in Methanol und reduktion des teilweise entstandenen überhalogenierten Produkts, z. B. mit Zink oder Phosphiten;
- 4) aufeinanderfolgende Umsetzung mit Brom-DBU, Phosphorpentachlorid-Pyridin, einer Base, einer methanolischen Base und einem Trialkylsilylchlorid oder Tetraalkylammoniumchlorid.
In einem anderen Verfahren werden Verbindungen I, bei denen
E ein Wasserstoffatom und A eine Aminogruppe ist, mit
einem geeigneten Aldehyd (z. B. Benzaldehyd, p-Hydroxybenzaldehyd
oder 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd) zu
einer Schiff-Base umgesetzt, zur Aminoverbindung oxidiert,
mit Methanol behandelt und schließlich zu Verbindungen I
hydrolysiert, bei denen E eine Methoxygruppe und A eine
Aminogruppe ist.
In einem typischen Beispiel werden 1 Teil eines Amids I
in 10 bis 50 Teilen eines inerten Lösungsmittels (z. B. Dichlormethan,
Dioxan, Ether, Dipropylether oder Tetrahydrofuran)
gelöst, 2 bis 10 Minuten bei -70 bis -10°C mit 1 bis
5 Moläquivalenten eines N-Halogenierungsmittels (z. B. molekularen
Halogenen in Kohlenstofftetrachlorid oder tert.-Butylhypochlorit)
gerührt, mit 1 bis 4 Äquivalenten eines Metallmethoxids
(z. B. Lithiummethoxid oder Magnesiummethoxid) in
Methanol versetzt und 5 bis 70 Minuten bei -50 bis 0°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch kann mit Essigsäure oder einer
Mineralsäure neutralisiert werden, worauf man das Produkt in
einem organischen Lösungsmittel aufnimmt. Bei üblicher Aufarbeitung
erhält man in 95prozentiger Ausbeute eine Verbindung
I, bei der E eine Methoxygruppe ist.
Die durch Cyclisierung, Methoxylierung
oder andere Modifikationen hergestellten Verbindungen
(I) können aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden,
indem man das verwendete Lösungsmittel, nicht umgesetzte
Materialien, Nebenprodukte und ähnliche Verunreinigungen
durch Konzentrieren, Extrahieren, Auswaschen, Trocknen oder
ähnliche übliche Methoden abtrennt und dann durch Umfällen,
Chromatographieren, Kristallisieren, Absorbieren oder andere
übliche Verfahrensweisen eine Reinigung durchführt. Die
Stereoisomeren in der 3- bzw. 7-Stellung können durch sorgfältige
Chromatographie, fraktionierte Umkristallisation
oder andere übliche Methoden getrennt werden. Gegebenenfalls
können die Stereoisomeren auch ohne Trennung weiter verarbeitet
werden.
Die Verbindungen (I) können als Ausgangsverbindungen
z. B. zur Herstellung bekannter antibakterieller 1-Dethia-1-oxacephalosporine
(JA-OSen 1 33 594/74 und 1 49 295/76) in hoher
Ausbeute verwendet werden, indem man eine Doppelbindung
in der 3-Stellung einführt oder dorthin verschiebt, A durch
eine antibiotisch bevorzugte Seitenkette ersetzt und/oder die
Schutzgruppe der Carboxygruppe COB abspaltet, gegebenenfalls
nach Einführen eines antibiotisch geeigneten Rests X in die
3-Methylenbindung des 1-Dethia-1-oxacephemkerns. Die
Doppelbindung A, COB und X können auch vor Bildung des gewünschten
Cephemsystems durch antibakteriell geeignete Gruppen
ersetzt werden. Die Wahl der Reste A, COB und X in den
Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten richtet sich
z. B. nach der Reaktionsfähigkeit, der Handhabung oder Verwendung,
der Stabilität unter den Reaktionsbedingungen oder
beim Aufarbeiten, den Abfallstoffen, Kosten oder anderen
praktischen Faktoren.
