CH622765A5 - - Google Patents
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- CH622765A5 CH622765A5 CH1061776A CH1061776A CH622765A5 CH 622765 A5 CH622765 A5 CH 622765A5 CH 1061776 A CH1061776 A CH 1061776A CH 1061776 A CH1061776 A CH 1061776A CH 622765 A5 CH622765 A5 CH 622765A5
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- C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
Description
Die Erfindung bezieht sich also auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxysäuren, welche Geschwürheilungseigenschaften aufweisen und der folgenden Formel entsprechen :
,1
worin eines der Symbole R1 und R2 für Wasserstoff oder ein C1_10-Alkyl- oder Phenylradikal steht und das andere der Symbole R1 und R2 für Wasserstoff steht, eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff oder ein C^-Alkylradikal steht und das andere der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff steht, entweder R5 für Wasserstoff und R6 für ein Hydroxyradikal steht oder R5 und R6 gemeinsam eine direkte Bindung bilden, und entweder R7 für Wasserstoff steht und R8 für ein Hydroxyradikal steht oder R7 und R8 gemeinsam eine direkte Bindung bilden, mit der Einschränkung, dass mindestens eines der Symbole Rs und R7 für Wasserstoff steht. Gemäss der Erfindung werden weiterhin die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen mit Basen hergestellt.
Es ist zu beobachten, dass die Hydroxysäuren der Formel I mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich dasjenige Kohlenstoffatom, welches das Radikal -OR7 trägt, und dasjenige Kohlenstoffatom, welches das Radikal -CO.R6 trägt. Zusätzlich können die Hydroxysäuren bis zu zwei weitere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, was von der Natur der Radikale R1, R2, R3 und R4 abhängt. Als Folge davon können Hydroxysäuren der Formel I in racemischen Formen und optisch aktiven Formen isoliert werden. Die vorliegende Beschreibung umfasst jede racemi-sche oder optisch aktive Form von Hydroxysäuren der Formel I, welche die obigen nützlichen Eigenschaften zeigt. Es ist allgemein bekannt, wie eine optisch aktive Form durch Trennung oder Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien erhalten werden kann und wie die biologischen Eigenschaften der optischen Isomere (beispielsweise durch den weiter unten aufgeführten Test) bestimmt werden können.
Es ist darauf hinzuweisen, dass sich die vorliegende Beschreibung nur mit solchen Hydroxysäuren der Formel I be-fasst, welche die angegebene relative Stereochemie an den Kohlenstoffatomen aufweisen, welche die Radikale -OR7 bzw. -CO.R6 tragen. Es ist ausserdem darauf hinzuweisen, dass die absolute Konfiguration einer Hydroxysäure der Formel I in der Tat das Spiegelbild derjenigen sein kann, die in Formel I gezeigt ist.
Ein besonders geeigneter Wert für R1 oder R2, wenn es für ein C]_i0-Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl- oder Decylra-dikal. Ein geradkettiges Cj^o-Alkylradikal wird bevorzugt, wie z. B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- oder n-Decylradikal.
Ein besonders geeigneter Wert für R3 oder R4, wenn es für ein C^o-Alkylradikal steht, ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylradikal. Ein geradkettiges C^-Al-
kylradikal wird bevorzugt, wie z. B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylradikal.
Eine spezielle Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen umfasst diejenigen Hydroxysäuren der Formel 1, worin Rs und R6 gemeinsam eine direkte Bindung bilden, das sind also die Monolactone der Formel:
10
ii worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen 20 besitzen, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon mit Basen.
Eine zweite spezielle Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen umfasst diejenigen Hydroxysäuren der Formel I, worin R7 und R8 gemeinsam eine direkte Bindung 2s bilden, das sind also die Monolactone der Formel:
30
35
iii ho2c
40
worin R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon mit Basen.
Eine dritte spezielle Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen umfasst diejenigen Hydroxysäuren der • Formel I, worin Rs und R7 beide für Wasserstoff stehen, das sind also die Disäuren der Formel:
45
50
55
iv worin R\ R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon mit Basen.
