DE2801849A1 - Amino-spiro eckige klammer auf oxa- (oder thia-)-cycloalkan-penam eckige klammer zu -carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Amino-spiro eckige klammer auf oxa- (oder thia-)-cycloalkan-penam eckige klammer zu -carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2801849A1
DE2801849A1 DE19782801849 DE2801849A DE2801849A1 DE 2801849 A1 DE2801849 A1 DE 2801849A1 DE 19782801849 DE19782801849 DE 19782801849 DE 2801849 A DE2801849 A DE 2801849A DE 2801849 A1 DE2801849 A1 DE 2801849A1
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Jacques Dr Leclercq
Ludovic Dr Rodriguez
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Description

PATENTANWÄLTE DR.A.VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F.MEYER
DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.
8000 MÜNCHEN 80
LUCILE-GRAHN-STRASSE 22
TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT
16. Januar 1978 16.16.06
UCB, S.A.
4-, Chaussee de Charleroi, Saint-Gilles-lez-Bruxelles
Belgien
Amino-spiroCoxa-(oder thia-)-cycloalkan-penam]-carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue, chemische Verbindungen, nämlich Amino-spiro-[oxa-(oder thia)-cycloalkan-penam]-carbonsäuren, Salze oder Ester dieser Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Die Amino-spiroCoxa(oder thia)-cycloalkan-penam]-carbonsäuren sind analoge Verbindungen zu 6-Amino-penicillansäuren, in denen das Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des "Fenamringes" (siehe die folgende Definition) durch eine Oxa- oder Thia-alkylenkette substituiert ist, die mit diesem Kohlenstoffatom einen Heterozyklus bildet. Diese Verbindungen umfassen daher einen heterozyklischen Spiranring, der durch den Penamring und durch einen gesättigten, ein Sauerstoffoder Schwefelatom aufweisenden, monocyclischen Heterozyklus
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gebildet wird.
Diese Verbindungen sind Vorläuferverbindungen für neue Penicilline, welche der Gegenstand einer mit gleichem Datum von der Anmelderin hinterlegten Patentanmeldung
(P ) sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
weisen darüber hinaus eine eigene, antibiotische Aktivität auf, welche, bezogen auf diejenige der entsprechenden 6-Amino-penicillansäure, keinesfalls vernachlässigbar ist, und zwar für ein breites, antibakterielles Spektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel (I):
H N-CH CH 9^ X (D
O COOZ
worin bedeuten:
Z ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallion oder eine
Schutzgruppe für die Carboxylfunktion, z. B. eine Benzyl-
gruppe,
X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, und η und m unabhängig voneinander die ganze Zahl 1 oder 2
und vorzugsweise die ganze Zahl 2.
Wegen der Existenz von drei asymmetrischen Zentren bei Cx, Cr und Cg können diese Verbindungen in Form eines Gemisches von acht Isomeren vorliegen, die in vier racemische Diastereoisomere gruppiert werden können. Die Kinetik der Heaktionen führt tatsächlich lediglich zur Bildung von drei Eacematen, alpha, beta, gamma. Die racemische alpha-Verbindung, deren Konfiguration derjenigen des Penicillins entspricht, wird bevorzugt aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
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In der vorliegenden Beschreibung wird die Nomenklatur verwendet, wie sie von E. J. Stoodley in "Progress in Organic Chemistry", 8 (1973)» S. 102-103 angegeben ist. Insbesondere wird mit "Penam" der folgende Ring bezeichnet:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach einem Verfahren hergestellt, welches sich dadurch auszeichnet, daß: (1) man 2-Formyl-2-phthalimido-tert.-butylacetat der Formel (II) mit einer a-Amino-mercapto-oxa-(oder thia-)-cycloalkanessigsäure der Formel (III) reagieren läßt, um das α-Isomere eines oc-Phthalimido-dithia-(oder oxa-thia)-azaspiroalkan-tert.-butylacetatsder Formel (IV) zu erhalten, und zwar nach folgender Gleichung:
HS,
N-CH
CH
/V
tert.C,
COOH
(II)
(III)
N-CH
" 0 O-tert.