In einem bekannten Verfahren zur Herstellung von 1-Dethia-1-oxacephalosporinen
(JA-OS 1 49 295/76) spaltet man den Thiazolidinring
eines Penicillins unter Bildung eines freien
Azetidinonthiols und vereinigt die erhaltenen C₅-Alkoholeinheiten
wieder unter Bildung eines Azetidinooxazin-Bicyclus.
Eine weitere Totalsynthese (JA-OS 1 33 594/74) erfordert eine
schwer durchführbare intermolekulare Cyclisierung zur Bildung
eines Dihydrooxazinrings. Im Verfahren der Erfindung
geht kein Kohlenstoffatom der eingesetzten Penicilline verloren,
so daß die intramolekulare Cyclisierung glatt verläuft
und weniger Nebenprodukte gebildet werden, wodurch
die Ausbeute erhöht wird.
Aufgrund der intermediären Bildung eines carboniumions in
der 4-Stellung des eingesetzten Azetidinons führen bekannte
Verfahren zur Bildung eines Gemisches der 4α- und 4β-Ether
in einem Verhältnis von etwa 1 : 1, wodurch etwa die Hälfte
des erhaltenen Ethers verloren geht. Demgegenüber ist das
Verfahren der Erfindung stereoselektiv und praktisch keines
der Stereoisomeren muß abgetrennt werden. Aufgrund der in
hoher Ausbeute verlaufenden stereospezifischen Reaktionen
sind die Produkte nach einfacher, in der Technik üblicher
Reinigung leicht kristallisierbar.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Die in den Beispielen genannten Verbindungen haben die folgenden
Kerne gemeinsam:
Die Stereochemie des 1-Kohlenstoffatoms des Bicyclohept-2-ensystems
ist identisch mit der vom 6-Epipenicillinen in
der 6-Stellung, während sich die Stereochemie um das 5-Kohlenstoffatom
des Bicyclohept-2-ensystems umgekehrt verhält, wie
bei Cephalosporinen in der 6-Stellung. Die Stereochemie um
das 6-Kohlenstoffatom des 1-Dethia-1-oxacepham-Ringsystems
ist identisch mit der bei Cephalosporinen in der 6-Stellung.
Die Stereochemie von COB in den Formeln entspricht im allgemeinen
der bei Penicillinen; d. h. der R-Konfiguration, falls
Isomere existieren können, jedoch ist die Stereochemie darauf
nicht beschränkt.
Die experimentellen Fehler liegen bei den IR-Spektren bei
±10 cm-1 und bei den NMR-Spektren bei ±0,2 ppm. Die
Schmelzpunkte sind nicht berichtigt. Zum Trocknen von Lösungen
wird wasserfreies Natriumsulfat verwendet. Die physikalischen
Konstanten der Produkte sind in Tabelle VI zusammengefaßt.
Ein Oxazolinoazetidin (II) wird in einem Lösungsmittel gelöst
und mit einer Säure vermischt, um eine 1-Dethia-1-oxacephamverbindung
(I) unter den in Tabelle I genannten Bedingungen
herzustellen.
Um den experimentellen Verlauf der Cyclisierung zu erläutern,
sind im folgenden Einzelheiten der Reaktion Nr. 13
angegeben:
(1) Eine Lösung von 12,0 g 2-((1R,5S)-3-Phenyl-7-oxo-4-oxa-
2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-2-isopropenylessigsäu
rediphenylmethylester, 1,0 g Osmiumtetroxid und 12,0 g Kaliumchlorat
in einem Gemisch aus 400 ml Tetrahydrofuran und
200 ml Wasser wird 3 1/2 Stunden bei 58°C gerührt. Nach dem
Abkühlen gießt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und
extrahiert mit Ethylacetat. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung,
einer 10prozentigen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung
und schließlich mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung,
gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 12,88 g
2-((1R,5S)-3-Phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-
2-en-6-yl)-3,4-dihydroxy-3-methylbuttersäurediphenylmethylester
erhalten werden.IR: v 3500 br, 1770 br, 1742, 1636 cm-1.