60 Eine weitere spezielle Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen umfasst diejenigen Hydroxysäuren der Formel 1, worin R1 für ein Phenyl- oder ein n-Butylradikal steht, R2 für Wasserstoff steht, eines der Symbole R3 und R4 für ein Methylradikal steht und das andere der Symbole R3
65 und R4 für Wasserstoff steht, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon mit Basen. Innerhalb dieser speziellen Gruppe umfasst eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenigen Verbindungen der Formel II oder III, worin
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4
R1, R2, R3 und R4 die unmittelbar vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Besonders geeignete pharmazeutisch zulässige Salze mit Basen sind beispielsweise Ammoniumsalze, Alkalimetall- oder Erdalkalimetällsalze, wie z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, Aluminiumsalze oder Salze mit einer organischen Base, wie z.B. mit einem aliphatischen oder cy-cloaliphatischen Amin, beispielsweise Meglium (1-Methylami-no-l-deoxy-D-glueitol), Diäthylamin, Triäthylamin oder Morpholin. Wenn in der Verbindung der Formel 1 beide Symbole R6 und R8 für Hydroxyradikale stehen, dann können die Salze nur mit einem Äquivalent Base gebildet werden, wobei dann nur eine der beiden Carboxygruppen in der Verbindung der Formel I neutralisiert wird.
Der Zweckmässigkeit halber werden die Wasserstoffatome, welche an die Kohlenstoffatome gebunden sind, die die Radikale -OR7 bzw. -CO.R6 in Formel I tragen, und auch die Radikale R2 und R3 in allen Formelzeichnungen als in a-Kon-figuration befindlich bezeichnet. Die Radikale R1 und R4 werden infolgedessen als in der /3-Konfiguration befindlich bezeichnet.
Spezielle erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind in den Beispielen beschrieben. Von diesen werden die folgenden besonders bevorzugt:
2-(5/3-n-Butyl-4/3-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-3/3-yl)-
2a-methyl-essigsäure und 2-(5/3 -Phenyl-4/3 -hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-
3/3 -yl)-2/3 -methyl-essigsäure (das sind die Verbindungen der Formel II, worin R1 für n-Butyl steht, R2 und R4 für Wasserstoff stehen und R3 für Methyl steht bzw. worin R1 für Phenyl steht, R2 und R3 für Wasserstoff stehen und R4 für Methyl steht); und 3a-Methyl-5/3-(l/3-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-
4/3 -ylcarbonsäure und 3ß -Methyl-5/3-(ß -phenyl)-hydroxymethyl-2-oxo-tetrahydro-furan-4/3 -ylcarbonsäure
(das sind die Verbindungen der Formel III, worin R1 für n-Bu-tyl steht, R2 und R4 für Wasserstoff stehen und R3 für Methyl steht bzw. worin R1 für Phenyl steht, R2 und R3 für Wasserstoff stehen und R4 für Methyl steht); sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon mit Basen.
Erfindungsgemäss werden die Hydroxysäuren der Formel I durch Hydrolyse eines Dilactons der Formel:
unter basischen Bedingungen hergestellt. Das jeweilige Produkt, das bei dieser Hydrolyse erhalten wird, d.h. also, das Monolacton der Formel II oder III oder die Disäure der Formel IV wie oben definiert, hängt von den verwendeten basischen Bedingungen ab. Im allgemeinen wird bei einem bestimmten Dilactonausgangsmaterial ein Monolacton der Formel II oder III gemäss obiger Definition unter milderen basischen Bedingungen erhalten, als sie erforderlich sind, um die entsprechende Disäure der Formel IV zu erzielen. Wenn also beispielsweise ein Dilacton der Formel V, worin R1 für n-Butyl steht, R2 und R4 für Wasserstoff stehen und R3 für Methyl steht, das ist die bekannte Verbindung Dihydrocanadensolid, mit einem Überschuss an 3n Natriumhydroxidlösung 3 st bei 20-25° C hydrolysiert wird, dann wird die entsprechende Disäure der Formel IV erhalten, wogegen bei Hydrolyse während 1 st bei pH 9—10 die entsprechenden Monolactone der Formel 11 bzw. HI erhalten werden.
Die Reaktion kann beispielsweise bei 0-60° C ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise im allgemeinen bei beispiels-5 weise 0—30° C ausgeführt.
Die Reaktion wird zweckmässig in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Methanol, Acetonitril oder Aceton, ausgeführt.
Die basischen Bedingungen werden zweckmässig bei-io spielsweise durch eine anorganische Base, z. B. Alkalimetall-hydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, erreicht. Ein pH von 9—10 wird bevorzugt, wenn ein Monolacton der Formel II oder III gewünscht wird.
Das obenerwähnte Dilactonausgangsmaterial, nämlich is Dihydrocanadensolid, ist eine bekannte Verbindung und kann durch Fermentation des Organismus Pénicillium canadense (McCorkindale et al., Tetrahedron Letters, 1968, 727) erhalten werden.
Die übrigen Dilactonausgangsmaterialien der Formel V 20 sind ebenfalls bekannt und sind zusammen mit Herstellungsverfahren in der DE-OS 2 543 150 beschrieben.
