DE2804084A1 - Hydroxysaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

PATENTANWALT

Dr. RICHARD KNElSSL

WldenmayerstraBe ab D 8OOO MÖNCHEN Telefon 29 si SB Telex 684482 Kne d

**o

31 Jan,

Dr. Rlohnrd Knelsal, Wldenmayeratr. 46, D SOOOM0nohervS2 ~|

Mappe 24389

ICI Case PH 29351/29352/29549

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien

Hydroxysäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Priorität: 16. Februar 19 77 - Großbritannien

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BESCHREIBUNG

Die Erfindung bezieht sich auf Hydroxysäuren und insbesondere auf Hydroxysäuren, welche Geschwürheilungseigenschaften besitzen.

Gemäß der Erfindung werden Hydroxysäuren der Formel:

1 2

vorgeschlagen, worin eines der Symbole R und R für Wasserstoff, ein C, g-Alkylradikal oder ein Phenylradikal, das ggf. als Substituenten ein Halogenatom oder ein C, .-Alkyl-, Ci_.-Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder C_1-.-Alkanoylaminoradikal trägt,

1 2

steht und das andere der Symbole R und R für Wasserstoff steht; eines der Symbole R³ und R für Wasserstoff oder ein C₁ .-Alkylradikal steht und das andere der Symbole R³ und R⁴

5 für Wasserstoff steht; und entweder R für Wasserstoff steht,

c 7 8

R^D für ein Hydroxyradikal steht und R und R gemeinsam eine direkte Bindung bilden; oder R und R gemeinsam eine direkte Bindung bilden, R⁷ für Wasserstoff steht und R für ein Hydroxyradikal steht; und die C, .-Alkylester davon; und die pharmazeutisch zulässigen Salze von Hydroxysäuren der Formel I gemäß obiger Definition und die C, .-Alkylester davon.

In Formel I ist die relative Stereochemie angegeben. Es wird darauf hingewiesen, daß die absolute Konfiguration einer Hydroxysäure der Formel I das Spiegelbild von dem sein kann, was in Formel I dargestellt ist.

Es ist zu beobachten, daß die Hydroxysäuren der Formel I mindestens zwei und - je nach der Natur der Substituenten R , R R und R - bis zu vier asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Eine Hydroxysäure der Formel I kann deshalb in race-

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mischen Formen und optisch aktiven Formen isoliert werden. Diese Beschreibung bezieht sich auf jede racemische oder optisch aktive Form einer Hydroxysäure der Formel I, welche die obigen nützlichen Eigenschaften zeigt. Es ist allgemein bekannt, wie eine optisch aktive Form durch Trennung oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien erhalten werden kann und wie die biologischen Eigenschaften der optischen Isomere bestimmt werden können, beispielsweise durch den weiter unten angegebenen Test.

Es ist weiterhin zu beobachten, daß die Hydroxysäuren der Formel I oben, worin jedoch R und R beide für Wasserstoff stehen und R⁰ und R beide für Hydroxyradikale stehen, in anderen Konfigurationen existieren können, als sie in Formel I gezeigt ist. Insbesondere ist eine Rotation um die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen möglich, welche das Radikal -CO.R und das Radikal -OR tragen. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß in keiner der Konfigurationen es möglich ist, daß sowohl das Radikal -OR⁷ als auch das Radikal -CR R .COR sich in einem cis-Verhältnis befinden und die Radikale -CR R .0R^Q und -CO.R sich ebenfalls in einem cis-Verhältnis befinden.

Als Folge davon dürfte es klar sein, daß eine solche Hydroxysäure der Formel I, worin R⁵ und R⁷ beide für Wasserstoff stehen, lactonisieren kann, so daß ein Monolacton der Formel:

,1

oder ein Monolacton der Formel:

,1

HO₂C

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- ¹⁰ - 2804034

1 2 3

entsteht, wobei in beiden Formeln II und III R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, daß aber weder die Monolactone der Formel II oder III noch die Hydroxysäure der unmittelbar vorstehend definierten Formel I lactonisieren können, so daß ein stabiles isolierbares Dilacton entsteht. Die .vorliegende Beschreibung bezieht sich insbesondere auf Hydroxysäuren der Formel I, welche nicht solche Dilactone bilden können.

Die Monolactone der Formel II und der Formel III gemäß obiger Definition entsprechen den Hydroxysäuren der Formel I, worin R und R gemeinsam eine direkte Bindung bilden, bzw. den

_ 8

Hydroxysäuren der Formel I, worin R' und R gemeinsam eine direkte Bindung bilden. Sie umfassen zusammen mit ihren pharmazeutisch zulässigen Salzen und C, .-Alkylestern zwei spezielle Gruppen von erfindungsgemäßen Hydroxysäuren.

Für eine zweckmäßige Bezeichnung in dieser Beschreibung werden R und R als in der ß-Konfiguration stehend bezeichnet,

2 3

R und R als in der QC-Konfiguration stehend bezeichnet und die anderen Radikale gemäß der Formel I als CL- oder ß- bezeichnet.

Ein spezieller Wert für R oder R , wenn es für ein C, ,-Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Hexy!radikal, und insbesondere ein geradkettiges C, ,-Alkylradikal, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder n-Hexylradikal.

Ein spezieller Wert für R° oder R , wenn es für ein C_1-4-AIkVlradikal steht, ist beispielsweise ein Methyl- oder Äthylradikal.

Ein spezieller Wert für einen ggf. vorliegenden Substituenten,

" 1 2

wenn R oder R für ein Phenylradikal steht, ist beispielsweise; wenn es sich um ein C, .-Alkylradikal handelt, ein Methyloder Äthylradikal;
wenn es sich um ein C, .-Alkoxyradikal handelt, ein Methoxy-

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oder Äthoxyradikal;

wenn es sich um ein Halogenatom handelt, ein Fluor-, Chloroder Bromatom; und

wenn es sich um ein C. ,-Alkanoylamxnoradikal handelt, ein Acetamidoradikal.

1 2

Ein spezieller Wert für R oder R , wenn es für ein Phenylradikal, das ggf. einen Substituenten trägt, steht, ist beispielsweise ein Phenyl-, Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluoro-, Bromo-, Chlorcphenyl-, Nitro-, Amino- oder Acetamidophenylradikal.

Ein spezielles pharmazeutisch zulässiges Salz ist beispielsweise ein Basenadditionssalz, wie z.B. ein Ammoniumsalz, oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, wie z.B. ein Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalz, oder ein Aluminiumsalz, oder ein Salz mit einer organischen-Base, wie z.B. einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Ämin, beispielsweise Meglumin, Diäthylamin, Triäthylamin oder Morpholin; oder für eine Verbindung der Formel I oder einen C, ,-Alkylester da-

1
von, worin R für ein Phenylradikal, das ein Aminoradikal trägt, steht, ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure.

Ein spezieller C, .-Alkylester ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylester, wovon Methylester bevorzugt werden.

Es wird darauf hingewiesen, daß verschiedene spezielle und individuelle erfindungsgemäße Verbindungen innerhalb die obige allgemeine Definition fallen, nämlich solche Verbindungen der

12"? 4 Formel I, worin eines der Radikale R , R , R und R einen der

oben definierten speziellen Werte hat und die übrigen der Radikale R¹, R², R³ und R⁴, und r5, r⁶, r⁷ und R⁸, irgendwelche der oben definierten allgemeinen oder speziellen Werte haben, wobei darunter auch die pharmazeutisch zulässigen Salze und C|_₄-Alkylester davon fallen. Jedoch umfassen spezielle Gruppen von Verbindungen der Formel I, die von besonderem Inter-

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- 12 - 2§04084

esse sind, solche Verbindungen der Formel II oder III gemäß obiger Definition, worin zusätzlich:

1 2

(a) eines der Symbole R und R für ein C, ,.-Alkyl- oder ein

1 2

Phenylradikal steht und das andere der Symbole R' und R für Wasserstoff steht; oder

(b) eines der Symbole R1 und R für ein Phenylradikal, das ggf. als Substituenten ein Chloratom oder ein Nitro-, Amino-, Acetamido-, Methyl- oder Methoxyradikal trägt, steht und das an-

1 2

dere der Symbole R¹ und R für Wasserstoff steht; oder

1 2

(c) eines der Symbole R' und R für ein Butylradikal, insbesondere ein n-Butylradikal, steht und das andere der Symbole

1 2

R und R für Wasserstoff steht; und/oder

(d) eines ^-der Symbole R³ und R⁴ für Wasserstoff oder ein Methylradikal steht und das andere der Symbole Rr und R⁴ für Wasserstoff steht;

wobei darunter auch die C, .-Alkylester und pharmazeutisch zulässigen Salze davon fallen.

Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind in den beigefügten Beispielen beschrieben. Von diesen sind von besonderem Interesse: 2-(5C-n-Butyl-4ß-hydroxy-2-oxotetrahydrofuran-3a-yl)-2O.-methyl-essigsäure, 3ß-Methyl-5ß- (1 ·ß-hydroxy-benzyl) -2-oxotetrahydrofuran-40-yl-carbonsäure und 3&-Methyl-5ß-(1ßhydroxy-n-pentyl)-2-oxotetrahydrofuran-4cX-yl-carbonsäure sowie die Methylester und pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Verfahren hergestellt werden, die an sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. Beispiele für solche Verfahren sind die folgenden, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und r8 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen:

(a) Cyclisierung einer Dihydroxyverbindung der Formel: ■

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2§04084

IV

A¹O₂C _H

worin A für Wasserstoff oder ein C, .-Alkylradikal, beispielsweise ein Methyl oder Äthylradikal, steht unter wäßrigen sauren Bedingungen.

Die Cyclisierung wird zweckmäßig in einem organischen lösungsmittel, wie z.B. einem organischen Äther, beispielsweise Di— äthyläther oder Tetrahydrofuran, oder einer organischen Säure, beispielsweise Essig- oder Ameisensäure, und bei einer Temperatur von beispielsweise 20-100 C ausgeführt.

Die sauren Bedingungen werden zweckmäßig durch Zusatz einer Mineralsäure, wie z.B. Salz- oder Schwefelsäure, oder durch die eigentümliche Azidität des Lösungsmittels, wenn eine organische Säure verwendet wird, wie z.B. Essigsäure oder Ameisensäure, geliefert.