-CH HN-
CUH9
• CH
\
COOH
(IV)
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-X-
(2) man den Benzylester der Formel (V) durch Reaktion mit einem Benzylhalogenid nach folgender Gleichung herstellt:
(IV) + Bz-HaI
OOBz
(3) man den Benzylester der Formel (V) anschließend einer Hydrazinoyse unterwirft, welche zu einem a-Amino-dithia-(oder oxa-thia)-azaspiroalkan-tert.-butylacetat der Formel (VI) in Form seines Hydrochlorids nach folgender Gleichung führt:
HCLH2N
X ^S^^(CH )\
0 J-tert.CUH9 boOBz (VI)
(4) man anschließend die Verbindung der Formel (VI) einer partiellen Säurehydrolyse unterwirft, um eine oc-Aminodithia-(oder oxa-thia)-azaspiroalkan-essigsäure der Formel (VII) in Form ihres Hydrochlorids nach folgender Gleichung zu erhalten:
H+ HCLH2N
(VI) > CH- CH
HN CH
Ö OH COOBz
(VII)
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-ß-
(5) welche durch Reaktion mit Tritylchlorid eine oc-Tritylamino-dithia-(oder oxa-thia)-azaspiroalkan-essigsäure der Formel (VIII) nach folgender Gleichung liefert:
(0,-Hj=C-NH ο 5 3 ν
(VIII)
CH Ci
I I I
Ö OH COOBz
(6) man anschließend eine Verbindung der Formel (VIII) mit einem Carbodiimid (im folgenden abgekürzt CI) cyclisiert, um ein Tritylamino-spiro[oxa-(oder thia)-cycloalkan-penaml· benzylcarboxylat der Formel (IX) der folgenden Gleichung zu erhalten:
CI (C6H)=C-NH ^sx „
(VIII) > CH-CH Cx
— N CH
(IX)
(7) nan anschließend diese Verbindung mit p-Toluolsulfonsäure behandelt, um das p-Toluolsulfonat eines AminospiroCoxa-(oder thia)-cycloalkan-penam3-benzylcarboxylats der Formel (X) nach folgender Gleichung zu erhalten:
p-TS.H N
(IX) >
p-Toluolsulfon-
säure /
(8) man schließlich diese Verbindung einer Hydrogenolyse unterwirft, um eine Amino-spiroCoxa-(oder thia)-cycloalkan-penaml-carbonsäure der Formel (I) nach folgender Gleichung zu erhalten:
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Η—«-CH C*
COOZ
(I) wobei in diesen Formeln bedeuten:
Bz = die Benzylgruppe Z = ein Wasserstoffatom p-TS = p-Toluolsulfonsäure Hai = ein Halogenatom, z. B. ein Bromatom, X = ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und
η + m= unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2.
Die Herstellung des 2-Formyl-2-phthalimido-tert.-butylacetats der Formel (II) ist in der Literatur beschrieben, siehe Sheehan et al., J.Am.Chem.Soc., 76 (1954), S. 158-60 .
Die Auεgangsverbindungen der Formel (III) , welches ebenfalls neue Verbindungen sind, können beispielsweise nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
(1) man kondensiert ein 2-Isocyano-R'-acetat der Formel (XI) mit einem 0xa-(oder Thia)-cycloalkanon der Formel (XII) mit Hilfe einer Suspension von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran (THF) um ein <x-Formamido-oxa-(oder thia)-cycloalkan- Aa-R'-acetat der Formel (XIII) nach folgender Gleichung zu erhalten:
C-N-CH-COOR1 + .^-X^. NaH
" (I
0 HCONH-C-COOR1
(XII) (XIII)
(2) welches durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid unter Bildung eines Dithia-(oder Oxa-thia)-azaspiroalken-R'-carboxylats der Formel (XIV) nach folgender Gleichung cyclisiert wird:
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COOR1 (XIV)
(3) die Verbindung der Formel (XIV) wird anschließend einer von einer Decyclisierung begleiteten Hydrolyse unterworfen, was zu der ot-Aminomercaptooxa-(oder thia)-cycloalkanessigsäure der Formel (III) nach folgender Gleichung führt:
HCl HS S (XIV) * c
H2N COOH (III)
wobei in diesen Formeln bedeuten:
R1 = einen C.-CU-Alkylrest oder Benzylrest, X = ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, und m + η ~ unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2.
Selbstverständlich kann man die beiden enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (III) voneinander trennen, was direkt zu dem gewünschten Diastereoisomeren (IV) in reinem Zustand führt.
Im folgenden wird die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.
Das Interesse an den erfindungsgemäßen Verbindungen liegt darin, daß sie durch einfache und an sich bekannte Reaktionen zu neuen Familien von den Penicillen analogen Verbindungen führen. Diese Verbindungen unterscheiden sich strukturell von traditionellen Penicillen lediglich durch die Anwesenheit des sauerstoffhaltigen oder schwefelhaltigen, gesättigten,
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monocyclisclien Eeterozyklus in der 2-Stellung anstelle eines gem.-Dimethylsubstituenten. Diese neuen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel (XV):
.(CH0).
υ COOII
(XV)
worin bedeuten:
X β ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder die Sulfenyl-
gruppe, und
η + m = unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder 2.
Diese Verbindungen, das Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bilden den Gegenstand einer mit gleichem Datum von der Anmelderin hinterlegten Patentanmeldung (P ).
Die Substituenten R^ und Rp sind traditionelle Substituenten, die in der Chemie der Penicilline bekannt sind, z.B. diejenigen Substituenten, welche z. B. in Ulimann1s Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Band 7 (1974), S. 651 und 652 angegeben sind.
Beispielsweise kann man aus den erfindungsgemäßen Verbindungen die Säuren der Formel (XV) erhalten, in denen R^ ein Wasserstoffatom darstellt und R2 einen der folgenden Reste bedeutet: 2-Phenylacetyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 2-Amino-2-phenylacetyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonyl, 2-Carboxy-2-phenylacetyl, oder die Reste R^ und R2 bilden zusammen einen zweiwertigen Rest R,, vorzugsweise den (Hexahydro-IH-azepin-1-yl)-methylenrest. Weiterhin ist es möglich, die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Säuren zu erhalten.
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-H-
Die Verbindungen der Formel (XV), in denen R^ ein Wasserstoffatom und Eo einen der zuvor genannten Reste bedeuten, werden dadurch erhalten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einer Acylierungsreaktion mit einem Monocarbonsäurehalogenid der Formel R2HaI oder einem seiner funktioneilen Äquivalente unterworfenen werden, wobei R^ die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt.