Wenn ein pharmazeutisch zulässiges Salz mit einer Base gemäss obiger Definition erforderlich ist, dann kann eine Hydroxysäure der Formel I mit einer geeigneten Base umge-25 setzt werden, wobei herkömmliche Verfahren angewendet werden.
Wie bereits festgestellt, besitzen die Verbindungen der Formel I Geschwürheilungseigenschaften. Diese Eigenschaften können durch die orale oder subkutane Verabreichung einer 30 Testverbindung an Ratten bewiesen werden, in denen ein Zwölffingerdarmgeschwür durch Aufbringen von Essigsäure auf den Zwölffingerdarm hervorgerufen worden ist. Die Aktivität wird auf der Basis einer beträchtlichen Verringerung der Grösse oder der Häufigkeit von Zwölffingerdarmgeschwüren 35 im Vergleich zu den Geschwüren bei einer unbehandelten Vergleichsgruppe bestimmt. Bei diesem Test zeigen die Verbindungen der Formel I eine Aktivität bei einer täglichen Dosis von 25 mg/kg oder weniger. Der Test wird während eines Zeitraums von 21 Tagen ausgeführt. Während dieses 40 Zeitraums treten keinerlei Anzeichen von offenkundiger Toxizität bei irgendeiner der Verbindungen der Formel I auf, wenn diese in einer aktiven Dosis verabreicht wird.
Wenn die Verbindungen der Formel I zur Erzielung eines Geschwürheilungseffekts bei Warmblütern verwendet werden; 45 dann wird die Verbindung in der Regel in einer täglichen oralen oder subkutanen Dosis von 50 mg/kg oder weniger, vorzugsweise von 0,25-5 mg/kg, verabreicht, wobei die Verabreichung nötigenfalls in Abständen von 4—5 st wiederholt wird. Dies entspricht beim Menschen einer Dosis von 12,5-250 mg so4mal je Tag.
Die Verbindungen der Formel I können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, welche eine Verbindung der Formel I sowie ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten. 55 Eine Verbindung der Formel I kann auch mit Vorteil gemeinsam mit einem antiinflammatorischen Mittel, wie z. B. Aspirin, Indomethacin oder Naproxen, in eine pharmazeutische Zusammensetzung einverleibt werden, da es allgemein bekannt ist, dass antiinflammatorische Mittel eine Reizung und 60 eine Geschwürbildung im Gastrointestinaltrakt als Nebeneffekt hervorrufen.
Diè Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, in denen:
(I) — alle Eindampfungen durch Rotationsverdampfung 65 unter einem verminderten Druck bei â 20° C ausgeführt wurden, sofern nichts anderes angegeben ist;
(II) — Petroläther (Kp 60-80° C) als «Petrol» bezeichnet wird;
5
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(III) — Die NMR-Spektraldaten bei 100 MHZ unter Verwen dung von Tetramethylsilan als innerer Bezug bestimmt wurden und die herkömmlichen Abkürzungen für komplexe Einflüsse verwendet wurden, wie z.B.: m: Multiplet, d: Doublet, t: Triplet, q: Quartet;
(IV) - TCAI für Trichloracetyl-isocyanat steht.
(V) - Die Ausbeuteangaben haben nur informativen Zweck,
sie stellen nicht unbedingt maximale Ausbeuten dar.
Beispiel 1
5,0 g optisch aktives Dehydrocanadensolid, 6/3-n-Butyl-3«-methyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydrofuro-
[3,4-b]furan-2,4-dion,
wurden in 100 ml Methanol bei 20-25° C aufgelöst, worauf 25 ml Wasser zugesetzt wurden. Der pH der Lösung wurde auf 9 eingestellt und während 1 st durch tropfenweise Zugabe einer 0,2n wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 9 gehalten. Der pH wurde dann mit wässriger n-Salzsäure auf 7 eingestellt, worauf die Lösung unter vermindertem Druck bei 20-25° C zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in 500 ml eines Puffers aus 0,1m wässriger Citronen-säure und 0,2m wässrigem Dinatrium-hydrogenphosphat mit pH 4 aufgelöst, und die Lösung wurde 3mal mit jeweils 250 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20-25° C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Aceton aufgelöst und Petrol wurde zur gerührten Lösung zugetropft, wobei eine kristalline Ausfällung von 3ci-Methyl-5/?-(l/3-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo-tetrahydrofuran-
4ß -ylcarbonsäure,
[a]D28-116° (c 2,7, MeOH), Fp 112-114° C, erhalten wurde. Diese Verbindung wurde weiter durch Ausfällung aus Ace-ton/Petrol bei Labortemperatur gereinigt, wie es oben beschrieben ist, wobei ein Material mit Rf = 0,44 (auf Silicagel-platten mit 0,2 mm, entwickelt in Chloroform : Methalol : Essigsäure 90:5:5) erhalten wurde.