(2) Eine Lösung von 10,88 g des in (1) erhaltenen Produkts
in 300 ml Ether wird mit 0,075 ml Bortrifluorid-etherat versetzt,
worauf man das Gemisch 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur
in einer Stickstoffatmosphäre rührt, dann in eine kalte
wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gießt und mit Ethylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen
und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch
aus Dichlormethan und Ether gewaschen, wobei 15 g eines Gemisches
der 3-Isomeren von 7α-Benzamido-3ξ-methyl-3ξ-hydro
xy-1-dethia-1-oxacepham-4α-carbonsäurediphenylmethylester, erhalten
werden.IR: v 3560, 3445, 1774, 1739, 1670 cm-1.
Das Gemisch wird an einer Säule aus Kieselgel, das mit 10%
Wasser desaktiviert worden ist, chromatographiert. Das mit
einem Gemisch aus Benzol und Ethylacetat (4 : 1) erhaltene
Eluat wird aus Aceton/Ether und dann aus Aceton/Dichlormethan
umkristallisiert, um die beiden Stereoisomeren zu
trennen.
Eine 7β-unsubstituierte 7α-Amido-1-dethia-1-oxacephamverbindung
(I) wird in einem Lösungsmittel gelöst und mit einem
N-Halogenierungsmittel sowie einer Base in Methanol unter
den in Tabelle II genannten Bedingungen vermischt, um die
entsprechende 7α-Methoxy-7β-aminoverbindung herzustellen.
Um den experimentellen Ablauf der Methoxylierung zu erläutern
werden im folgenden Einzelheiten der Reaktionen
Nr. 5 und Nr. 9 genannt:
Eine Lösung von 486 mg 7α-Benzamido-3α-hydroxy-3β-methyl-1-
dethia-1-oxacepham-4α-carbonsäurediphenylmethylester in 20 ml
wasserfreiem Dichlormethan wird bei -50°C mit 0,15 ml tert.-Butylhypochlorit
und 1,1 ml einer 2-N-Lösung von Lithiummethoxid
in Methanol versetzt, worauf man das Gemisch 15 Minuten
rührt, mit 1,2 ml Essigsäure versetzt, weitere 5 Minuten
rührt, mit einer eisgekühlten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert.
Der Extrakt wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Durch chromatographische Reinigung des farblosen schaumigen
Rückstands an Silikagel erhält man 250 mg (Ausbeute 48%)
7β-Benzamido-7α-methoxy-3α-methyl-1-dethia-1-
oxacepham-4α-carbonsäurediphenylmethylester.
Eine Lösung von 187 mg 7α-Benzamido-3ξ-brom-3ξ-bromethyl-1-
dethia-1-oxacepham-4α-carbonsäurediphenylmethylester in
1 ml wasserfreiem Dichlormethan wird bei -30°C mit 46 µl
tert.-Butylhypochlorit und 0,17 ml einer 2-M-Lösung von
Lithiummethylat in Methanol versetzt, worauf man das Gemisch
bei dieser Temperatur 1 Stunde rührt, mit einer Lösung von
100 mg Natrium-1-methyltetrazol-5-ylmercaptid in 1 ml Aceton
vermischt und weitere 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur
rührt. Hierauf verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan,
wäscht mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Kochsalzlösung, trocknet und dampft ein. Der Rückstand
(180 mg) wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert.
Durch Eluieren mit Benzol/Ethylacetat (1 : 1) erhält
man 108 mg 7β-Benzamido-7α-methoxy-3-(1-methyltetra
zol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure
diphenylmethylester.
Eine Lösung von 960 mg 7β-Benzamido-7-α-methoxy-3α-methyl-3β-
acetoxy-1-dethia-1-oxacepham-4α-carbonsäurediphenylmethylester
in 4 ml Anisol wird bei 0°C mit 10 ml Trifluoressigsäure
versetzt, worauf man das Gemisch 15 Minuten rührt und
unter vermindertem Druck eindampft. Der Rückstand wird in
einem Gemisch aus Ether und n-Hexan verfestigt, wobei 470 mg
(Ausbeute 70%) 7β-Benzamido-7α-methoxy-3α-methyl-3β-acet
oxy-1-dethia-1-oxacepham-4α-carbonsäure als farbloses Pulver
entstehen, F. 208 bis 203°C (Zers.).