So kann man für die zuvor genannten Reste Rp beispielsweise als Acylierungsmittel Phenylacetylchlorid, 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid, 5-Methyl-3-phenyl-4— isoxazolcarbonylchlorid, 2-Phenylglycylchlorid oder 2-Carboxy-2-phenylacetylchlorid verwenden.
Als nicht-beschränkende Beispiele für funktioneile Äquivalente der zuvor genannten, als Acylierungsmittel für den primären Aminorest der erfindungsgemäßen Amino-spiro[oxa-(oder thia)-cycloalkan-penam]-carbonsäuren dienenden Säurehalogenide seien insbesondere genannt: Säureanhydride einschließlich gemischten Anhydriden und insbesondere Mischanhydriden, gebildet mit stärkeren Säuren wie niederen, aliphatischen Monoestern von Kohlensäure, Alkylsulfonsäuren und Arylsulfonsäuren und den Säuren mit stärker ausgeprägter Hinderung wie Diphenylessigsäure. Weiterhin kann ein Säureazid oder ein aktiver Ester oder Thioester (z.B.nd.t p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol oder Thioessigsäure) verwendet werden, als Variante kann jedoch auch die freie Säure selbst mit den Amino-spiroCoxa-(oder thia)-cycloalkanpenaml-carbonsäuren, nachdem die freie Säure durch Reaktion mit (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid (siehe britische Patentschrift 1 008 1?0 und Novak und Weichet, Experientia, XXI, 6 (1965), S. 360) oder mittels Enzymen aktiviert wurde, oder mit einem Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder einem ϊϊ,Ν'-Carbonylditriazol (siehe britische Patentschrift 967 108) oder mit einem Carbodiimid, z. B. ^,N'-Dicyclohexylcarbodiimid,
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Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid (siehe Sheehan und Hess, J.Am.Chem.Soc. (1955)1 S· 1067) oder einem Alkinylamin (siehe Buijle und Viehe, Angw.Chem.International Edition, ^, (1964), S. 582) oder einem Keten-imin (Stevens und Munk, J.Am.Chem.Soc, 80 (1958), S. 4065) oder einem Isoxazoliumsalz (Woodward et al., J.Am. Chem.Soc, £3£, (1961), S. 1010) kondensiert werden. Ebenfalls kann man anstelle von Säurehalogeniden die entsprechenden Azolide verwenden.
Wenn die zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XV) eingesetzte Ausgangsverbindung eine AminospiroCoxa(oder thia)-cycloalkan-penam]-carbonsäure der Formel (I), in welcher Z eine Schutzgruppe für die CarboxyIfunktion, vorzugsweise einen Benzylrest, darstellt, ist, umfaßt das Syntheseverfahren für Verbindungen der Formel (XV) eine zweite Stufe, welche in einer Hydrogenolyse der erhaltenen Ester zu den entsprechenden Säuren besteht.
In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, daß die Ausgangsverbindungen zur Synthese von Verbindungen der Formel (XV) in beliebiger Weise die erfindungsgemäßen Amino-spiro-Coxa-(oder thia)-cycloalkan-penam]-carbonsäuren, ihre Salze oder auch ihre Ester sein können. Es wurde Jedoch festgestellt, daß es hinsichtlich der Ausbeute vorteilhaft ist, in bestimmten Fällen von den Estern und in bestimmten anderen Fällen von den freien Säuren selbst auszugehen. Insbesondere wenn Rp die Reste 2-Phenylacetyl und 2-Amino-2-phenylacetyl darstellt, wird vorzugsweise von dem Ester und vorzugsweise dem Benzylester der entsprechenden Säure ausgegangen und anschließend der hierbei erhaltene Ester einer Debenzylierungsreaktion zur Gewinnung der gewünschten, freien Säure der Formel (XV) unterworfen. Wenn dagegen Ro ^-en 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonylrest darstellt, wird vorzugsweise von der entsprechenden, freien Säure ausgegangen. Es darf
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jedoch nicht unberücksichtigt bleiben, daß die Amino-spiro-Loxa-(oder thia)-cycloalkan-penara]-carbonsäuren in allen Fällen aus den entsprechenden Estern erhalten werden, da der zeitweilige Schutz der Säurefunktion im Verlauf der Synthese erforderlich ist. Anders gesagt bedeutet dies, daß die Stufe der Umwandlung des Esters in die Säure, welche manchmal zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XV) erforderlich ist, keine zusätzliche Stufe bedeutet, da sie lediglich in dem allgemeinen Synthese-Verfahren verschoben wird. Sie wird in bestimmten Fällen vor der Acylierungsreaktion und in bestimmten Fällen nach dieser Acylierungsreaktion durchgeführt.
Unter "nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salzen" sind insbesondere die Salze von Metallen wie Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, die Ammoniumsalze und die Salze von Aminen wie Trialkylaminen, insbesondere Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyl-äthylendiamin, Dihydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyl-äthylendiamin, die N-(Niederalkyl)-piperidine wie H-lthylpiperidin und in allgemeinerer Weise die bereits für die Penicilline G und V (siehe Ulimann1s Enzyklopädie, loc. cit., S. 653) bekannten Salze zu verstehen. Diese Salze können aus den entsprechenden Säuren nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Wenn der Rest Rp in der Formel (XV) beispielsweise der 2-Amino-2-phenylacetylrest ist, können die Verbindungen ebenfalls in Form von Säureadditionssalzen von pharmazeutisch annehmbaren Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure vorliegen.