Beispiel 2
2,0 g optisch aktives Dihydrocanadensolid wurden in 20 ml 3n wässrigem Natriumhydroxyd suspendiert und 3 st bei 20-25° C gerührt. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf 3,5 eingestellt, worauf 20 ml 0,1 m wässrige Citronensäure zugegeben wurden. Die Lösung wurde 3mal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Natrium-5 sulfat getrocknet und bei 20-25° C unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Aceton aufgelöst, und Petrol wurde unter Rühren zugegeben, wobei eine reine kristalline Ausfällung von 2a-Methyl-3/3-carb-oxy-4/3,5/?-dihydroxynonansäure [a]D28 +18° (c 3,07, io MeOH), Fp 132-133° C, erhalten wurde. Dünnschichtchromatographie Rf = 0,13 (unter Verwendung von Silicagelplatten mit 0,2 mm, Eluiermittel wie in Beispiel 1).
Beispiel 3
is 413 mg (±)-6/3-n-Butyl-3,3a/3,6aa-tetrahydrofuro-[3,4-b]furan-2,4-dion wurden in 200 ml einer Lösung aufgelöst, die 8% (V/V) Acetonitril in Wasser enthielt. Die so erhaltene Lösung wurde bei 25° C durch Zusatz von wässriger 0,ln Natriumhydroxidlö-20 sung auf pH 10 eingestellt. Die Lösung wurde weitere 10 min durch weiteren Zusatz von wässrigem 0,ln Natriumhydroxid auf pH 10 und auf einer Temperatur von 25° C gehalten,
wobei ein pH-Meter zur Überwachung des pH der Lösung verwendet wurde.
25 Die Lösung wurde dann mit wässriger 0,ln Salzsäure auf pH 6 angesäuert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml einer pH-4,5-Pufferlösung (hergestellt aus 12,29 Volumenteilen wässriger 0,1m Citronensäurelösung und 7,71 Volumenteilen wässriger 0,2m Dinatrium-phos-30 phat-Lösung) aufgelöst, und die Lösung wurde 3mal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das resultierende öl verfestigte sich nach Reiben mit Chloroform, wobei ein weisser Farbstoff erhalten wurde, der aus einem kalten 35 Gemisch von Äthylacetat und Petrol umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde
(±)-(5/3-n-Butyl-4/3-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-
3/3-yl)essigsäure,
Fp 138-140° C, erhalten, welche das folgende charakteristi-40 sehe NMR-Spektrum aufwies:
Signal
d6-Aceton
d6-Aceton + TCAI
Ó
Typ
Proton Nr.
Kupplungskonstante (Hz)
<5
Typ
Kupplungskonstante (Hz)
5/3-n-Butyl
0,9-1,8
m
9
0,9-1,8
m
5a-H
4,50
m
1
4,75
dt
Ji = 3, h = 7
4a-H
4,5
m
1
5,80
dd
J ] — 3, J2 = 5
3a-H
3,2
dt
1
Ji = 5, J2 = 7,5
3,55
dt
Ji = 5, = 8
3-CH2C02H
2,65
d
2
J = 6,5
2,80
q
1. Proton: Ji = 5,
J2 = 17
2. Proton: Ji = 7,5.
J2 = 17
Beispiele 4-8 3,3aa,6,6aa-Tetrahydrofuro[3,4-b]furan-2,4-dion-Derivate
Durch Ausführung einer ähnlichen Hydrolyse wie in Bei- der Formel:
spiel 3, aber unter Verwendung der entsprechenden 60
v
0 H R wurden die folgenden Säuren der Formel I erhalten:
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6
Beispiel
R1
R2
R3
R4
R5 R6
R7
R8
Fp (°C)
Bemerkung
4
H
n-Decyl
H
H
direkte Bindung
H
OH
104-106
A
5
Ph
H
H
Me direkte Bindung
H
OH
167-170
B
6
Ph
H
H
Me
H OH
direkte Bindung
196-198
C
7
n-Butyl
H
H
Me direkte Bindung
H
OH
164-167
D
8
H
n-Pr
H
Me direkte Bindung
H
OH
108-110
F
Bemerkungen:
Die folgenden Bemerkungen beziehen sich auf die Unterschiede im Verfahren gegenüber Beispiel 3.