Auf ähnliche Weise werden die folgenden freien Carbonsäuren
aus den entsprechenden Diphenylmethylestern hergestellt:
7β-Benzamido-7α-methoxy-3α-hydroxy-3β-methyl-1-dethia-
1-oxacepham-4α-carbonsäure, F. 100 bis 105°CX (Zers.).
7α-Benzamido-7α-methoxy-3α-trifluoracetoxy-3β-methyl-1-de
thia-1-oxacepham-4α-carbonsäure, F. 108 bis 113°C.
7β-Benzamido-7α-methoxy-3-methyl-1-dethia-1-oxa-2-cephem-
4-carbonsäure, F. 195-198°C.IR: v 3250, 1766, 1742, 1642 cm-1.
7α-Benzamido-3ξ-chlor-3ξ-chlormethyl-1-dethia-1-oxacepham-4α- carbonsäure, F. 118 bis 122°C (Zers.).
7α-Benzamido-3ξ-chlor-3ξ-chlormethyl-1-dethia-1-oxacepham-4α- carbonsäure, F. 118 bis 122°C (Zers.).
Zu einer Lösung von 1,125 g 7α-Benzamido-3-exomethylen-1-
dethia-1-oxacepham-4α-carbonsäurediphenylmethylester in einem
Gemisch aus 15 ml Dichlormethan und 3,5 ml Anisol wird unter
Rühren bei -20°C eine Lösung von 625 mg Aluminiumtrichlorid
in 20 ml Nitromethan getropft, worauf man das Gemisch 30 Minuten
bei -10 bis -20°C unter Stickstoff rührt, in Salzsäure
enthaltendes Eiswasser gießt und mit Ethylacetat extrahiert.
Der Extrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, worauf man die Waschlösungen
mit konzentrierter Salzsäure ansäuert und nochmals mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft, wobei 623 mg 7α-Benz
amido-3-exomethylen-1-dethia-1-oxacepham-4α-carbonsäure
erhalten werden.
Auf ähnliche Weise werden 1,8 g 7α-Benzamido-3-methyl-1-de
thia-1-oxa-2-cepham-4α-carbonsäurediphenylmethylester in
25 ml Dichlormethan und 5,8 ml Anisol mit 1,026 g Aluminiumtrichlorid
in 36 ml Nitromethan 30 Minuten bei -10°C zu
935 mg (Ausbeute 72,6%) 7α-Benzamido-3-methyl-1-dethia-1-
oxa-2-cephem-4α-carbonsäure umgesetzt.
Eine Lösung von 25 mg 7α-Amino-3-methylen-1-dethia-1-
oxacepham-4α-carbonsäurediphenylmethylester in 0,5 ml Dichlormethan
wird bei 20°C unter Stickstoff mit 7 µl Pyridin
und 10 µl Benzoylchlorid versetzt, worauf man das Gemisch
1 Stunde rührt, in Eiswasser gießt, 5 Minuten rührt und mit
Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt,
mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 28 mg
(Ausbeute 86%) 7α-Benzamido-3-methylen-1-dethia-1-oxacepham-
4α-carbonsäurediphenylmethylester erhalten werden. Das Produkt
wird durch das Dünnschichtchromatogramm und NMR-Spektren
identifiziert.
Eine Lösung von 94 mg 7α-Benzamido-3-methylen-1-dethia-1-
oxacepham-4α-carbonsäurediphenylmethylester in 4 ml Dichlormethan
wird bei -40°C unter Stickstoff mit 32 µl Pyridin und
1,08 ml einer 0,37-M-Lösung von Phosphorpentachlorid in Dichlormethan
versetzt, worauf man das Gemisch auf Raumtemperatur
erwärmen läßt, 1 Stunde rührt, wieder auf -40°C abkühlt,
mit 8 ml Methanol vermischt, auf 0°C erwärmen läßt,
0,8 ml Wasser zugibt und unter vermindertem Druck eindampft.