Die nötigen Ausgangsmaterialien können dadurch erhalten werden, daß man eine -ungesättigte Verbindung der Formel:

worin A¹ die oben angegebene Definition besitzt, mit einem Oxydationsmittel, welches die äthylenische Bindung in ein 1,2-Dihydroxyäthylenderivat überführen kann, oxydiert. So können beispielsweise Osmiumtetroxid (welches ein Produkt ergibt, worin die Hydroxygruppen sich im cis-Verhältnis zueinander befin-

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den) oder eine Persäure, wie z.B. Perameisensäure (welche ein Produkt ergibt, worin die Hydroxygruppen sich im trans-Verhältnis zueinander befinden) als geeignete Oxydationsmittel, zweckmäßig in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie 2.B. wäßriges Aceton, Ameisen— oder Essigsäure, sowie TempeiratuXen -son beispielsweise D-=5D°C ssrwendet werden. In vielen 3?xLüsn, :xnsbesondere wenn A für Wasserstoff steht, kann die Oihvüroxyverbindung der Formel IV eine Tendenz zeigen, unter den Oxy— dationsbedingungen zu cyclisieren. Die Oxydation wird deshalb vorzugsweise in situ unmittelbar vor dem Verfahren (a) ausgeführt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel V können aus den entsprechenden Triestern der Formell

VI

worin R für Wasserstoff oder ein C. _.-Alky!radikal steht und A¹ für ein C, .-Alkylradikal steht, durch Hydrolyse und anschließende Decarboxylierung erhalten werden, wobei die Disäure der Formel:

,2

HO₂C

erhalten wird, d.i. also die Disäure der Formel V, worin A

und A für Wasserstoff stehen. Diese Disäure Va kann unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens verestert werden, sofern eine Verbindung der Formel V, worin A für ein C-.-Alkylradi-

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kai steht, gewünscht wird.

Alternativ kann die Dihydroxyverbindung der Formel IV dadurch erhalten werden, daß man ein Oxiran der Formel:

worin A^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert, wobei dieses Oxiran selbst dadurch erhalten werden kann, daß man eine Verbindung der Formel V unter nicht-hydrolytischen Bedingungen oxydiert, beispielsweise mit m-Chloroperbenzoesäure in Methylenchlorid.

Die Ausgangsmaterialien der Formel VI können selbst durch das allgemein in der GB-PS 1 489 412 beschriebene Verfahren erhalten werden, nämlich durch Umsetzung eines entsprechenden acetylenischen Grignard-Reagenzes mit 2,3-Dimethoxycarbonylacrylsäure-methylester und durch anschließende teilweise Hydrierung und, sofern Materialien gewünscht werden, worin IP für ein C₁ ,-Alkylradikal steht, durch Alkylierung, beispielsweise mit Natriumhydrid und einem C, ₄~Alkyljodid.

Als weitere Alternative können solche Ausgangsdihydroxyverbindungen der Formel IV, worin A für Wasserstoff steht, zweckmäßig durch basisch katalysierte Hydrolyse einer Verbindung der Formel I erhalten werden, die ihrerseits durch eines der weiter unten definierten Verfahren erhalten werden kann.

Im allgemeinen ist das Verfahren (a) besonders für die Herstellung von Verbindungen der Formel III der obigen Definition geeignet, wenn Ausgangsmaterialien der Formel IV, worin A für Wasserstoff steht, verwendet werden.

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(b) Zur Herstellung von Hydroxysäuren der Formel I, worin eines der Symbole R^ und R für ein Phenylradikal, das ein Nitroradikal trägt, steht und das andere der Symbole R' und R für Wasserstoff steht, kann eine entsprechende Phenylverbindung

1 2

der Formel I, worin eines der Symbole R und R für ein Phe-

1 2

nylradikal steht und das andere der Symbole R und R für Wasserstoff steht, nitriert werden.

Die Nitrierung kann unter Verwendung herkömmlicher Nitrierungsbedingungen, wie z.B. Kaliumnitrat und Schwefelsäure oder Kupfer (II) -nitrat und Essigsäureanhydrid, ausgeführt werden und wird vorzugsweise bei beispielsweise O-5O°C, ggf. in Anwesenheit eines inerten organischen Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels, wie z.B. Essigsäure, ausgeführt.

(c) Zur Herstellung von Hydroxysäuren der Formel I, worin

1 2

eines der Symbole R und R für ein Phenylradikal, das ein Aminoradikal trägt, steht und das andere der Sambole R^ und R^ für Wasserstoff steht, kann die entsprechende Verbindung der

1 2

Formel I, worin eines der Symbole R und R für ein Phenylradikal, das ein Nitroradikal trägt, steht und das andere der

1 2
Symbole R und R für Wasserstoff steht, reduziert werden.

Die Reduktion kann unter Verwendung herkömmlicher Reduktionsmittel, wie z.B. Natriumdithionit, oder durch katalytische Hydrierung ausgeführt werden, sie wird außerdem zweckmäßig in einem inerten organischen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, bei beispielsweise O-5O°C ausgeführt.

(d) Zur Herstellung von Hydroxysäuren der Formel I, worin R

9 7

für ein n-Butylradikal steht, R^z für Wasserstoff steht, R und R gemeinsam eine direkte Bindung bilden und eines der Symbole R und R für ein Methylradikal und das andere der

3 4
Symbole R und R für Wasserstoff steht, kann die Verbindung Hydroxyisocanadensäure reduziert werden.

Die Reduktion wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmit-

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tel, wie z.B. einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, unter Verwendung von pulverisiertem Metall, wie z.B. Zink, als Reduktionsmittel ausgeführt. Die Reduktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur von beispielsweise 40-100 C ausgeführt.

Hydroxyisocanadensäure -besitzt die Formel:

HO

VIII

und wurde von T.P. Roy, Ph.D. Thesis, University of Glasgow, 1970,als kristalliner Peststoff mit einem Fp von 147°C beschrieben und als Metabolit für die Fermentation des Organismus Penicillium canadense isoliert.

(e) Umsetzung eines C, .-Alkylesters einer Verbindung der Formel I mit einer Base.

Eine besonders geeignete Base ist beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Natrium- oder Kaiiumhydroxid, und das Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasser und ggf. in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie z.B. Acetonitril, ausgeführt.

Das Verfahren umfaßt die Umwandlung von Monolactonen gemäß dem folgenden Schema:

,OaIk..

IX

. χ

+alk.OH

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alk.O.

3\=O Μ^ΘΟΗ^Θ

H₂O

XI

Bemerkung: alk. steht für ein C, ₄-Alkylradikal; M steht für ein Alkalimetallkation.

Es ist wahrscheinlich, daß das Verfahren über eine Hydrolyse des Monolactonrings verläuft, so daß ein Alkalimetallsalz eines Esters, wie z.B. eine Verbindung der Formel:

HO

R,

1 /OH

.OaIk.

IXa

aus einer Verbindung der Formel IX erhalten wird und daß dieser saure Ester dann unter basischer Katalyse bei der Bildung eines neuen Lactonrings eine molare Menge des C, .-Alkanols eliminiert. Es wird deshalb bevorzugt, die verwendete Menge Base gering zu halten, so daß der pH des Reaktionsgemische nicht größer als pH 11 ist und so daß die direkte Hydrolyse des Esterradikals gegenüber der gewünschten Hydrolyse des Lactonrings gering ist. Es wird in ähnlicher Weise bevorzugt, die Reaktion bei einer verhältnismäßig niedrigen Temperatur, beispielsweise bei 0-30 C, auszuführen.

Es ist klar, daß das Anfangsprodukt des Verfahrens (e) ein Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel I ist. Jedoch können solche Salze leicht durch Ansäuerung in die freien Säuren der Formel I überführt werden.

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Wenn ein C_1-4-AIkIyIeStCr einer Verbindung der Formel I gewünscht wird, dann kann er durch Veresterung der entsprechenden Säure der Formel I unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens erhalten werden.

Besondere bekannte Veresterungsverfahren, die geeignet sind, sollen beispielhaft in der Folge aufgeführt werden:

(1) Umsetzung eines Alkalimetallsalzes, wie z.B. eines Natriumsalzes, einer Hydroxysäure der Formel I mit einem C. ,-Alkylbromid oder -jodid, vorzugsweise bei einer Temperatur von 15-4O°C und in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid; und

(2) Umsetzung einer Hydroxysäure der Formel I mit einem Diazo-C₁ .-alkan, wie z.B. Diazomethan, und vorzugsweise in einem Überschuß davon, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Äther, und bei einer Temperatur von beispielsweise 15-4O°C.

Wenn dann ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz gemäß obiger Definition gewünscht wird, dann wird eine Hydroxysäure der Formel I mit einer geeigneten Base unter Verwendung herkömmlicher Verfahren umgesetzt; und wenn dann ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz gemäß obiger Definition gewünscht wird, dann wird eine Hydroxysäure der Formel I, worin R¹ oder R für ein Phenylradikal, das einen Aminosubstituenten trägt, steht, mit einer geeigneten Säure unter Verwendung herkömmlicher Verfahren umgesetzt.

Wie bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen Geschwürheilungseigenschaften. Diese Eigenschaften können dadurch demonstriert werden, daß man eine Testverbindung oral oder subkutan an Ratten verabreicht, in denen ein Duodenalgeschwür durch die Anwendung von Essigsäure auf das Duodenum erzeugt worden ist. Die Aktivität wird auf der Basis einer beträchtlichen Verringerung der Größe oder der "Häufigkeit der Duodenalgeschwüre im Vergleich zu den Geschwüren

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einer undosierten Vergleichsgruppe bestimmt. Bei diesem Test zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Aktivität bei einer täglichen Dosis von 50 mg/kg oder weniger. Der Test wird während eines Zeitraums von 14-21 Tagen ausgeführt. In dieser Zeit wurden keinerlei Anzeichen einer offensichtlichen Toxozität festgestellt, wenn irgendeine der erfindungsgemäßen Verbindungen in der aktiven Dosis verabfolgt wurde.