A: Diese Hydrolyse wurde mit (±)-6a-n-Decyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydrofuro[3,4-b]-furan-2,4-dion in einer Lösung, die 40% (V/V) Aceton in Wasser enthielt, ' während 2 st bei 25 °C und bei pH 11 ausgeführt. Das hydroly-sierte Material wurde durch präparative Dünnschichtchromato-grafie (PLC) auf Silica (2 mm dick; Geschwindigkeit der Beschickung mit HydroIysatI5Ü mg je 2Ö~x 2(>cm^Platte) gereinigt, wobei ein Gemisch [90:5:5 (V/V)] aus Chloroform, Methanol und Essigsäure verwendet wurde. Das Band mit Rf 0,4-0,6 wurde mit kaltem Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden eingedampft und durch Umkristallisation aus einem kalten Gemisch von Äthylacetat und Petrol gereinigt, wobei (±)-2-(5a-n-Decyl-4/?-hydroxy-2-oxo-tetrahydro-
furan-3/3 -yl)essigsäure erhalten wurde (Beispiel 4).
io B: Diese Hydrolyse wurde mit
(±)-6ß -Phenyl-3/3 -methyl-3,3 aa ,6,6 aa -tetrahydrofuro-
[3,4-b]furan-2,4-dion in einer Lösung, die 10% (V/V) Acetonitril in Wasser enthielt, 40 min bei 25° C ausgeführt. Das durch Extraktion der Hydro-15 lyse wie in Beispiel 3 erhaltene Rohmaterial wurde mit einem Gemisch aus Aceton und Äthylacetat trituriert, und der dabei erhaltene Feststoff wurde dann aus kaltem Aceton kristalliert. Dabei wurde
(±)-2-(5/?-Phenyl-4/?-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-20 ' 3/3-yl)-2/3-methylessigsäure (Beispiel 5) erhalten, welche das folgende charakteristische NMR-Spektrum aufwies:
25
Signal d6-Aceton Typ Proton Kupplungs-Nr. konstante
(Hz)
d6-Aceton + TCAI Typ Kupplungskonstante (H2)
5/3-Phenyl 5a-H
33-C-C02H
CH.
7,33 5,52
2,78
m d dq
H
J =3
Jj = 10 J2 = 7
7,33 m 5,87 d
3,40
dq
Jj = 10 J2 = 7
3ß-C-C02H
1,23
J = 7
1,37
J = 7
4a-H 3a-H
4,65 3,22
dd dd
Ji = 3 h = 4,5 Ji = 4,5 h = 7
5,52 3,92
dd dd
Jj = 3 h = 4,5 Ji = 4,5 J2 = 7
C: Das durch Triturierung des rohen Hydrolyseprodukts von Beispiel 5 (Bemerkung B) erhaltene Aceton- und Äthyl-acetatfiltrat wurde konzentriert und durch PLC gereinigt, wobei das unter Bemerkung A beschriebene System verwendet wurde. Das Band mit Rf 0,35 wurde mit kaltem Äthylacetat extrahiert und gereinigt (nach Abdampfen der Extrakte),
indem eine Triturierung mit Äther vorgenommen wurde. Dabei wurde
65 (±)-3/?-Methyl-5/3-(/?-phenyl)hydroxymethyI-2-oxo-. tetrahydrofuran-4/3-ylcarbonsäure (Beispiel 6) erhalten, welche das folgende charakteristische NMR-Spektrum aufwies:
7
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Signal d6-Aceton Typ Proton Kupplungs-Nr. konstante
(Hz)
d6-Aceton + TCAI Typ Kupplungskonstante
(H.)