Der Rückstand wird in 20 ml Ethylacetat gelöst und
mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser extrahiert, worauf man den
wäßrigen Extrakt und die Waschlösung vereinigt, mit Ethylacetat
überschichtet, auf pH 7,0 einstellt und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 29 mg
(Ausbeute 40%) 7α-Amino-3-methylen-1-dethia-1-oxacepham-4α-
carbonsäurediphenylmethylester erhalten werden.IR: v 3000, 1770 Sh, 1760, 1740 cm-1.
Eine Lösung von 512 mg der Verbindung (a) in einem Gemisch
aus 10 ml Benzol und 1 ml Methanol wird mit 0,4 g Triphenylphosphin
versetzt, worauf man das Gemisch 1 1/2 Stunden bei
65°C rührt. Der Rückstand wird an einer Säule aus 30 g Silicagel,
das 10% Wasser enthält, chromatographiert. Durch
Eluieren mit Benzol, das 20 bis 30% Essigsäure enthält,
erhält man 202 mg der Verbindung (b)IR: ν 3370, 1782, 1755, 1635 cm-1.
NMR: δCDCl₃ 2,50-3,35m1H, 4,18s2H, 5,08s1H, 5,22s1H, 5,28d (3Hz)1H, 5,20s1H, 6,08d(3Hz)1H, 6,93s1H, 7,20-8,00m15H.
NMR: δCDCl₃ 2,50-3,35m1H, 4,18s2H, 5,08s1H, 5,22s1H, 5,28d (3Hz)1H, 5,20s1H, 6,08d(3Hz)1H, 6,93s1H, 7,20-8,00m15H.
(1) Eine Lösung von 4,6 g 2-[3-Benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-
oxabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-3-methyl-3-butensäurediphenylester
in 70 ml Ethylacetat wird mit 3,8 ml einer 2,74-M-Lösung
von Chlorwasserstoff in Ethylacetat und 12 ml einer
1,47-M-Lösung von Chlor in Kohlenwasserstofftetrachlorid versetzt,
worauf man das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur rührt.
Hierauf gibt man 80 ml einer 5prozentigen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung,
3,4 g Natriumhydrogencarbonat und 240 ml
Aceton zu und hält das Gemisch 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur.
Das Produkt wird isoliert, durch Extrahieren mit
Ethylacetat, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen, wobei
3,33 g 2-[3-Benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-oxabicyclo[3,2,0]
hept-2-en-6-yl]-3-chlormethyl-3-butensäurediphenylmethylester
erhalten werden. F. 82 bis 83°C.
(2) Die erhaltene Verbindung wird in 25 ml Aceton gelöst,
mit 3,3 g Natriumjodid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur
gehalten. Das Reaktionsgemisch wird zum Entfernen des
Acetons konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt
wird mit 5prozentiger wäßriger Natriumthiosulfatlösung
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,
wobei 3,0 g des entsprechenden Jodids erhalten werden.
(3) Eine Lösung von 1,59 g des in (2) erhaltenen Rückstands
in einem Gemisch aus 13 ml Dimethylsulfoxid und 3 ml Wasser
wird mit 0,77 g Kupfer(II)-oxid versetzt, worauf man das Gemisch
1 Stunde bei 39°C rührt, zum Entfernen der Feststoffe
filtriert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,
wobei 0,35 g 2-[3-Benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-oxa
bicyclo[2,3,0]hept-2-en-6-yl]-3-hydroxymethyl-3-butensäure
diphenylmethylester, F. 40 bis 55°C, erhalten werden.
-Ph = Phenyl
-STetr = 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl
-C₆H₄NO₂-p = p-Nitrophenyl
-C₆H₄CH₃-p = p-Tolyl
-C₆H₄CN-p = p-Cyanphenyl
-C₆H₄Cl-p = p-Chlorphenyl
-Bu-t = tert.-Butyl
-OAc = Acetoxy
= zwischen X und Z = CH₂X und Z bedeuten zusammengenommen Methylen.