Bei der Verwendung zur Erzeugung eines Geschwürheilungseffekts bei Warmblütern wird eine erfindungsgemäße Verbindung in einer täglichen oralen oder subkutanen Dosis von 50 mg/kg oder weniger, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, verabreicht, wobei die Verabreichung nötigenfalls in Abständen von 4-5 st wiederholt wird. Beim Menschen entspricht dies einer Dosis von 50-500 mg, viermal je Tag.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die eine Verbindung der Formel I oder einen Ester oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon sowie ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen eine weitere Erscheinungsform der Erfindung dar.

Eine besonders geeignete Zusammensetzung kann eine für orale Verabreichung geeignete Form aufweisen, beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen Suspensionen, öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Granalien, Sirupen oder Elixieren; oder kann eine für parenterale Verabreichung geeignete Form aufweisen, wie z.B. die Form von sterilen injizierbaren wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder öligen Lösungen oder Suspensionen; oder kann eine für rektale Verabreichung geeignete Form aufweisen, wie z.B. Suppositorien. Die Zusammensetzungen können unter Verwendung herkömmlicher Exzipienzien und durch allgemein bekannte Verfahren erhalten werden. Eine zweckmäßige Einheitsdosierungsform für orale oder subkutane Verabreichung enthält 5-200 mg einer Verbindung der Formel I oder eine äquivalente Menge eines C,.-

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Alkylesters oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon.

Zusätzlich zu einer erfindungsgemäßen Verbindung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen ein oder mehrere Mittel enthalten, von denen bekannt ist, daß sie bei der Behandlung von Geschwüren brauchbar und mit der erfindungsgemäßen Verbindung verträglich sind. So können beispielsweise die pharmazeutischen Zusammensetzungen ein oder mehrere der folgenden Mittel zusätzlich zu einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten: ein Antazid, wie z.B. Magnesiumtrisilicat, ein Antischaummittel, wie z.B. Simethicon, einen Inhibitor für Magensekretion, wie z.B. Cimetidin, oder ein Prostaglandinderivat, wie z.B. eines der E-Reihe.

Erfindungsgemäße Verbindungen können auch vorteilhafterweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Antiinflammatorischen Mittel, wie z.B. Aspirin, Indomethacin oder Naproxen, kombiniert werden, da es allgemein bekannt ist, daß antiinflammatorische Mittel im Gastrointestinaltrakt als Nebeneffekt eine Reizung und Geschwürbildung erzeugen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele 1-5, 7-11 und 13-27 sich auf die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen beziehen, das Beispiel 28 sich auf 'die Herstellung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bezieht und die Beispiele 6 und 12 sich auf die Herstellung von Ausgangsmaterialien beziehen. Für alle Beispiele gelten die folgenden allgemeinen Bemerkungen:

(I) Petroläther Kp 6O-8O°C wird als "Petroläther" bezeichnet.

(II) Die NMR-Spektraldaten wurden bei 90 bis 100 MH unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als innerer Standard bestimmt. Die Daten sind unter Verwendung der üblichen Abkürzungen für komplexe Wechselwirkungen angegeben, wie z.B.:

m: Multiplet, d: Doublet, t: Triplet, q: Quartet.

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²² " 2804U84

(III) TCAI steht für Trichloroacetyl-isocyanat.

(IV) Bei der Dünnschichtchromatografie besteht das als System A bezeichnete Lösungsmittelsystem aus einem 95:3:2-Volumengemisch von Chloroform, Methanol und Essigsäure und besteht das als System B bezeichnete Lösungsmittelgemisch aus einem 95:4:1-Volumengemisch von Chloroform, Aceton und Essigsäure, wobei Silicagel als Adsorbens verwendet wird.

(V) Alle Verdampfungen wurden unter vermindertem Druck unter Verwendung eines Rotationsverdampfers und unter Verwendung einer Badtemperatur von 2O-3O°C ausgeführt.

(VI) Die Ausbeuten (sofern angegeben) sind lediglich erläuternd und nicht als das für das angegebene Verfahren maximal Erreichbare anzusehen.

Beispiel 1

Eine Suspension von 1,7 g 2ß-Methyl-3a-carboxynon-cis-4-ensäure in 25 ml 98%iger (V/V) Ameisensäure und 1,56 ml 30%igem (V/V) Wasserstoffperoxid wurde in einem ölbad bei 4O°C gerührt, bis eine Auflösung eingetreten war, was 2 st dauerte. Nach einem weiteren 1 stündigen Erhitzen auf 40 C wurde die Lösung auf 2O-25°C abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Äther aufgelöst und 3mal mit je 10 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Bicarbonatextrakte wurden mit 3 η Natriumhydroxidlösung auf pH 11 eingestellt und 5 min bei pH 11 belassen. Die Lösung wurde dann sorgfältig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert.

Die Lösung wurde 3mal mit 30 ml Äther extrahiert, und die Extrakte wurden über Na₃SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 ml Äther aufgelöst, und ausreichend Petroläther wurde zugegeben, so daß eine kristalline Ausfällung erhalten wurde, die abgetrennt und aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde 3ß-Methyl-5- (1ß-hydroxy-n-pentyl) -2-oxo-tetrahydrofuran-4Cüyl-carbonsäure in einer Ausbeute von 47 % mit Pp 99-1OO°C, (M⁺, 230), (R_f im System A = 0,59, R_f im System B = 0,19), und mit dem folgenden NMR-Spektrum erhalten:

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	dg-Acetone	4	Type	Proton Nr.	Kupplungs konstante	dg-Acetone + TCAI	Type	Kupplungs konstante
Signal
	0,90- 1,70	m	9		8	m
Γ n-Bu 1	3,68	dt	1	J2=2?25		dt	J =2,0 J2=2,25
5B-J Hcrff- I ^ . H J					0,90- 1,80
•· n-Bu "^ 5B-J HO-C- /	2,92	■dq	1	J1-T J2=Il	5,12	m
I (k)J	1,26	d	3 ·	J1=T		d	J=7
3a-H	ty tyty	- dd	1	J1=2,25	2,60- 3,0	dd	Jx=2,25
3B-CH3 ."				J2=S,5	1,35		J2=8,5
5a-H	3,13	dd	1 '	J1=Il	^,7O	dd	J1=Il.
				J2=S,5			J2=8,5
Il B-H				3,20

Beispiel 2

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von' 2Q!-Methyl-3Q:-carboxynon-ciS--4-ensäure als Ausgangsmaterial wurde 3a-Methyl-5-(1ß-hydroxy-n-

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pentyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4cx-yl-carbonsäure in einer Ausbeute von 46 % mit Pp 112-113°C, (M⁺, 230), (R_f im System A= 0,49, R_f im System B = 0,13), und mit dem folgenden NMR-Spektrum erhalten:

Bu

H 1

HO₂C _H

Signal ..	5	H	j-Acetone	Kupplungs- • konstante	dg-Acetone +TCAI	Type	•	d	Kupplungs konstante
■	0,80- 1,70	Type	Proton Nr.	•		m	dd
r n-Bu "S	3,70	m	9	^!=2,5 J2=7,0	0,80- 1,87	dt		J2=7,0
fn1u] 5B-AHO-C- \	3,10	dt	1	Jx=7,0	5,12	dq	dd
3ß-H		dq	1	J2=IO7O	3,10	J2-IO1O
	Iris			J=7		J =7
3a-CH3	1,53	d	3	Jx=2,5	1,18	J1=2'5
5a-H		dd	1 '	J2=1J,25	4,84	J2=2*,25
	3,^6			J1=IO7O
«B-H ·	dd	1	3,43

Beispiel 3

Eine Lösung von 0,75 g 2ß-Methyl-3a:-carboxynon-cis-4-ensäure in 25 ml Äther wurde mit 1,0 g Osmiumtetroxid 60 st gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Schwefelwasserstoff gesättigt und dann durch Diatomeenerde filtriert. Der dabei erhaltene

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schwarze Rückstand wurde 3mal mit je 50 ml Äther gewaschen/ und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Äther aufgelöst, und die ätherische Lösung wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt. Diese Lösung wurde dann 3mal mit je 25 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Bicarbonatextrakte wurden mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann 3mal mit je 25 ml Äther extrahiert. Nach Trocknen über Na₂SO. wurden die vereinigten Ätherextrakte eingedampft. Das erhaltene öl wurde mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther trituriert, wobei Kristalle von 3ß-Methyl-5- (ict-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4ct-yl-carbonsäure in einer Ausbeute von 12 % mit Fp 95-96°C, (M⁺ 230), (R_f im System A = 0,56; R_f im System B = 0,15), und mit dem folgenden NMR-Spektrum erhalten wurden:

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Signal	3a-H	ί	d^-Acetone	Proton Nr.	Kupplungs- ■ konstante, /TJ \ » ty *	dg-Acetone +TCAI	Type	Kupplungs- kpnstante
	33-CH3	0,8ο- 1,70	Type	9 '		S	in
Γ ? Ί 5ß-J HO-C- L n-Bu -	5a-H	3,85	m	1		0,80- 1,80	m
r ® ^ 58- VHO-C- I . =	43-H		m
*~ n-Bu -		2,87		1	J2=Il		m
	1,30	dq	3	J=7	2,80- 3,1	d	J = 7
	4,52	d	1	Jx=3,7 J2=7,O	1,35	dd
	3,12	dd	1	Jl-=11o	4,80	m
dd		3,0- 3,3

Beispiel 4

Eine Lösung von 3,2 g 2a-Methyl-3o:-carboxynon-cis-4-ensäure in 75 ml Äther wurde 72 st bei 2O-25°C mit 4,5 g Osmiumtetroxid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 25 ml einer gesättigten Kaliumchloratlosung gerührt, bis die Ätherschicht klar wurde (annähernd 4 st). Die Ätherschicht wurde dann abgetrennt, mit weiteren 200 ml Äther verdünnt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Die gebildete schwarze Ausfällung wurde durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt. Das Ätherfiltrat wurde auf ein kleineres Volumen von 50 ml konzentriert und dann mit Chlorwasserstoff gesättigt. Diese Lösung wurde dann 3mal mit je 25 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extra-

809833/0783

2804004

hiert. Die Bicarbonatextrakte wurden mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und 3mal mit je 30 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na₃SO₄ getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in dem geringsten Volumen Methylenchlorid aufgelöst und durch Abdampfen des Lösungsmittels auf 5 g chromatografischem Silicagel adsorbiert, das vorher mit 12 % (G/G) Wasser deaktiviert und dann mit einem 95:4:1-Volumengemisch aus Chloroform* Aceton und Essigsäure ins Gleichgewicht gebracht worden war.