7,40
m
7,40
m
5ß-jH0-C-£
5,12
d
1
J = 9,0
6,30
d
J = 9,0
( d>)
3a-H
3,17
dq
1
Ji = 8, J2 = 7
3,30
dq
Ji = 8, J2 = 7
3ß-CH3
1,10
d
3
J =7
1,15
d
J =7
5a-H
4,70
dd
1
Ji = 9, h = 4,5
5,10
dd
Ji = 9, h = 4,5
4a-H
2,90
dd
1
Ji = 4,5, J2 = 8
3,07
dd
Ji = 4,5 J2 = 8
D: Die Hydrolyse wurde bei pH 9 mit optisch aktivem 6/3-n-Butyl-3/3-methyl-3,3aa,6,6aa-tetrahydro-
furo[3,4-b]furan-2,4-dion in einer Lösung, welche 60% (V/V) Methanol in Wasser enthielt, bei 20° C während 45 min ausgeführt. Das extrahierte hydrolysierte Material wurde durch PLC auf Silica (0,5 mm dick; Hydralisatbeschickung mit einer Geschwindigkeit von 100 mg je 20 x 20-cm-Platte) gereinigt, wobei ein Gemisch [95:4:1 (V/V)] aus Chloroform, Aceton und 98%iger Ameisensäure verwendet wurde. Das Band mit Rf 0,1 wurde mit 30 kaltem Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Kristallisation wie in Beispiel 3 gereinigt. Dabei wurde 2-(5ß-n-Butyl-4/3-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-3ß -yl)-2ß-methylessigsäure 35 (Beispiel 7), [a]D28 +52° (c 1,1, Methanol), erhalten, welche das folgende charakteristische NMR-Spektrum aufwies:
Signal d6-Aceton d6-Aceton + TCAI
ó Typ Proton Kupplungs- ó Typ Kupplungs-
Nr. konstante konstante
(H*) (H2)
5/?-n-Butyl 0,9-1,74 m 9 0,9-1,74 m
5a-H 4,36 dt 1 Ja = 3, 4,73 dt Ja = 3,
G
J2 = 7 J2 = 7
3ß-C-C0 H 2'76 dcl 1 Ji — 6,5, 2,76 dq Ji = 6,5,
| 2 j2 = io J2 = 10
CH3 H
33-Ç-CO?H !,28 d 3 J = 7 1,28 d J=7
4«-H 4,50 dd 1 J1 = 3, 5,85 dd Ja = 3,
J2 = 4,5 J2 = 4,5
3a -H 3,04 dd 1 Ja = 4,5, 3,55 dd = 4,5,
J2 =10 J2 = 10
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E: Diese Hydrolyse wurde bei pH 10 mit (±)-6a-n-Propyl-3/3-methyl-3,3a«,6,6aa-tetrahydro-
furo[3,4-b]furan-2,4-dion in einer Lösung, die 4% (V/V) Acetonitril in Wasser enthielt, bei 25° C 15 min lang ausgeführt. Das extrahierte, hydroly-sierte Material wurde durch Umkristallisation aus einem kalten
Gemisch von Äthylacetat und Petrol gereinigt. Dabei wurde (± )-2-(5a-n-Propyl-4/3-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-
3/j-yl)-2/?-methylessigsäure (Beispiel 8) erhalten, welche das folgende charakteristische NMR-Spektrum aufwies:
Signal d6-Aceton Typ Proton Kupplungs-Nr. konstante
(H2)
dfi-Aceton + TCAI
Typ
Kupplungskonstante (Hz)
5a-n-Propyl 5ß-H
'H
0,90-1,75 m 4,33 m
0,90-1,75 m 4,75 t
3ßm-C-C02H
2,80
dq
Ji = 7,
h = io
2,95
dq
J =7
Ji = 7 J2 = 10
CK, 1
H
3ß-C-C02H
4a-H 3a-H
1,30
4,4 3,02
m dd
Jx = 10, J2 = 5
1,40
5,55 3,65
J = 7
d dd
J = 5 Ji = 10, J2 = 5
Beispiel 9
Unter Verwendung einer jener gemäss Beispiel 3 ähnlichen Arbeitsweise wird 1,0 g optisch aktives Dihydrocanadensolid, 6ß -n-Butyl-3a -methyl-3,3 aa ,6,6aa -tetrahydro-
furo[3,4-b]furan-2,4-dion,
in einem Gemisch von Methanol und Wasser (4:1, Vol/Vol) bei einem pH-Wert von 9-10 und einer Temperatur von 20° C während 1 Stunde hydrolysiert. Die Äthylacetatextrakte werden eingedampft und der verbleibende feste Rückstand wird durch flüssige Chromatographie unter hohem Druck unter Verwendung einer ^-Bondapak-Säule (Markenname) vom Typus C18, von 40 x 4 mm (Hersteller: Waters Associates Inc., Maple Street, Milford, MA, USA), gereinigt; für die Elution wird ein Gemisch (2:18:80, Vol/Vol) von Essigsäure, Aceto* nitrii und Wasser verwendet und es wird eine Durchflussge-40 schwindigkeit