Die Verbindungen der Formel (XV), in denen R1 und R2 einen zweiwertigen Rest R* darstellen, werden aus erfindungsgemäßen
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Verbindungen durch Reaktion mit einem aktivierten Derivat einer Verbindung der Formel R, = 0 erhalten, wobei R, die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt. Wenn z. B. der Rest E, der (Hexahydrc-1H-azepin-1-yl)-methylenrest ist, läßt man eine Amino-spiro-[oxa-(oder thia)-cycloalkan-penam]-carbonsäure, eines ihrer Salze oder einen ihrer Ester mit einem aktivierten Derivat von Hexahydro-IH-azepin-i-carboxaldehyd reagieren. Die aktivierten Derivate von Verbindungen R5. = sind im. allgemeinen das entsprechende Amidchlorid, welches durch Einwirkung von Oxalylchlorid erhalten wird, oder auch der durch Einwirkung von Dimethylsulfat erhaltene Komplex.
Die Verbindungen der Formel (XV), wie auch ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze werden sowohl als antibakterielle Mittel, als diätetische Zusätze zu Tierfutter wie auch als therapeutische Mittel für Tiere und auch beim Menschen bei der Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufene Infektionskrankheiten verwendet.
Die Verbindungen besitzen tatsächlich ein sehr breites, antibakterielles Aktivitätsspektrum, und zwar gleichzeitig gegen gram-positive als auch gram-negative Bakterien, jedoch sind sie besonders vorteilhaft zur Bekämpfung von gramnegativen Stämmen, welche ß-Lactamasen erzeugen.
Pharmakologische Eigenschaften
Εε wurden eine Reihe von Vergleichsversuchen hinsichtlich der biologischen Aktivität von Verbindungen der Formel (XV) gegenüber verschiedenen Bakterienstämmen vom gram-postiven oder gram-negativen Typ durchgeführt. Die Vergleichsprodukte der Vergleichsversuche waren Penicillin-G, Oxacillin, Ampicillin, Methicillin bzw. 6-Aminopenicillansäure. Im folgenden
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sind einige Angaben hinsichtlich des Ursprungs und der Eigenschaften der verwendeten Bakterienstämme aufgeführt.
A. Graa+-Bakterienstämme
- Staphylococcus aureus 6538
Es handelt sich um einen besonders gegenüber Penicillinen empfindlichen gram-positiven Coccus, der einen wenig starken Resistenzmechanismus aufweist. Dieser Staphylococcenstamm ist daher für eine maximale Sensibilität der Gattung repräsentativ.
- Staphylococcus aureus 52149
Es handelt sich um einen gram-positiven Coccus, dessen Eigensensibilität des Rezeptors derjenigen des vorangegangenen Stammes äquivalent ist, der jedoch eine für die Art typische ß-Lactamase bildet, wodurch er gegen alle für eine Hydrolyse empfindlichen Penicilline resistent wird.
B. Gram~-Bakterienstämme
- Escherichia coli B.
Es handelt sich um einen klassischen Stamm der Sammlung Escherichia coli, der sehr wenig ß-Lactamase (vom Typ I) bildet, und der daher gegenüber Penicillinen sehr empfindlich ist. Als Klassifikation für ß-Lactamasen wird hier die von M. H. Richmond und R. B. Sykes in Advances in Microbial Physiology, _°y, (1973), S. 4-3 und 45 vorgeschlagene Klassifikation angewandt.
- Escherichia coli B-Arnpi R
Es handelt sich um eine Mutante des vorangegangenen Stammes, welche von der Anmelderin erzeugt wurde. Dieser Stamm besitzt eine Eyperproduktivität für ß-Lactamase vom Typ I, welche bereits von dem Mutterstamm Escherichia coli B gebildet wurde. Die Mutante weist eine erhöhte Resistenz gegenüber Penicillinen auf, die anscheinend
direkt an die Bildung der ß-Lactamase gebunden ist. 809829/0977
- Escherichia coli K 12-44
Es handelt sich um eine Mutante von Escherichia coli K 12, dem typischen Vergleichsmutterstamm der Art. Diese Mutante bildet keine ß-Lactamase.
- Eecherichia coli K 12-44 S
Es handelt sich um eine pleotrope Mutante von Escherichia coli K 12-44, welche keine ß-Lactamase erzeugt; diese Mutante wurde von der Anmelderin gebildet. Sie ist gegenüber Penicillinen durch Hyperpermeabilität sehr empfindlich.
- Escherichia coli K 12-44 R
Dieser Stamm ist eine pleotrope Mutante von Escherichia coli K 12-44, hergestellt von der Anmelderin. Sie bildet keine ß-Lactamase und weist eine Penicillinresistenz auf, wahrscheinlich durch Modifikation der Permeabilität der Hülle.