-O- zwischen X und Z = X und Z bedeuten Epoxy.
A = Amino oder substituiert-Amino anstelle von R¹CONH
Gew = Gewicht des Ausgangsmaterials
=CH₂ = Gewicht der eingesetzten 3-Epoxymethylenverbindung
EtOAc = Ethylacetat
THF = Tetrahydrofuran
DMF = N,N-Dimethylformamid
c-H₂SO₄ = konz. H₂SO₄
Et₂O = Diethylether
t-BuOCl = tert.-Butylhypochlorit
Äq = Äquivalent
DBN = 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]nonen-5
(CH₂)₅NH = Piperidin
Temp. = Reaktionstemperatur
Rückfluß = Rückflußtemperatur
h = Stunden
hv = Lichstrahlung
Δ² oder Δ³ für Z = Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung anstelle der abgespaltenen 3-Gruppe.
-STetr = 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl
-C₆H₄NO₂-p = p-Nitrophenyl
-C₆H₄CH₃-p = p-Tolyl
-C₆H₄CN-p = p-Cyanphenyl
-C₆H₄Cl-p = p-Chlorphenyl
-Bu-t = tert.-Butyl
-OAc = Acetoxy
= zwischen X und Z = CH₂X und Z bedeuten zusammengenommen Methylen.
-O- zwischen X und Z = X und Z bedeuten Epoxy.
A = Amino oder substituiert-Amino anstelle von R¹CONH
Gew = Gewicht des Ausgangsmaterials
=CH₂ = Gewicht der eingesetzten 3-Epoxymethylenverbindung
EtOAc = Ethylacetat
THF = Tetrahydrofuran
DMF = N,N-Dimethylformamid
c-H₂SO₄ = konz. H₂SO₄
Et₂O = Diethylether
t-BuOCl = tert.-Butylhypochlorit
Äq = Äquivalent
DBN = 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]nonen-5
(CH₂)₅NH = Piperidin
Temp. = Reaktionstemperatur
Rückfluß = Rückflußtemperatur
h = Stunden
hv = Lichstrahlung
Δ² oder Δ³ für Z = Doppelbindung in der 2(3)- oder 3(4)-Stellung anstelle der abgespaltenen 3-Gruppe.
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von 1-Oxadethiacepham-Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia)-(Ic) wobei COB eine in üblicher Weise geschützte oder ungeschützte Carboxygruppe, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Hydroxyl-, Formyloxy-, Acetyloxy-, Trifluoracetyloxy-, Benzoyloxy-, Nicotinoyloxy-, Toluolsulfonyloxy-, Carbamoyloxy-, Methoxycarbonyloxy-, Nitroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Thiocarbamoylthio-, Phenylsulfinyl-, Phenylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio-, 1,2,3-Triazol-4-ylthio- oder 1,3,4-Triazin-2-ylthiogruppe bedeutet, und Z ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, einen der vorstehend unter X genannten Acyloxyreste, die Phenylthio-, Phenylsulfenyl-, Phenylselenyl-, Phenylsulfinylgruppe oder einen in der Lactamchemie üblichen Alkylsulfinylrest darstellt, A eine unsubstituierte oder mit RCO- substituierte Aminogruppe bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₅-Alkyl-, Phenoxy(C₁-C₄)alkyl-, Benzyl-, Naphthylmethyl-, Phenethyl-, Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, wobei die vorstehenden Reste durch Halogenatome, Methyl-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert sein können, und E ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa)-(IIc) in der COB, R, X und Z die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem Halogenkohlenwasserstoff, Ether, Ester, Keton, Sulfoxid oder Nitril als inertem Lösungsmittel mit einer starken Mineralsäure, starken Carbonsäure, Sulfonsäure oder Lewissäure behandelt und gewünschtenfalls das erhaltene Amid in üblicher Weise zum entsprechenden Amin verseift und/oder in 7-Stellung methoxyliert.
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