von 1 ml per Minute eingehalten. Es werden Fraktionen von 1 ml gesammelt. Durch Vereinigung der Fraktionen 11—13 und anschliessendes Eindampfen erhält man einen festen Stoff, aus welchem 0,34 g (-)-3a-Methyl-5/3-(l/J-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo-45 tetrahydrofuran-4/3 -ylcarbonsäure (Ausbeute 32%) durch Kristallisation aus einem kalten Gemisch von Aceton und Petroläther isoliert werden. Dieses Produkt erweist sich jenem gemäss Beispiel 1 identisch; es zeichnet sich aus durch [a]D24 = -113° (c 2,7; MeOH) und so durch das folgende charakteristische NMR-Spektrum:
Signal d6-Aceton d6-Aceton + TCAI
<5 Typ Proton Kupplungs- <5 Typ Kupplungs-
Nr. konstante konstante
(Hz) (H,)
0,90-1,80 . m
0,90-1,80 m
9
622 765
Signal dfc-Aceton d6-Aceton + TCAI
ò Typ Proton Kupplungs- ò Typ Kupplungs-
Nr. konstante konstante
(H2) (Hz)
n-Bu\
5ß-< HO-C-
3,98
dt
1-1
Ji = 7
5,22
dt
Ji = 7
J2 = 2
J2 = 2
( ©
3/S-H
3,20
m
1
3,20
dq
Ji = 7
J2 = 10
3Ö-CH3
1,20
d
3
J =7
1,20
d
J =7
5a-H
4,60
dd
1
Ji = 2
4,87
dd
Ji = 2
J2 = 8,5
h = 8,5
4a-H
3,22
m
1
3,48
dd
Jt = 8,5
J2 = 10
Werden die Fraktionen 14 und 15 auf gleiche Art einge- (Ausbeute 8%) ergibt; Smp. 114—116° C [a]D28 = +77° (c 2,5; dampft, so erhält man einen festen Rückstand, welcher durch Methanol). Das NMR-Spektrum zeigt folgende charakteristi-Umkristallisation aus einem kalten Gemisch von Aceton und 25 sehe Merkmale:
Petroläther 85 mg
(+) -2 - (5/3 -n- Butyl-4/3 -hydroxy-2-oxo-tetrahydro-furan-3/3 -yl)-2a -methylessigsäure
Signal
Typ d6-Aceton Proton Nr.
d6-Aceton + TCAI
Kupplungskonstante (Hz)
Typ
Kupplungskonstante (Hz)
5ß -n-Butyl 5a-H
3ß-f-C02H h
0,89-1,72 m 4,31 dt
1,46
9 1
Jt = 3 J2 = 7
J = 6,5
0,90-1,72 m 4,6 dt
1,46
Jt = 3 Jz = 7
J = 6,5
3ß-' ?02H
2,86 m 1
4,49 dd 1
2,86 m 1
Ji = 3 h = 4,5
2,86
5,75 3,2
dq dd dd
Jt = 6,5 J2 = 10
Ji = 3 J2 = 4,5 Ji = 4,5 J2 = 10
Beispiel 10 Eine gerührte Lösung von 10 mMol (+)-2-(5/3-n-Butyl-4/3-hydroxy-2-oxo-tetrahydro-
furan-3/3-yl)-2a-methylessigsäure in dem Mindestvolumen Aceton bei 25° C wurde tropfenweise mit 10 mMol einer 0,1m wässrigen Natriumhydroxidlösung
(+ )-2-(5/3-n-Butyl-4/3 -hydroxy-2-oxo-tetrahydro-60 furan-3/3 -yl)-2a -methylessigsäure als weisses Pulver, Fp 279° C, erhalten.
In ähnlicher Weise wurde das Natriumsalz von (-)-3a -Methyl-5/3-(lß -hydroxy-n-pentyl)-2-oxo-tetrahydro-f uran-4/3-ylcarbonsäure,
behandelt. Das Aceton wurde abgedampft, und der wässrige 65 Fp 269° C, erhalten. Rückstand wurde zunächst mit Äthylacetat extrahiert und dann selbst zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wurde das Natriumsalz von
622 765
10
Beispiel 11
Eine Lösung von 0,5 g (+)-2-(5/?-n-Butyl-4/?-hydroxy-2-oxotetrahydro-
furan-3/3 -yl) -2a -methylessigsäure in dem geringsten Volumen Aceton wurde bei 20-25 °C mit einem Überschuss an Diäthylamin (1 ml) gemischt. Die Lösung wurde unmittelbar darauf eingedampft, wobei kristallines Di-äthylaminsalz von
(+)-2-(5/3-n-Butyl-4/3-hydroxy-2-oxo-tetrahydro-
furan-3/3-yl)-2a-methylessigsäure,
Fp 97-100° C (nach Umkristallisation aus Äther), erhalten wurde.
In ähnlicher Weise wurde das Diäthylaminsalz von (-)-3a-Methyl-5ß-(lß-hydroxy-n-pentyl)-2-oxo-tetrahydro-
furan-4/? -ylcarbonsäure als kristalliner Feststoff, Fp 110-116° C (nach Umkristallisation aus Äthylacetat), erhalten.