C. Ergebnisse der Aktivitätsvergleichsversuehe Für eine bestimmte Anzahl von Verbindungen der Formel (XV), welche aus den erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt wurden, wurde die minimale Hemmkonzentration (abgekürzt MIC) nach der im folgenden beschriebenen Verfahrensweise bestimmt.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in wachsenden Konzentrationen in ein Gelosekulturmedium in Petrischalen eingeführt. Zur gleichzeitigen Ablagerung von Tropfen (d. h. insgesamt 10 AiI) des Inoculums (Suspension mit ungefähr 1Cr Bakterien pro ml) auf die Oberfläche des Mediums wurde ein Mehrfach-Inoculator verwendet. Nach Inkubation bei 37 0C während 24 Stunden wurde das Wachstum der Bakterien untersucht. Entsprechend der Definition wird der MIC-Wert durch die minimale Konzentration der
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/19
untersuchten Verbindung aufgedrückt, welche die Vermehrung der Bakterien hemmt. Bei den folgenden Ergebnissen wurde der MIC-Wert für die Vergleichsprodukte jedoch mit dem Wert 1 bezeichnet, und die angegebenen Aktivitätswerte für die untersuchten Verbindungen der Formel (XV) sind daher relative Werte. Diese Darstellung der Ergebnisse ist korrekter und besser reproduzierbar, da für ein und den gleichen Bakterienstamm unterschiedliche MIC-Werte festgestellt werden können, wenn sie zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemessen werden. Dies ist "saisonbedingten" bzw. zeitweiligen Variationen der Stämme und ihres Nährmediums zuzuschreiben.
Es wurden folgende Verbindungen untersucht: 6-(2n-Fhenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro-Cpenam-2,4l-[4H]-pyran]-3-carbonsäure ( Kaliumsalz), Formel XV mit n=m=2, X=O, R1=H, R2=2-Fhenylacetyl), (Verbindung A);
6-(2"-Amino-2"-phenylacetamido)-2l,3* ,5',6'-tetrahydro-spiro-[penam-2,4l-]4HÜ-3-carbonsäure, Formel XV mit n=m=2, X=O, Rxj=H, R2=2-Amino-2-phenylacetyl (Verbindung B);
6-(5"-Methyl-3"-phenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2l,3',5',6'-tetrahydro-spiro-Cpenam-2,41-[4H]-3-carbonsäure (Natriumsalz), Formel XV mit n=m=2, X=o, R1=H, R2=5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonyl, (Verbindung C);
6-Amino-2',3'»51,6l-tetrahydro-spiro-Cpenam-2,4'-C4H]-pyran]-3-carbonsäure, Formel I mit n=m=2, X=O, z=H (Verbindung D);
6-(2"-Phenylacetamido)-2',3'*5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure (Kaliumsalz), Formel XV mit n=m=2, X=S, R1=H, R2=2-Fhenylacetyl (.Verbindung E); 6-(2II-Amino-2"-phenylacetamido)-2l ,3' ,5' ,6'-tetrahydrospiroCpenam-2,4f-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure, Formel XV mit n=m=2, X=S, R1=H, R2=2-Amino-2-phenylacetyl (Verbin-
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6-(2II,6"-Dimethoxybenzamido)-2l ,3' ,5' ,6'-tetrahydrospiroCpenam^jV-C^Hl-thiopyranl-J-carbonsäure (Natriumsalz), Formel XV mit n=m=2, X=S, R^=H, R2=*2,6-Dimethoxybenzoyl (Verbindung G);
6-(2"-Phenylacetamido)-2l,31,5*,6'-tetranydro-spiro-[penatn-2,4l-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure-o:xid (Kaliumsalz), Formel XV mit n=m=2, X=SO, R1=H, R2=2-Fhenylacetyl (Verbindung H);
6-(2M-Amino-2lt-pnenylacetamido)-2l ,3' ,5' ,6'-tetrahydrospiroCpenam-2,A·' -C4H]-thiopyran]-3-carbonsäure-oxid, Formel XV mit n=m=2, X=SO, R^=H, R2=2-Amino-2-phenylacetyl, (Verbindung J).
verwendeter Stamm Penicillin G Verb. A Verb. E Verb. H S. aureus 6538 1 2 10 1
S. aureus 52149 1 2 11
E. coli B 14 5 1
E. coli B-Ampi R 1 2 > 2
verwendeter Stamm Oxacillin
S. aureus 6538
S. aureus 52149
1 1
Verb. C
2
verwendeter Stamm Ampicillin Verb. B Verb. F Verb. J
S. aureus 6538
E. coli B
E. coli B-Ampi R
E. coli K 12-44
E. coli K 12-44S
E. coli K 12-44R
1 1 1 1 1 1
5,5
3,5 1,9
10
15
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1 0,5
1 0,5
1 0,3
1 0,3
d) Vergleichsyersuche_mit_6-Amino£enicillansäure
verwendeter Stamm Fenicillansä-ure Verb. D
S. aureus 6538
S. aureus 52149
E. coli B
E. coli B-Ampi R
e) Ygrgleichsyersuche_mit_Methxcillin
Verwendeter Stamm Methicillin Verb. G S. aureus 52149 1 0,5
Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel (XV) Aktivitäten von praktisch der gleichen Größenordnung wie diejenigen der entsprechenden, traditionellen Penicilline aufweisen. Jedoch wird der wesentliche Vorteil dieser Verbindungen durch die folgenden Ergebnisse gezeigt. Tatsächlich unterscheiden sich die Verbindungen der Formel (XV) von traditionellen Penicillinen durch eine erhöhte Resistenz gegenüber ß-Lactamasen, wobei diese entaktivierende Enzyme sind, welche die Lactam-Funktion des Penicillankerns hydrolysieren.