Der Silxcagelrückstand wurde auf die Oberseite einer trockenen Kolonne (60 cm χ 2,5 cm) von chromatografischem Silicagel (wie oben vorbereitet) aufgegeben. Die Kolonne wurde dann mit einem 95:4:1-Volumengemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure eluiert. 25 ml-Fraktionen wurden gesammelt und durch TLC unter Verwendung von System A analysiert. Die Fraktionen 40-54 wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther trituriert, wobei Kristallevon 2-(5tt-n-Butyl-4ß-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-3Ä-yl)-2amethylessigsäure in einer Ausbeute von;5 % mit Fp 112-113°C, (M⁺ 230), (R_f im System A = 0,57; R_f im System B = 0,17), und mit dem folgenden NMR-Spektrum erhalten wurden:

^{H H} OH

809833/0783

Signal	r CH3	JJa-H	S	*£	--Acetone	Kupplungs konstante	dg-Acetone +TCAI	Type	Kupplungs konstante - /ττ Λ ^H J
	-C-CO2K	3&-H	0,80- 1,8	Type	Proton Nr.		S	m
5a-n-butyl			1,1	m	9		ο, δ ι, 94	m
5ß-H	-C-CO-H I		m	1		4,33
		2,85					dq
3a- i			in	1		3,12		J2=Il
		1,28			J = 7		d	J = 7,5
3a- ·		«,ι	d	3		1,38	t	J = 7,5
2,85	m	i	•	5,22	dd	J = 11
m	1	3,32

Beispiel 5

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 wurde durch Triturieren des Rückstands der Fraktionen 56-80 der in Beispiel 4 beschriebenen Kolonne 3ct-Methyl-5- (1 a-hydroxy-n-pentyl) -2-oxo-tetrahydorfuran-4cx-yl-carbonsäure als Öl in einer Ausbeute von 15 % erhalten, welches bei Behandlung mit einem Gemisch aus Tetrachlorkohlenstoff und Aceton kristallisierte, so daß ein Material mit Fp 97-1O1°C, R_f = 0,56, erhalten wurde. Umkristallisation aus Äther/Petroläther ergab ein Material mit Fp 101-102°C, (R_f im System A = 0,56 und R_f im System B = 0,14) und mit dem folgenden NMR-Spektrum:

809833/0783

2804064

^H02^C' H

Signal	r H η \ " HO-C-	>	33-H	%	Type	.-Acetone	Kupplungs konstante (H2).	dg-Acetone +TCAI	Type	Kupplungs konstante Z
	*- n-Bu -			ο',δο- 1,68	m	Proton Nr.		S	m
53-·	53-Λ HO-C-		3a-CH3			9		0,80- 1,80
V* n-Bu -1		5a-H	3,72	m		-		m
U3-H			1		5,22
	3,03	dq				dq	J1=?
			1	J2=IO	3,1		J2=IO
1,*15	d		Jr7		d	J = 7
^5	t	3	Jr3'8	1,18	dd	Jx=3,6 Jp=1J,8
3,^	dd	1	J1=IO	4,80	dd	J1=IO
		1	J2=3,8	3,53		J2=M

809833/0783

Beispiel 6

Die als Ausgangsmaterialien in den Beispielen 1-5 verwendeten 3-Carboxynon-cis-4-ensäuren wurden wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 31 g 2,3-(Dimethoxycarbonyl)non-cis-4-ensäuremethylester in 250 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 5,4 g Natriumhydrid (hergestellt aus einer Mineralöldispersion durch Entfernen des Öls mit Petroläther) wurde unter einer Argonatmosphäre gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, was 2 st dauerte. 60 ml Methyljodid wurden dann zugegeben, und die Lösung wurde 90 min auf 40°C erhitzt. Die Lösung wurde dann in 3 1 einer gesättigten Ammoniumchloridlösung geschüttet, und das Gemisch wurde 3mal mit 1 1 Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2S0^ getrocknet und eingedampft, wobei 28 g eines Öls erhalten wurden. Die Gesamtmenge dieses Öls wurde mit einer Lösung von 18 g Natriumhydroxid in 450 ml Wasser 2 st bei 2O-25°C und dann bei 8O°C gerührt, bis eine Lösung eingetreten war, was 3 st dauerte. Die Lösung wurde dann auf O⁰C abgekühlt, und 200 ml Äther wurden zugegeben. Schließlich wurde konzentrierte Salzsäure zum gerührten Gemisch zugegeben, bis die wäßrige Schicht gegenüber Lackmuspapier sauer wurde. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Na^SO. getrocknet und eingedampft, wobei 23 g eines Öls A erhalten wurden. Die Gesamtmenge dieses Öls A wurde mit 250 ml Xylol auf Rückfluß erhitzt, bis eine Lösung eingetreten war, was 3 st dauerte. Das Xylol wurde dann durch Abdampfen bei 40°C unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Das zurückbleibende Öl wurde dann mit 100 ml Wasser 2 st auf Rückfluß erhitzt, und das wäßrige Gemisch wurde auf 2O-25°C abgekühlt und 3mal mit je 30 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na^SO. getrocknet und eingedampft, wobei 16g eines Öls erhalten wurden. Triturierung dieses Öls mit Petroläther ergab Kristalle von 2ß-Methyl-3&-carboxynoncis-4-ensäure in einer Ausbeute von 13 % mit Fp 143-146 C (wieder verfestigt und aufgeschmolzen bei 165-167°C), R_f im System A = 0,40 und R_f im System B = 0,32.

809833/0783

2804094

Eindampfen des Petrolätherfxltrats, das aus der obigen Triturierung erhalten wurde, ergab 12g eines Öls, das in 15 ml frischem Petroläther aufgelöst wurde. Die Lösung wurde dann auskristallisieren gelassen, wobei 2a-Methyl-3Gt-carboxynon-cis-4-ensäure in einer Ausbeute von 39 % mit Fp 82-84°C, R_f im System A = 0,28, R_f im System B = 0,21, erhalten wurde. (Bemerkung: In einem nachfolgenden Versuch kristallisierte das Öl A langsam, wobei 2-Methyl-2,3rdicarboxynon-cis-4-ensäure mit Fp bis 138°C (nach Umkristallisation aus Äther/Petroläther) erhalten wurde.)

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1 g 3a-Methyl-5-(1ß-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4(*-yl-carbonsäure in 5 ml Äther wurde in Portionen eine ätherische Lösung von Diazomethan zugegeben, bis ein Diazomethanüberschuß anwesend war, was -durch eine permanente Gelbfärbung im Reaktionsgemisch erkannt wurde. Nach 30 min bei 2O-25°C wurde das nicht-umgesetzte Diazomethan durch Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 95-1OO°C entfernt, bis die Lösung farblos war. Der zurückbleibende Äther wurde dann eingedampft, wobei 3O^-Methyl-5-(1ß-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4ct-yl-carbonsäure-methylester als öl in im wesentlichen quantitativer Ausbeute (R^ = 0,55, System B) und mit dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum erhalten wurde:

809833/0783

56-

* Hj

S

•

3,7

Type

CDCl,

Kupplungs- tonstante

CDC13+TCAI

S

Type

Kupplungs konstante \**-„ J

·- n-Bu' HO-C-

0,8- 1,8

πι

ο,δ ι,94

m

Signal

3,5- 3,7

m

Proton Nr.

5,05

dt

J2=7,O

3,08

dq

9

J1=ICO J2=7,O .

2,9- 3,3

m

3ß-H

1,2

d

J =7,0

1,2

q

J =7,0

Sa-CH5

4,66

dd

1

J1=O7O

4,88

dd

J1=S1O

5a-H

1

J2=2,5

J2=2,5

3,57

dd

3

J1=IO1O

3,42

dd

J1=IO1O

4 B-H

1

J2=6,0

"J2=6,O

S

3,72

S

OCH,

1

3

Beispiel 8

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, aber unter Verwendung von 3ß-Methyl-5-Πα-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4a-yl-carbonsäure als Ausgangsmaterial wurde 3ß-Methyl-5- (la-hydroxy-n-p'entyl) -2-oxo-tetrahydrofuran-4a-yl-carbonsäure-methylester als öl A in im wesentlichen quantitativer Ausbeute (R^ = 0,56, System B)

809833/0 7e3 ^f

2004084

und mit dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum erhalten:

	* Η ' HO-g	d/--Acetone	ξ	Type	Proton Nr.	1	Kupplungs konstante	dg-Acetone+TCAI	Type	Kupplungs- konstante
			0,80- 1,60	m	9	1			m
	HO-C L k. n-BuJ	3^8	m	1	3		S	π	•
53-	3a-H	2,90	dq	1		J1=O,5' J2=9,8	0,80- 1,60	dq	J1=O^ J2=IO,0
53-	3B-CH3 .	1,28	d	3		J =6,5	5,1- 5,25	d	J =6,5
5a-H	U,U8	dd	J?=U,0	2,90	dd	J1=SjO J2=U,0
«-H	3,10	dd	J2=9,8	1,26	dd	J2=10?0
-OCH	3,71	S		U, 60	S
	3,12
3,71

Bemerkung: Bei einer Wiederholung des Versuchs kristallisierte das Öl (A), wobei ein weißer Feststoff mit PP 97-98°C erhalten wurde.