Beispiel 12
Es wurde eine ähnliche Hydrolyse wie in Beispiel 3 mit (+ )-2-(5/3-n-Butyl-4/3-hydroxy-2-oxo-tetrahydro-furan-3/3 -yl)-2a-methylessigsäure 5 bei pH 9-10 in einer Lösung, die 5% (V/V) Acetonitril in Wasser enthielt, während 3 st bei 20-25° C ausgeführt. Der pH der Lösung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure auf 3,5 eingestellt. Das Gemisch wurde dann mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und io eingedampft. Dabei wurde (+)-3/3-Carboxy-4/3,5/3-dihydroxy-a-methylnonansäure, Fp 132—133? C (kristallisiert aus einem kalten Gemisch von Aceton und Petrol) erhalten.
s
Claims (9)
- 622 765PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxysäuren der Formel:,1,7^ HRDCT r"0'(I)0(v)
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxysäuren der Formel 1 herstellt, in welcher R7 und R8 gemeinsam eine direkte Bindung bilden, so dass ein Monolacton der Formel:xo worin eines der Symbole R1 und R2 für Wasserstoff, ein Ci_io-Alkyl- oder Phenylradikal steht und das andere der Symbole R1 und R2 für Wasserstoff steht, eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff oder ein Ci^-Alkylradikal und das andere der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff steht, entweder Rs für Wasserstoff und R6 für ein Hydroxyradikal steht oder R5 und R6 gemeinsam eine direkte Bindung bilden, und entweder R7 für Wasserstoff und R8 für ein Hydroxyradikal steht oder R7 und R8 gemeinsam eine direkte Bindung bilden, mit der Einschränkung, dass mindestens eines der Symbole Rs und R7 für Wasserstoff steht, sowie deren pharmazeutisch zulässige Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Dilacton der Formel:(HDentsteht, worin R1, R2, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen besitzen.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxysäuren der Formel I herstellt, in welcher R5 20 und R7 beide für Wasserstoff stehen, so dass eine Disäure der Formel:30(iv)R ^ C02Hho2c h unter basischen Bedingungen hydrolysiert und gegebenenfalls anschliessend eine Hydroxysäure der Formel 1 mit einer geeigneten Base in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxysäuren der Formel I herstellt, in welcher eines der Symbole R1 und R2 für Wasserstoff oder ein Me-thyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Decyl-oder Phenylradikal steht und das andere der Symbole R1 und R2 für Wasserstoff steht, und eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff oder ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylradi-kal steht und das andere der Symbole R3 und R4 für Wasser- . stoff steht.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxysäuren der Formel 1 herstellt, in welcher Rs und R6 gemeinsam eine direkte Bindung bilden, so dass ein Monolacton der Formel:entsteht, worin R1, R2, R3 und R4 die angegebenen Bedeutun-35 gen besitzen.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydroxysäuren der Formel I herstellt, in welcher R1 für ein n-Butyl- oder Phenylradikal steht, R2 für Wasserstoff steht, eines der Symbole R3 und R4 für ein Methylradikal steht40 und das andere der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff steht.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in wässrigem Äthanol, Methanol, Acetoni-tril oder Aceton ausgeführt wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekenn-45 zeichnet, dass als Ausgangsprodukt eine Verbindung derFormel V, in welcher R1 für n-Butyl steht, R2 und R4 für Wasserstoff stehen und R3 für Methyl steht, verwendet und bei einem pH-Wert von 9-10 gearbeitet wird, wobei entsprechende Monolactone der Formel II bzw. III erhalten werden, so 9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel V, in welcher R1 für n-Butyl steht, R2 und R4 für Wasserstoff stehen und R3 für Methyl steht, verwendet und mit einem Überschuss an 3n Natriümhydroxydlösung bei 20 55 bis 25° C gearbeitet wird, wobei eine entsprechende Disäure der Formel IV erhalten wird.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7 zur Herstellung einer Hydroxysäure der Formel I, worin beide Symbole Rs und R7 für Wasserstoff stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man 60 eine erhaltene Hydroxysäure der Formel I, worin eines der Symbole R5 und R7 für Wasserstoff steht, unter basischen Bedingungen hydrolysiert.65entsteht, worin R1, R2, R3 und R4 die angegebenen Bedeutungen besitzen.Es war bereits bekannt, dass das neutrale Dilacton Dihy-drocanadensolid bei warmblütigen Tieren geschwürheilende3622 765Eigenschaften aufweist (deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 415 102). Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, dass verschiedene, sich aus dem Dihydrocanadensolid ableitende und zu diesem strukturell analoge Dilactone der nachfolgenden Formel I ebenfalls geschwürheilende Eigenschaften besitzen. Dies bildet die Grundlage der vorliegenden Erfindung.
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