Diese Eigenschaft wurde durch die Ergebnisse einer Kinetik der Hydrolyse beim Vergleich von Ampicillin und der Verbindung B gegenüber zwei ß-Lactamasen von gram-negativen Bakterien gezeigt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
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Tabelle I
Restaktivitäten (in/umol) von Ampicillin und von Verbindung B in Anwesenheit von ß-Lactamasen als Funktion der Zeit
σ to oo
ß-Lactamase TEM Verb. B ß-Lactamase P 99 Verb. B
Inkubations- Ampicillin Inkubations Ampicillin
zeit (min) 500 zeit (min) 500
o 500 469 0 500 458
2 453 3 262 422
4 438 6 138 334
6 <50 334 9 <50 312
12 <50 225 12 <50 300
18 <50 20 <50
CO *■» CD
Diese Ergebnisse zeigen, daß nach 6-minütiger Inkubation in ß-Lactamase-TEM die Aktivität von Ampicillin nicht mehr festzustellen ist, während eine entsprechende Aktivität von 438 Aimol der Verbindung B, d. h. 87 %, zurückbleiben. Die gleiche Feststellung kann für ß-Lactamase-P-99 gemacht werden, für welche nach 9-minütiger Inkubation die Aktivität des Ampicillins nicht mehr feststellbar ist, während noch eine entsprechende Aktivität von 334 Jtimol der -Verbindung B, d. h. 67 %, zurückbleiben.
Diese Ergebnisse wurden weiterhin durch Aktivitätsversuche bestätigt, die zuvor beschrieben wurden. Tatsächlich kann man feststellen, daß zwischen der Aktivität der Verbindung B auf E. coli B und auf dessen Mutante E. coli B-Ampi R, welche ß-Lactamase hyρerproduziert, es einen Unterschied um den Faktor 3>5 gibt.
Eine erhöhte Resistenz für diese ß-Lactamasen wird ebenfalls für die Verbindung F beobachtet. Sie ist jedoch weniger ausgeprägt wie im Fall der Verbindung B. Keine Modifizierung des Verhaltens gegenüber diesen ß-Lactamasen wurde, bezogen auf Ampicillin, für die Verbindung J festgestellt.
Eine sehr starke Erhöhung der Resistenz für ß-Lactamase-TEM wurde ebenfalls für die Verbindungen E und H, welche Homologe des Penicillins G sind, beobachtet. Diese Eigenschaft kann durch die Messung der Hydrolysegeschwindigkeit, ausgedrückt in Werten des Verbrauchs/Minute einer Natriumhydroxidlösung vorgegebener Konzentration gezeigt werden. Diese Methode ermöglicht die Bestimmung von Penicillinsäure, welche aus der Hydrolyse der ß-Lactamf unktion durch hydrolytisches Enzym herrührt. Die Ergebnisse dieser kinetischen Untersuchungen in der folgenden Tabelle II
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zeigen deutlich, die Überlegenheit der Verbindungen E und H im Vergleich zu Penicillin G.
Tabelle II Verbrauch an ul 0,005 N NaOH pro Minute
Penicillin G 3,83
Verbindung E 0,64
Verbindung H 0,50
Diese Werte bestätigen daher den Vorteil der Verbindungen der Formel (XV) im Vergleich zu bereits bekannten Penicillinen, insbesondere für die Bekämpfung von gram-negativen Stämmen, welche ß-Lactamasen erzeugen.
D. Dosierung und Anwendung
Die Applikation von Verbindungen der Formel (XV) erfolgt auf oralem oder parenteralem Weg.
Beispielsweise kann die Dosierung für die Verbindung A zwischen 0,4 und 6 g/Tag, diejenige der Verbindung C zwischen 4 und 8 g/Tag, diejenige der Verbindung E zwischen 2 und 10 g/Tag und diejenige der Verbindung H zwischen 0,2 und 3 g/Tag liegen. Für die Homologen des Ampicillins (Verbindungen B, F und J) kann eine Dosierung von 0,7 bis 7 g/Tag angenommen werden, wobei diese Dosismengen selbstverständlich unter Berücksichtigung des Fatienten und der zu behandelnden Krankheit angepaßt werden können.
Die Homologen von 6-Aminopenicillansäure, z. B. die Verbindung D, werden nicht bei der Therapie verwendet. Dennoch wurden interessehalber die Aktivitätsspektren von 6-Aminopenicillansäure mit denjenigen der Verbindung D verglichen.
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Ξε ergab sich, daß die Verbindung D eine bessere Aktivität al8 6-Aminopenicillansäure sowohl gegenüber grampositiven als auch gegenüber gram-negativen Bakterien besitzt.
Herstellung von a-Amino-mercapto-oxa-Coder thia)-cycloalkan-essigsäur en der Formel (III)
1.1 a-Amino-^-mercagto-g^i^ie-tetr^^
4 α 1.1.a oc-Forniamido-2,3i5i6-tetrahydro-4H-pyran-Ä ' -äthylacetat (Formel XIII mit n=m=2, X=O, R'=Et; Et = Äthyl)j Zu einer Suspension von 12,5 B - 0,5 mol Natriumhydrid in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur eine Lösung, welche 50 g = 0,5 mol Tetrahydro-4H-pyran-4-on (Formel XII mit n=m=2, X=O) und 56,5 g = 0,5 mol 2-Isocyanoäthylacetat in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält. Man rührt das Reaktionsgemisch bei gewöhnlicher Temperatur für 5 Stunden. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird mit einer Lösung von 45 g Essigsäure in 500 ml Wasser aufgenommen. Diese Lösung wird mit Äther extrahiert, anschließend wird die organische Phase aufeinanderfolgend mit einer Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther abgedampft, wobei ein Rohrückstand von 160 g zurückbleibt, der nach der Umkristallisation in einem Gemisch aus Äthylacetat-Hexan 58 g (Ausbeute 55 %) von a-Formamido-
4 α
2,3,5,6-tetrahydro-4H-pyran-ß ' -äthylacetat liefert.