809833/0783

Beispiel 9

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, aber unter Verwendung von 3ß-Methyl-5-(1ßhydroxy-n-pentyl) ^-oxo-tetrahydrofuran^oi-yl-carbonsäure als Ausgangsmaterial wurde 3ß-Methyl-5-(1ß-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4o:-yl-carbonsäure-methylester als öl in im wesentlichen quantitativer Ausbeute (R^ = 0,60, System B) und mit dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum erhalten:

n-Bu

HO

^CH3°2^C H

CH-

Sienal	HO-C- - H J	ο, δ ι,70	d^Acetone	Proton Nr.	Kupplungs konstante	6	S	Type	Kupplungs konstante •CHz)
	n-Bu HO-C- L ©J	3,80-- 3,95 1,25	Type	9		0,8- 1,8	m
5ß-		2,90	m	1 3	J = 6,6	5,12 1,28	dt d	J1=O,2 J2=2,6 J =6,6
5ß- 33-(		3,17	m d	1	J2=IO,8	2,78- 3,12	m
3a-H	4,42	dq	1	J1=IO1S J2=8,0	2,78- 3,12	m
4ß-H	3,68	dd	1	J1=S5O J2=2'6 .	4,68	dd	J1=S1O J2=2,6
5 oj-H	dd	3		3,70	S
-OCH3	S

809833/0783

2004084

Beispiel 10

Eine Suspension von 1,16 g 2ß-Methyl-3ot.-carboxy-5-phenylpentcis-4-ensäure in 20 ml 98%iger (V/V) Ameisensäure und 2 ml
30%igem (V/V) Wasserstoffperoxid wurde 2 Tage bei 5O°C gerührt und
dann abgekühlt und schließlich eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml 2 η Natriumhydroxidlösung aufgelöst_/ und nach 5 min
wurde die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und 3mal mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden 3mal mit je 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten Bicarbonatwaschflüssigkeiten
wurden angesäuert und 3mal mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden über Na2SO. getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde aus Äther/Petroläther (4:1 V/V) kristallisiert, wobei 0,48 g 3ß-Methyl-5-(1'ß-hydroxybenzyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4a-yl-carbonsäure mit FP 142-143°C, (M⁺, 250), und mit dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum erhalten
wurde:

HO/ft "Ss^X,

HO₂C

4-f

CH

Signal	dg-acetone	S	Type	Proton Nr.	Kupplungs konstante CH2) '	dg-Acetone +TCAI	Type	Kupplungs konstante
53-PhCH(OH) 5B-PhCH(OH)	7,2- 7,6 4,93	m d	5 1	J=3,0	ε	m d	J=3,8
7,2- 7,6 6,0

809833/0783

Signal	d^-Acetone	S	Type	Protor N	Kupplungs konstante <Hz>	dg-Acetone +TCAI	Type	Kupplungs konstante
3B-CH3 3a-CH iJß-CH 5 a-CH	1,25 2,90 3,15 5,25	d dd dd	3 1 1 1	J=7,0 J1=7,0 -> J2=IO,2 . J1=IO,2 J2 = 8,iJ J J±=8,k J2=3,O		d m dd	J=7,0 ^=3,8 J2=8,U
	1,25 6,6- 7,3 4,85

Beispiel 11

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 10, aber unter Verwendung von 2α-Methyl-3Cϊ.-carboxy-5-phenyl-pentcis-4-ensäure als Ausgangsmaterial wurde 3a-Methyl-5-(1¹B-hydroxybenzyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4a-yl-carbonsäure in einer Ausbeute von 26 % mit Fp 184-186°C, (M⁺, 250), und mit dem folgenden NMR-Spektrum erhalten:

HO₂C

809833/0783

Signal'	dg-Acetone	S	Type	Έψοι	Kupplungs konstante	dg-Acetone +TCAI	Type	Kupplungs konstante
5B-Ph-CH(OH) 53-Ph-CH(OH) 3Ct-CH3 33-CH 43-CH 5 α-CH	7,2- 7,5 4,96 1,13 2,85 3,5 4,82	m d d dq dd t	5 1 3 1 1 1	J=3,7 J = 7,2 Jx=7,2 J2=IO1O J1=IO1O J2=3,7 J = 3,7	S	m d d dq dd t	J=4,0 J=7,2 Jx=7,2 J2=IO,0 J1=4,0 J2=IO1O
7,3- 7,54 6,3 1,16 3,1 3,52 5,0

Beispiel 12

Die als Ausgangsmaterialien in den Beispielen 10 und 11 verwendeten 2-Methyl-3-cärboxy-5-phenylpent-cis-4-ensäuren wurden wie folgt erhalten:

Ein Gemisch aus 10 g 2,3-(Dimethoxycarbonyl)-5-phenylpent-cis-4-ensäure-methylester, 20 ml Methyljodid und 40 ml wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 ml trockenem Aceton wurde3 Tage unter Argon gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen 100 ml Äther und 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung verteilt. Die Ätherphase wurde über Na₃SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der gemäß Beispiel 6 hydrolysiert und decarboxyliert wurde, wobei 6,2 g eines öligen Gemischs der Disäuren erhalten wurde. Dieses Gemisch wurde

809833/0783

_ Og _

aus Aceton/Petroläther kristallisiert, wobei 1,3 g 2(X-Methyl-3ß-carboxy-5-phenylpent-cis-4-ensäure mit Fp 168-17O°C erhalten wurde. Die Mutterflüssigkeiten wurden eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und durch Abdampfen des Lösungsmittels auf 30 g chromatografischem Silicagel
(das vorher mit 12 % G/G Wasser deaktiviert und dann mit dem
Lösungsmittelgemisch System B ins Gleichgewicht gebracht worden war) adsorbiert, welches dann auf die Oberseite einer Kolonne
(50,8 mm Durchmesser) aufgegeben wurde, die mit 2 kg wie oben deaktiviertem und ins Gleichgewicht gebrachtem trockenem chromatograf ischem Silicagel gefüllt war. Die Kolonne wurde mit
dem Lösungsmittelgemisch System B- eluiert, und 25 ml-Fraktionen wurden gesammelt und durch TLC (System B) analysiert. Diejenigen Fraktionen, die Material mit R_f 0,5 enthielten, wurden vereinigt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Aceton/Petroläther kristallisiert, wobei 0,41 g 2ß-Methyl-3ü-carboxy-5-phenylpent-cis-4-ensäure, Fp 175-178°C, erhalten wurden. Diejenigen Fraktionen, die Material mit R_f 0,43 enthielten,
wurden ebenfalls vereinigt und eingedampft, wobei weitere 0,76 g 2Ct-Methyl-3a-carboxy-5-phenylpent-cis-4-ensäure erhalten wurden.

Beispiel 13

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 7 beschrieben wurde, aber unter Verwendung von 3ß-Methyl-5-(1 'ß-hydroxybenzyl j -2-oxo-tetrahydrofuran-40:-yl-carbonsäure
und unter Verwendung von Methanol anstelle von Äther als Lösungsmittel wurde 3ß-Methyl-5-(1'ß-hydroxybenzyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4a-yl-carbonsäure-methylester in einer im wesentlichen quantitativen Ausbeute als weißer kristalliner Feststoff
mit Fp 127-128°C, (M⁺, 264), und mit dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum erhalten:

.Vo

809833/0783

28Q4Q84

Signal	d,--Aeetone	8	TYPe	Protci Nr.	Kupplungs konstante <V	dg-Acetone +TCAI	■type	Kupplungs konstante'. <v
5B-PhGH(OH) 53-PhCH(OH) 3B-CH3 3a-CH 4 B-CH 5a-CH 4 a-CO2CH-,	7,22- 7,5 4,62- 4,92 1,22 2,65- 3,1 3,1 4,62- 4,92 3,54	m m d m dd m S	5 1 3 1 1 1 3	J = 7,0 J1=IO,5 J2=8,4	S	m d d dq dd dd S	J=5,4 J=6,6 J1=O,6 J2=IO,8 J1=IO7S J2=9,O J1=9'0 J2=5,4
7,3- 7,6 6,3 1,25 2,90 3,15 ■ 4,87 3,5

Beispiel 14

unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, wobei jedoch von 3Ct-Methyl-5- (1 «ßhydroxybenzyl)-Z-oxo-tetrahydrofuran^a-yl-carbonsäure ausgegangen und Methanol anstelle von Äther als Lösungsmittel verwendet wurde, wurde 3<z-Methyl-5- (1 'ß-hydroxybenzyl) -2-oxotetrahydrofuran-4a-yl-carbonsäure-methylester in einer im wesentlichen quantitativen Ausbeute als weißer kristalliner Feststoff mit Fp 124-125°C, (M⁺, 264), und mit dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum erhalten:

809833/0783

2804064

Signal	d/-~Acetone	S	Type	'roton Nr.	Kupplungs konstante	dg-Acetone +TCAI	Type	Kupplungs konstante /TT \
53-PhCH(OH)"	7,2- 7,45	m	5			m
53-PhCH(OH)	4,7- 5,0	m	1		7,3- 7,5	d
3(X-CH3	1,04	d	3	J=7,0 * ·	6,08	d	J=7,0
33-CH	2,7- 3,1	m	1		1,14	dq	J2=10,0
43-CH	3,1- 3,6	m	1		3,2	m
5a-CH	5^0	m	1		3,5- 3,7	t	J=4,5
4C1-OO2CH3	3,62	S	3		5,07	S
3,62

Beispiel 15

984 mg 3C(-Methyl-5- (1ß-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4cü-yl-carbonsäure-methylester wurden in 26 ml Acetonitril und 600 ml Wasser aufgelöst. Der pH der Lösung wurde auf 10,6 eingestellt und während 70 min bei diesem Wert gehalten, wobei 43 ml 0,05 η Natriumhydroxidlösung zugegeben wurden. Der pH

809833/0783

wurde dann mit 3 η wäßriger Salzsäure auf 7 eingestellt, und die Lösung wurde bei 2O-25°C unter vermindertem Druck zur Trokkene eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml Wasser aufgelöst, und der pH wurde mit 3 η wäßriger Salzsäure auf 2 eingestellt/ Die Lösung wurde dann 3mal mit 15 ml Äther extrahiert, und die Extrakte wurden über Na₃SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 3 χ 15 ml Äther aufgelöst, und die Extrakte wurden über Na₃SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 ml Äther aufgelöst, und ausreichend Petroläther wurde zugegeben, so daß eine kristalline Ausfällung erhalten wurde, die abgetrennt und aus einem Gemisch aus Äther und Petroläther umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde 2-(Sß-n-Butyl- ^-Wroxy^-oxo-tetrahydrofuran-Stf-yl) ^a-methylessigsäure in einer Ausbeute von 51 % mit Fp 113-114°C, (M⁺, 230), und mit dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum erhalten:

Signal	dg-Acetone	S	Type	Proton	Kupplungs konstante	dg-Acetone +TCAI	Type	Kupplungs konstante
53-n-Butyl 5 ct-H	0,80- 1,80 4,40- 4,70	m m	9 1		8	m dt	Jn =7 J2=6,2
0,80- 1,90 4,80

809833/0783

	Signal	4α-Η 3 B-H	S	d6·	-Acetone	Kupplungs konstante	dg-Acetone +TCAI	Type	Kupplungs konstante
	•		2,80- 3,08	Type	Proton			m
3α-	ΓΙΗ3 -C-CO2H		m	1		2,92- 3,4
	Ι/η)
	"Θ	1,30			J=7		d	J=7
3α-	-(		d	3		1,38
	- I	4,40- 4,70 2,92					dd m	J1= 6,2 ' J2- 4
3-CO2H	m	1 1	5,56 2,92-
ί

Beispiel 16

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, wobei jedoch von 3C£-Methyl-5- (1 'ß-hydroxybenzyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4a-yl-carbonsäure-methylester ausgegangen wurde, wurde 2-(5ß-Phenyl-4ß-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-3a-yl)-2cü-methylessigsäure in einer Ausbeute von 30 ί mit Fp 137-139°C, (M⁺, 250), und mit dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum erhalten:

809833/0783

	-C-CO2H	[	dg-Acetone	7,34	Type	Proton Nri	Kupplungs konstante	dg-Acetone +TCAI	Type	Kupplungs konstante
	-® J	36-Η ι .		5,62	S	5		S	S
Signal	-C-CO2H	2,82- 3,1	d	1	J=6,0	7,34	m
	. H ->		m	1		5,70- 5,95	m
5ß-Ph		1,38				3,03- 3,4
5α-Η			d	3	J=7,0		d	7,0
3α-		4,75				1,46
		2,82- 3,1	dd	1	J1=O1O J2=5,7		m
3α-	m	1		5,70- 5,95	m
	3,03- 3,4
4α-ί

Beispiel 17

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in. Beispiel 15 beschrieben ist, wobei jedoch von 3ß-Methyl-5-(1'ß-hydroxybenzyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4ö!-yl-carbonsäure-inethylester

809833/0783

2304084

ausgegangen wurde, wurde 2-(5ß-Phenyl-4ß-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-3G.-yl)— 2ß-methylessigsäure in einer Ausbeute von 30 % mit Fp 151-152°C, (M⁺, 250), und mit dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum erhalten:

PJ

Signal	(h) '	4a-H	dg-Acetone	ε	Type	Proton Nr.	Kupplungs konstante	dg-Acetone +TCAI	Type	Kupplungs- konstante
	-C-CO2H	3ß-H	7,34	S	5		ff	S
5ß-Ph	■ H		5,66	d	1	J=5,7	7,34	m
5a-H	-C-CO0H I						5,8- 6,05
			3,05	Pent- uplet	1	J=7,0		m
3a-						3,0- 3,5
		1,36	d	3	J=7,0		d	J=7,0
3a-		4,72	dd	1	J2=5,7	1,36	m
2,82	dd	1		5,8- 6,05	m
	809	j 3 3 / υ 7	83	3,0- 3,5

Beispiel 18

531 mg 3ß-Methyl-5-(1ß-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4CL-yl-carbonsäure-methylester wurden in einem Gemisch aus 16 ml Aceton und 400 ml Wasser aufgelöst, und 23 ml 0,1 η Natriumhydroxidlösung wurde langsam bei einem pH von ^10 zugegeben. Die Lösung wurde dann mit 2 η Salzsäure auf pH 7 eingestellt und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Wasser aufgelöst, mit 2 η Salzsäure auf pH 2 angesäuert und 3mal mit je 10 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₃SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 481 mg eines blaßgelben Öls erhalten wurden. Dieses Öl wurde in 10 ml Methylenchlorid aufgelöst, und die Lösung wurde dann auf 30 g chromatografisches Silicagel (vorher mit Wasser deaktiviert und mit Lösungsmittelgemisch B ins Gleichgewicht gebracht, wie es in Beispiel 12 beschrieben ist) aufgedampft, welches dann zur Oberseite einer Kolonne (60 cm χ 2,5 cm) von trockenem chromatografischem Silicagel (deaktiviert und ins Gleichgewicht gebracht wie oben) aufgegeben wurde. Die Kolonne wurde dann mit dem Lösungsmittelgemisch System B eluiert, und 25 ml-Fraktionen wurden gesammelt und durch TLC analysiert (System B). Eindampfen der Fraktionen 28-41 ergab 250 mg eines Öls, das aus Äther/Petroläther kristallisiert wurde. Dabei wurde 2- (5ß-n-Butyl-4ß-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-3<2-yl) -2ßmethylessigsäure in einer Ausbeute von 26 % mit Fp 97°C, (M , 230), und mit "dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum erhalten:

w Bu

I JdE

809833/0783

Signal

-(

3α-

-

5-CO2H

4α-Η

-

8

d^-Acetone ο

Proton Kr.

Kupplungs- kpnstante

dg-Acetone +TCAI

Type

Kupplungs konstante

3-CO2H

3ß-H

0, δ- 1,85

Type

9

ε

m

53-n-Butyl

4,40- 4,65

m

1

0,80- 1,90

q

J=6

5α-Η

CH3

2,95

m

1

J = 7,0

4,82

m

3α-

TT "^

Pent- uplet

3,0- 3,4

-

1,34

3

J = 7,0

d

J = 7

4,40- 4,65·

d

1.

1,38

dd

J1= 6 J2= 3,8

2,73

m

1

J1= 7,0

5,65

dd

J1= 3,8

dd

J2= 3,8

2,95

J2= 6,0

■

Abdampfen der Fraktionen 16-22 ergab 230 mg eines Öls, welches kristallisierte, wobei 140 mg 3ß-Methyl-5-(1ß-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4a-yl-carbonsäure erhalten wurden, die mit derjenigen von Beispiel 1 identisch war.

Beispiel 19

Eine Lösung von 4,Og 2ß-Methyl-3«-(methoxycarbonyl)-non-cis-4-

809833/0783

ensäure-methylester in 150 ml Äther wurde mit 5,0 g Osmiumtetroxid 72 st bei 2O-25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Schwefelwasserstoff gesättigt und durch Kieselgur filtriert. Der Rückstand wurde sorgfältig mit 300 ml Äthylacetat gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte FiItrat wurde eingedampft, wobei ein öliger Feststoff erhalten wurde, der wieder in Äther aufgelöst wurde. Die Ätherlösung wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und dann über Na-SO. getrocknet und eingedampft, wobei 3,5 g eines Öls erhalten wurden. Dies wurde auf 50 g Silicagel (vorher mit 12 % G/G Wasser deaktiviert und mit einem 96:3:1-Volumengemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure ins Gleichgewicht gebracht } adsorbiert, welches dann auf die Oberseite einer Kolonne (50cm χ 3,8 cm), die trockenes Silicagel (deaktiviert und ins Gleichgewicht gebracht wie oben) enthielt, aufgegeben. Die Kolonne wurde mit dem obigen Lösungsmxttelgemisch eluiert, und 5O ml-Fraktionen wurden gesammelt und durch TLC (System A) analysiert. Die Fraktionen 18-26 wurden vereinigt und eingedampft, wobei 1,6 g 3ß-Methyl-5ß- (1GL-hydroxy-n7pentyl) -2-oxo-tetrahydrofuran—4GL-yl-carbonsäure-methylester als Öl erhalten wurden, das aus Äther/Petroläther kristallisiert wurde, so daß ein weißer Feststoff mit Fp 97-98°C und mit einem zufriedenstellenden NMR-Spektrum erhalten wurde..

Der als Ausgangsmaterial verwendete 2ß-Methyl-3<z-(methoxycarbonyl)-non-cis-4-ensäure-methylester wurde als Öl aus der entsprechenden Disäure, die in Beispiel 6 beschrieben ist, durch Veresterung mit einem Überschuß an ätherischem Diazomethan erhalten, wobei dasselbe allgemeine Verfahren wie in Beispiel 13 verwendet wurde.

Das Diesterausgangsmaterial (A) wurde durch herkömmliche Diazomethan veresterung der entsprechenden Disäure hergestellt, die selbst in Beispiel 6 beschrieben ist.

Beispiel 20

1,6g 3ß-Methyl-5- (1 d-hydroxy-n-pentyl) tetrahydrofuran-4ct-yl-

809833/0783

carbonsäure-methylester wurden in einem Gemisch aus 20 ml Aceton und 180 ml Wasser aufgelöst. 14,1 ml 0,5 η Natriumhydroxidlösung wurden dann während 1 st zugegeben, so daß ein pH von >^10,6 entstand. Die Lösung wurde dann mit 2 η Salzsäure auf pH 7 eingestellt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 10 ml Wasser aufgelöst, mit 2 η Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dann 3mal mit je 10 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO₄ getrocknet und eingedampft. Dabei wurden 1,6 g eines Öls erhalten, das durch Trockenkolonnenchromatografie wie in Beispiel 12 beschrieben gereinigt wurde, wobei das Lösungsmittelgemisch System B als Eluiermittel verwendet wurde. Es wurden 50 ml-Fraktionen gesammelt. Eindampfen der vereinigten Fraktionen 92-122 ergab 0,73 g eines Öls, das aus Äther/Petroläther kristallisierte, so daß 2-(5a-n-Butyl-4ß-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-3<2-yl)-2ß-methylessigsäure in einer Ausbeute von 33 3 mit Fp 116-117°C, (M⁺, 230), und mit dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum erhalten wurde:

809833/0783

Signal

dg-Acetone

dg-Acetone +TCAI

Type

Proton

Nr.