F. = 109 0C
Analyse auf C10H15KO4 (Mol.-Gew. = 213)
berechnet C = 56,33 H = 7,04 N = 6,57 %
gefunden C = 56,20 K = 7,10 N = 6,60 %
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1.1 .b 8-0xa-1-t]aia-3-azaspiroC4.5]-dec-2-en-4-äthylcarboxylat (Formel XIV mit n=m=2, X=O, R'=Et): 53 g = 0,25 niol a-Formamido-2,3)5i6-tetrahydro-4K-pyran-Δ 'a-äthylacetat und 14,5 g FhosphorpentasuIfid (Form PJES-jq) werden in 300 nil wasserfreiem Benzol in Suspension überführt. Nach dem Kochen unter Rückfluß während 4 Stunden unter Rühren wird die benzolische Lösung von dem unlöslichen Teil abdekantiert, mit Aktivkohle behandelt und über ein Filterhilfsmittel (Hyflo-Cel) filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein bräunliches öl, das unter einem Druck von 0,5 mm Hg bei 130-135 0C destilliert. Auf diese Weise erhält man 30 g (Ausbeute 52 %) an 8-0xa-1-thia-3-azaspiro[4.5J-dec-2-en-4-äthylcarboxylat, welches ohne weitere Reinigung in der folgenden Synthese eingesetzt wird.
1.1.c a-Amino-4-mercapto-2,3»5 5 6-tetrahydro-4H-pyran-4-essigsäure
(Formel III mit n=m=2, X=O):
2g= 0,0087 mol 8-0xa-1-thia-3-azaspiro[4.5]-dec-2-en-4-äthylcarboxylat werden in 100 ml 6N Salzsäure aufgelöst. Es wird für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend wird unter Vakuum in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der erhaltene, gummiartige Rückstand wird dreimal mit Mengen von jeweils 50 ml Benzol verrieben, dies wird unter vermindertem Druck zur Entfernung von zurückgebliebenen Spuren von Wasser und Chlorwasserstoffsäure eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser aufgenommen, die Lösung wird über Aktivkohle (ITorite) behandelt und lyophilisiert. Das Verreiben des Lyophilisates mit trockenem Äther ergibt 1,6 g des Hydrochlorids von a-Amino-4-mercapto-2,355i6-tetrahydro-4H-pyran-4-essigsäure (Ausbeute: 80,5 /ό)· Das Frodukt liefert bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselerdegel (Elutionsmittel:
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a?
Butanol, Essigsäure, Wasser = 4:1:1, Hf = 0,35) einen einzigen Fleck. F. 196-7 0C (Zersetzung).
1.2 a-Amino-4-mercagto-2jL3i5i6-tetrah2dro—4H-thioj>yran=4-essigsäure
1.2.a oc-Formamido-2,3»5»6-tetrahydro-4H-thiopyran-A r äthylacetat
(Formel XIII mit n=m=2, X=S, R'=Et); 2u einer Suspension von 29 g ° 1,21 mol Natriumhydrid in 1,4 1 wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter kräftigem Rühren und unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff ein Gemisch, welches durch 127»2 ε =1,1 mol Tetrahydro-4H-thiopyran-4-on und durch 124 g = 1,1 mol 2-Isocyano-äthylacetat in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran gebildet wird. Es tritt eine Freisetzung von Wasserstoff auf, die von einer leichten Temperaturerhöhung (ungefähr 35-40 0C) begleitet ist. Man rührt über Nacht, anschließend dampft man das Lösungsmittel unter Vakuum im Rotationsverdampfer (ungefähr 25 0C) ab. Der Rückstand wird anschließend vorsichtig (exotherme Reaktion) mit einer Lösung von 99 S = 1»65 mo1 Essigsäure in 1,4 1 Wasser behandelt. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert, und die organische Phase wird ihrerseits mit einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform im Vakuum entfernt, wobei ein roher Rückstand von 210 g zurückbleibt. Nach der Umkristallisation in Benzol und der Chromatographie der Mutterlauge über Kieselerde erhält man
173 g a-Formamido-2,3,5,6-tetrahydro-4H-thiopyran-A » äthylacetat mit F. 112-113 0C. Ausbeute: 67 %.
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I.2.b 1,6-Dithia-3-azaspiro[4.53-dec-2-en-4-äthylcarboxylat (Formel XIV mit n=m=2, X=S, R*=Et):
57,2 g - 0,25 mol a-Formamido-2,3,5,6-tetrahydro-4H-thiopyran-&4'a-äthylacetat und 15 g = 0,0675 mol Phosphorpentasulfid (Form P^S^q) werden in 600 ml wasserfreiem Benzol in Suspension überführt. Nach einem Erhitzen auf Rückfluß unter Rühren während
4 Stunden wird die benzolische Lösung von dem unlöslichen Teil abdekantiert und zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand von 55 g erhalten wird. Die Rück-
_2
stand wird unter einem Druck von 5·10 mm Hg destilliert. Zwischen 154 und 162 0C werden ungefähr 27,2 g 1,8-Dithia-3-azaspiro[4.53-dec-2-en-4-äthylcarboxylat aufgefangen, d. h. eine Ausbeute von 45 %. Das Produkt wird als solches bei der weiteren Synthese eingesetzt.