Kupplungskonstante

Type

Kupplungskonstante

<^Hz>

5a-n-Butyl
513-H

O,δ-1,8

4,05'

dt

^Jl =

Jo =

4,8
7,2

0,80-1,95

4,38

dt

^Jl ⁼

Jn =

5,2 8,0

3a-·

-C-CO₀H¹

3,15

dq

<- CH

J₁ = 4,0
J₂ = 8,0

3,02 3,22

3a-J-C-CO₉H
j]

1,36

J = 8,0

1,34

J = 7,4

Ha-E

3B-H

4,28

2,84

dd

dd

J₁= 7,2
J₂= 8,0

J₁= 4,0
J₂= 8,0

5,5

3,02 3,22

dd

in

J₁= 8,0 J₂= 7,2

Eindampfen der vereinigten Fraktionen 58-86 ergab in ähnlicher Weise 0,50 g eines Öls, das bei Behandlung'mit Äther/Petroläther kristallisierte. Es wurde 3ß-Methyl-5- (1 οί-hydroxy-n-pentyl) -2-oxo-tetrahydrofuran-4ct-yl-carbonsäure in einer Ge samt aus beute von 26 % erhalten, die mit derjenigen identisch war, die in Beispiel 3 erhalten wurde.

809833/0783

Beispiel 21

15 mg Kaliumnitrat wurden zu einer gerührten Lösung von 30 mg 2-(5ß-Phenyl-4ß-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-3O.-yl)-2ß-methylessigsäure in 1 ml konzentrierter Schwefelsäure bei O⁰C zugegeben. Nach 5 min wurde das Reaktionsgemisch in 10 ml Eis/Wasser geschüttet und 2mal mit 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Na2SO. getrocknet und eingedampft, wobei 30 mg eines Öls erhalten wurden, das beim Reiben mit Äther kristallisierte. Der feste Rückstand wurde aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, wobei 25 mg 2-[SS>- (p-Nitrophenyl) -2-oxo-tetrahydrofuran-3a:-yiy-2ß-methylessigsäure mit Fp 216-218°C, (M -18; 277),und mit dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum erhalten wurden:

4-NO₂-Ph

5 JOYL

Signal	d^r-Acetone	S	Type	Proton ISr.	Kupplungs konstante	dg-Acetone +TCAI	Type	Kupplungs konstante <v
5ß-(4-NO2-Ph)i (3 ,5 -H) J 53-(4-NO2-Ph). (2 ,6 -H) J 5a-H	8,25 7,62 5,84	d d d	2 2 1	J = 8,4 J = 8,4 J = 6,0	S	d d d	J = 8,4 J = 8,4 J = 6,0
8,25 7,62 6,15

809833/0783

Signal

3α- *

•

K 1

4α-Η

8

3,1

dg-Acetone

Proton Nr·'

Kupplungs konstante

dg-Acetone

Type

+TCAI

Γ

43-OH

-

Type

S

Kupplungs konstante ·

3α--

3B-H

1,36

1

J = 6,9

m

'Θ

4,82

Pent- uplet

-C-CO2H

4,82

3

J = 6,9

d

2,8

d

1,40

dd

J = 6,6

m J

2

5,96

J1=O1O

dd

1

J1= 6,9 J2= 3,6

m

J2=3'6

3,0- 3,3

Beispiel 22

5 mg 2-/5ß-(4-Nitrophenyl)-4ß-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-3c£-yl/-2ß-methylessigsäure wurden in 1 ml 3 η NaOH aufgelöst, wobei eine Lösung des Dinatriumsalζes der entsprechenden Disäure erhalten wurde. Nach 5 min wurde die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt und 2mal mit 2 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2SCK getrocknet und eingedampft. Bs wurden 5 mg eines Öligen Rückstands erhalten, der mit Äther/Petroläther trituriert

809833/0783

wurde. Dabei wurde 3ß-Methyl-5-(1'ß-hydroxy-4-nitrobenzyl)-2-cxo-tetrahydrofuran-4Cü-yl-carbonsäure in einer Ausbeute von 95 mit Fp 215-217°C und mit dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum erhalten:

Signal	d/--Acetone	S	Type	Proton Nr.	Kupplungs konstante	dg-Acetone +TCAI	Type	Kupplungs konstante . /TT \ V-^r* /
T P V -L P Hydroxy-4- nitrobenzyl) -r (3 ,5 -H) J Hydroxy-4- nitrobenzyl)y (2 ,6 -H) J ET Q f "l' Q π η™ 1 J-P-*" Kydroxy-4- nitrobenzyl)-r (l'ct-H) J 3α-Η 5 α-Η 4β-Η	8,23 7,72 5,13 2,93 1,27 4,78 3,14	d d m dq d dd dd	2. 2 1 1 3 1 1	J = 8,6 J = 8,6 J1= 6,3 J2= 11,0 J = 6,3 Jx= 9,4 J2= 3,0 J1= 9,4 J2= 11,0		d d d dq d dd dd	J = 9,0 J = 9,0 J = 3 ' J1= 6,3 J2= 11,2 J = 6,3 J1= 3,0 J2= 9,0 J1= 9,0 J2= 11,2
8,25 7,76 6,22 2,97 1,34 4,88 3,27

809833/0783

Beispiele 23-24

Eine Lösung von 580 mg Hydroxyisocanadensäure in 25 ml Eisessig wurde mit 500 mg Zinkstaub gemischt und dann 2 st auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in 100 ml Äther aufgelöst. Die Lösung wurde dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wäßrigen Extrakte wurden vereinigt, auf pH 2 angesäuert und mit Äther rückextrahiert. Diese Ätherextrakte wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 39 6 mg eines Öls erhal- ■ ten wurden, von dem durch Dünnschichtchromatografie (System B) gezeigt wurde, daß es sich um ein Gemisch aus zwei Komponenten handelte. Diese Verbindungen wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagelplatten (40 cm χ 20 cm χ 0,5 mm) getrennt, wobei das Lösungsmittelgemisch yon System B als Eluiermittel verwendet wurde. Das organische Material wurde mit einem 10%igen (V/V) Gemisch von Methanol und Chloroform zurückgewonnen .

Die weniger polare Komponente, ein weißer Feststoff (178 mg), wurde in Äther aufgelöst, und die Lösung wurde mit Holzkohle behandelt und filtriert, worauf Petroläther bis zur beginnenden Trübung zugegeben wurde. Auf diese Weise wurde (-)-3ß-Methyl-5-(1ßhydroxy-n-pentyl) -2-oxo-tetr ahydrof ur an-4<2-yl-carbonsäure (Beispiel 23) in Form von Nadeln (121 mg), Fp 94-95°C, /ptf^³ - 24,6° (C = 1,49, Methanol), mit dem gleichen NMR-Spektrum wie in Beispiel 1 erhalten.

Die polarere Komponente, ein gummiartiger Feststoff (90 mg), war noch unrein und wurde wieder einer präparativen Dünnschichtchromatografie wie oben beschrieben unterworfen. Die Hauptkomponente, ein weißer Feststoff (64 mg), wurde in Äther aufgelöst. Die Lösung wurde mit Holzkohle behandelt und filtriert, und dann wurde Petroläther bis zur beginnenden Trübung zugegeben. Auf diese Weise wurde (-)-3 -Methyl-5-(1ß-hydroxyn-pentyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4«-yl-carbonsäure (Beispiel 24) in Form von Nadeln (51 mg), Fp 114-116°C (Erweichung bei 105

809833/0783

bis io7°C), /ö/p³ -66,4° (C = 1,005, Methanol), mit dem gleichen NMR-Spektrum wie in Beispiel 2 erhalten.

Beispiel 25

0,2 ml umdestilliertes Methyljodid wurden zu einer Lösung von 0,1 g des Natriumsalzes von 3Ct-Methyl-5-(1ß-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4<z-yl-carbonsäure in 2 ml trockenem Dimethylformamid bei 2O-25°C zugegeben. Nach 1 st wurde das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 5 ml Äther aufgelöst. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Na^SO. getrocknet und eingedampft, wobei 3a-Methyl-5-(1ß-hydroxy-n-pentyl) ^-oxo-tetrahydrofuran^ct-ylcarbonsäure-methylester als Öl (0,09 g) mit dem gleichen NMR-Spektrum wie in Beispiel 7 erhalten wurde.

Das erforderliche Natriumsalz wurde durch Neutralisation einer Acetonlösung der Carbonsäure mit einem molaren Äquivalent einer 0,5 m Natriumhydroxidlösung und anschließendes Eindampfen des Gemisches bis zur Trockene hergestellt. Das Natriumsalz wurde dabei als weißer Feststoff erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 26

Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel wurde 2- (5O--n-Butyl-4ß-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-3a-yl) 2ß-raethylessigsäure-methylester als Öl in einer Ausbeute von 85 % erhalten, wobei von dem entsprechenden Natriumsalz ausgegangen wurde (das selbst als weißer Feststoff durch das Verfahren von Beispiel 25 erhalten worden war). Der Methylester besaß das folgende charakteristische NMR-Spektrum:

H H
1 OH n-Bu "'h-^^y

S XO₉CH,

2^V

809833/0783

Signal	-C-CO2CH3	4a-H	S	dg-A.cetone	Proton Nr.	Kupplungs konstante	J=7	dg-Acetone	Type	ί +TCAI
	*· CH3	3 B-H	0, δ ι,9	Type	9			ε	m	Kupplungs konstante
5a-n-Butyl	- H	-CO2CH3	3,9- 4,2	m	1	■		0,8- 2,0	dt
5ß-H	-C-CO2CH3		2,7- 3,1	m	1			4,35	m	J1=O1O J2=7,8
3a-		m			2,9- 3,25
	1,29		3		d
3a-	4,1- 4,3	d	1	1,29	dd	J=7
2,7- 3,1	m	1	5,41	m	J2=6,6
3,6	m	3-	2,91- 3,25	S
S	3,6

Beispiel 27

unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 3, wobei jedoch von 3-Carboxynon-cis-4-ensäure (hergestellt durch das Verfahren von Kato et al. (J. Org. ehem., 1975, 40, 1932)) ausgegangen wurde, wurde 2-(5a-n-Butyl-4ß-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-3cx-yl) essigsäure in einer Ausbeute von 12 % mit Fp
127-129 C und mit dem folgenden charakteristischen NMR-Spektrum erhalten: 809833/0783

28CK084

Signal	■	*	dg-Äcetone	Type	Proton Nr.	Kupplungs konstante /TJ ^ V rr '	dg-Acetone +TCAI	Type	Kupplungs- ]<onstante /TT \ ^ Xl J
	0,δ- 1,7	m	9			m
5α-η-Butyl					0,85- 1,9
3α-(CH2CO2H)	2,6- 3,0	m	3.			m	■
					0,29- 3,2
3ß-H	3,9-	m	2		-	t	J= 7,0
4α-Η					5,38	dt	J1=7,0
53-H ^	4,32

Beispiel 28

Ein Gemisch aus 200 Gew.-Teilen 3ß-Methyl-5-(1'ß-hydroxybenzyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-4a-yl-carbonsäure und 800 Gew.-Teilen mikrokristalliner Cellulose wurde durch ein Sieb der Maschenweite 0,5 mm hindurchgeführt. 10 Gew.-Teile Magnesiumstearat (Korngröße 0,25 mm) wurden dann zugegeben, und nach einem sorgfältigen Mischen wurde das resultierende Gemisch in Tabletten gepreßt. Auf diese Weise wurden Tabletten erhalten, die 200 mg des aktiven Bestandteils enthielten und die sich für orale Verabreichung an Menschen für therapeutische Zwecke eigneten.

809833/0783

In ähnlicher Weise wurden Tabletten erhalten, die 10, 20, 50, 100 oder 150 mg des aktiven Bestandteils enthielten.

Der aktive Bestandteil im obigen Verfahren kann durch jede andere Säure oder durch jeden anderen Ester, die in den Beispielen 1-5, 7-9, 11 oder 13-27 beschrieben sind, ersetzt werden.

809833/0783

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   Hydroxysäuren der Formell

   ,1

   1 2

   worin eines der Symbole R und R für Wasserstoff, ein C, £-Alkylradikal oder ein Phenylradikal, das ggf. als Substituenten ein Halogenatom oder ein C. ,-Alkyl-, C-,-Alkoxy-, Nitro-, Amino- oder C₁ .-Alkanoylaminoradikal

   1 2

   trägt, steht und das andere der Symbole R und R für Wasserstoff steht; eines der -Symbole R und R für Wasserstoff oder ein C,_₄-Alkylradikal steht und das andere der Symbole R und R für Wasserstoff steht; und entweder R für Wasserstoff steht, R für ein Hydroxyradikal steht und R' und R gemeinsam eine direkte Bindung bilden; oder R und R gemeinsam eine direkte Bindung bilden, R' für Wasserstoff steht und R für ein Hydroxyradikal steht.

   Hydroxysäuren nach Anspruch 1, worin eines der Symbole R und R für Wasserstoff oder ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Hexylradikal oder ein Phenylradikal, das ggf. als Substituenten ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder ein Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Nitro-, Amino- oder Acetamidoradxkal trägt, steht und das andere der Sym-

   1 2
   bole R und R für Wasserstoff steht; eines der Symbole R³ und R für Wasserstoff oder ein Methyl- oder Äthylradikal steht und das andere der Symbole R und R für Wasserstoff steht.

   Hydroxysäuren nach Anspruch 1 oder 2, worin eines der Symbole R¹ und R für Wasserstoff oder ein Methyl-, 'Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder n-Hexy!radikal oder ein Phenyl-, Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorophenyl-, Bromophenyl-, ChIo-

   H '9833/0783

   ORIGINAL INSPECTED

   I 2§O4084

   rophenyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl- oder Acetamidophenylradikal steht und <
   Wasserstoff steht.

   1 2

   radikal steht und das andere der Symbole R und R für

   5 6

   4. Hydroxysäuren nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R und R

   gemeinsam eine direkte Bindung bilden, R für Wasserstoff

   steht und R für ein Hydroxyradikal steht.

   5. Hydroxysäuren nach Anspruch 1., 2 oder 3, worin R für Wasserstoff steht,' R für ein Hydroxyradikal steht und R und R gemeinsam eine direkte Bindung bilden.

   6. Hydroxysäuren nach einem der Ansprüche 1-5, worin eines

   1 2
   der Symbole R und R für ein C₁ ,-Alkylradikal oder ein

   12

   Phenylradikal steht und das andere der Symbole R und R für Wasserstoff steht.

   7. Hydroxysäuren nach einem der Ansprüche 1-5, worin eines

   1 2
   der Symbole R¹ und R für ein Phenylradikal, das <jgf. als Substituenten ein Chloratom oder ein Nitro-, Amino-, Acetamido-, Methyl- oder Methoxyradikal trägt, steht und das

   1 2
   andere der Symbole R und R für Wasserstoff steht.

   8. Hydroxysäuren nach einem der Ansprüche 1-5, worin eines

   1 2

   der Symbole R und R für ein Butylradikal steht und das

   1 2
   andere der Symbole R und R für Wasserstoff steht.

   1 2

   9. Hydroxysäuren nach Anspruch 8, worin R oder R für

   ein n-Butylradikal steht.

   10. Hydroxysäuren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,

   3 4
   worin eines der Symbole R und R für Wasserstoff oder ein Methylradikal steht und das andere der Symbole r3 und R4 für Wasserstoff steht.

   11. 2- (5<2-n-Butyl-4ß-hydroxy-2-oxotetrahydrofuran-3ö!-yl) -2amethyl-essigsäure, 3ß-Methyl-5ß-(1'ß-hydroxybenzyl)-2-oxotetrahydrofuran-4a-ylcarbonsäure oder 3C£-Methyl-5ß- (1ßhydroxy-n-pentyl) -2-oxo te tr ahydrofuran-4Ö.-yl-car bonsäure.

   809833/0783

   12. C, .-Alkylester von Hydroxysäuren der Formel I nach einem der Ansprüche 1-11.

   13. Ester nach Anspruch 12, welche Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylester sind.

   14. Ester nach Anspruch 12, welche Methylester sind.

   15. Pharmazeutisch zulässige Basenadditionssalze von Hydroxysäuren der Formel I nach einem der Anspruch 1-11.

   16. Basenadditionssalze nach Anspruch 15, welche Ammonium-, Aluminium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder Salze mit einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Amin sind.

   17. Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze von Hydroxysäuren der Formel I nach einem der Ansprüche 1-5, 7 oder

   1 2

   10, worin R oder R : radikal trägt, steht.

   1 2

   10, worin R oder R für ein Phenylradikal, das ein Amino-

   18. Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze von Alkylestern nach einem der Ansprüche 12, 13 oder 14, worin

   1 2
   R oder R fü trägt, steht.

   1 2
   R oder R für ein Phenylradikal, das ein Aminoradikal

   19. Säureadditionssalze nach Anspruch 17 oder 18, welche Additionssalze mit einer Mineralsäure sind.

   20. Verfahren zur Herstellung der Hydroxysäuren der Formel I nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) eine Dihydroxyverbindung der Formel:

   2^A ■ ■

   R⁴

   809833/0713

   -I

   worin A für Wasserstoff oder ein C^ ,-Alkylradikal steht, unter wäßrigen sauren Bedingungen cyclisiert;

   (b) zur Herstellung von Hydroxysäuren der Formel I, worin

   1 ?
   eines der Symbole R und R für ein Phenylradikal, das ein Nitroradikal trägt, steht und das andere der Symbole

   1 ■?

   R und R für Wasserstoff steht, die entsprechende Phenyl-

   1 9

   verbindung der Formel I, worin eines der Symbole R und R* für ein Phenylradikal steht und das andere der Symbole R

   2
   und R für Wasserstoff steht, nitriert;

   (c) zur Herstellung von Hydroxysäuren der Formel I, worin

   1 2
   eines der Symbole R und R für ein Phenylradikal, das ein Aminoradikal trägt, steht und das andere der Symbole R

   2
   und R für Wasserstoff steht, die entsprechende Verbin-

   1 2

   dung der Formel I, worin eines der Symbole R und R für ein Phenylradikal, das ein Nitroradikal trägt, steht und

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   das andere der Symbole R und R für Wasserstoff steht, reduziert;

   (d) zur Herstellung von Hydroxysäuren der Formel I, worin

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   R für ein n-Butylradikal steht, R für Wasserstoff steht, R und R gemeinsam eine direkte Bindung bilden und eines der Symbole R und R für ein Methylradikal steht und das andere der Symbole R und R für Wasserstoff steht, die entsprechende Hydroxyisocanadensäure reduziert; oder

   (e) einen C, .-Alkylester einer Verbindung der Formel I mit einer Base umsetzt;

   wobei R , R , R , R , R , R , R und R die in einem der Ansprüche 1-10 angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nichts anderes angegeben ist.

   21. Verfahren zur Herstellung von C-.-Alkylestern nach einem der Ansprüche 12-14, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) ein Alkalimetallsalζ einer Hydroxysäure der Formel I gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1-11 mit einem Cj_₄-Alkylbromid oder -jodid umsetzt; oder

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   (b) eine Hydroxysäure der Formel I gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1-11 mit einem Diazo-C, ₄-alkan umsetzt.

   22. Verfahren zur Herstellung von Basenadditionssalzen nach einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydroxysäure der Formel I gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1-11 mit einer geeigneten Base gemäß obiger Definition umsetzt,

   23. Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen nach einem der Ansprüche 17-19/ dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydroxysäure der Formel I gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1-5-, 7 oder 10 oder einen C, ,-Alkylester davon gemäß Definition nach einem der Ansprüche

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   bis 14, wobei jedoch in jedem Fall R oder R für ein Phenylradikal, das ein Aminoradikal trägt, steht, mit einer geeigneten Säure gemäß obiger Definition umsetzt.

   24. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Hydroxysäure der Formel I oder einen C₁,-Alkylester davon oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon nach einem der Ansprüche 1-19 sowie ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten»

   25. Zusammensetzungen nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für orale, parenterale oder rektale Verabreichung geeignete Form aufweisen.

   26. Orale Zusammensetzungen nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen Suspensionen, öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Granalien, Sirupen oder Elixieren aufweisen.

   27. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 24-26, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein oder mehrere Mit-

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   tel enthalten, die aus Antaziden, Antischäummitteln, Inhibitoren für Magensekretion oder Prostaglandinderivaten ausgewählt sind.

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