I.2.c a-Amino-4-mercapto-2,3,5,6-tetrahydro-4H-thiopyran-4-essigsäure
(Formel III mit n=m=2, X=S):
27,2 g = 0,11 mol 1,8-Dithia-3-azaspiro[4.5]-dec-2-en-4-äthylcarboxylat werden in 865 nil 6N Salzsäure aufgelöst und zum Sieden unter Rückfluß während
5 Stunden gebracht. Anschließend wird die Lösung unter Vakuum in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wird mehrere Male mit trockenem Benzol aufgenommen, um die restlichen Wasserspuren zu entfernen, anschließend wird er mit Äther verrieben und filtriert. Auf diese Weise erhält man 27 g (d. h. ungefähr 100 %) des Hydrochlorids von a-Amino-4-mercapto-2,3,5,6-tetrahydro-4H-thiopyran-4-essigsäure. Das Produkt ergibt einen einzigen Fleck bei der DünnschichtChromatographie auf Kieselerdegel (Elutionsmittel: Butanol, Essigsäure, Wasser = 4:1:1; Rf = 0,45). F. 193-7 °C
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In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
. 3 2z^5iS2z5-m6££§2i2~i Gtrahj;dro-3-furan-essigsäure (Formel III ait n=1, m=2, X=O)
1.4 ^ (Formel III mit n=1, m=2, X=S)
- · 5 2 (Formel III mit n=m=1, X=O)
1.6 ^ (Formel III mit n=m=1, X=S)
II. Herstellung von a-Phthalimido-dithia-(oder oxa-thia)-azaspiroalkan-tert.-butylacetaten der Formel (IV) und von entsprechenden Benzylestern der Formel (V)
11.1.a 4-Carboxy-a-phthalimido-8-oxa-1-thia-3-azaspiro[4.5J-decan-2-tert.-butylacetat (Formel IV mit n=m=2, X=O); In einem Kolben vermischt man bei gewöhnlicher Temperatur 28,9 g = 0,1 mol 2-Formyl-2-phthalimido-tert.-butylacetat, 22,75 g = 0,1 mol a-Amino-4-mercapto-2,3,5»6-tetrahydro-^i-pyran^-essigsäure-hydrochlorid, 12,3 g Natriumacetat, 430 ml Äthanol und 350 ml Wasser. Unter Stickstoffatmosphäre wird gerührt und allmählich bis zur vollständigen Auflösung (65-70 0C) erwärmt. Das Rühren wird weitergeführt, wobei das Reaktionsgemisch allmählich auf Umgebungstemperatur kommengelassen wird. Man läßt über Nacht stehen, anschließend filtriert man den gebildeten, weißen Niederschlag (44 g) ab. Dieses
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Produkt enthält im Gemisch, die Diastereoisomeren alpha, "beta und gamma.
Da? alpha-1 son! ere, das als einziges mit der Stereochemie des natürlichen Penicillins zusammenfällt, kann durch Kristallisation des Gemisches in Pyridin isoliert werden. Die Epimerisierung von Mutterlaugen bis zum thermodynamischen Gleichgewicht in Fyridin bei 100 0C reichert diese an alpha-Isomerem an, das -erneut durch Kristallisation abgetrennt werden kann. Die gleiche Arbeitsweise wird wiederholt, bis das alpha-Isomere nicht mehr durch Kristallisation isoliert werden kann. Auf diese Weise erhält man 21,5 g des alpha-Isomeren des 4-Carboxy-a-phthalimido-8-oxa-1-thia-3-azaspiro[4.5]-decan-2-tert.-butylacetats,d.h. eine Ausbeute von 46,6 %. F. 199-200 0C (Zersetzung).
Analyse auf C22H26N2O7S (Mol-Gew. = 462)
berechnet C = 57,14 H = 5,63 N = 6,06 % gefunden C = 57,10 H = 5,70 N = 6,10 %
11.1.b 4-BenzyloxycaΓbonyl-α-phthalimido-8-oxa-1-thia-3-azaspiro[4.5]-decan-2-tert.-butylacetat (Formel V mit n=m=2, X=O)t
Zu einer Lösung von 4 62 g = 0,01 mol des alpha-Isomeren von 4-Carboxy-a-phthalimido-8-oxa-1-thia-3-azaspiro[4.5ldecan-2-tert.-butylacetat in 50 ml Dimethylformamid gibt man 3»3 g = C,019 mol Benzylbromid auf einmal hinzu, dann gibt man anschließend in einem Zeitraum von 20 Minuten 1,32 g = 0,013 mol Triäthylamin in 5 ml Dimethylformamid hinzu. Man hält über Nacht bei Umgebungstemperatur unter schwachem Rühren. Die auf diese Weise erhaltene, trübe Lösung wird auf ein Gemisch aus Eis-Wasser gegossen, dieses wird mit Benzol
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extrahiert. Nach dem Waschen der organischen Phase mit einer 5 %igen Katriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser wird zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äther umkristallisiert, wobei 4,7 g = 0,00085 mol 4-Benzyloxycarbonyl-ocphthalimido-8-oxa-1-thia-3-azaspiro[4.5]-decan-2-tert.-butylacetat erhalten werden; Ausbeute 85,2 %; F. 168-9 0C. Ein weiterer Versuch mit zehnfach .größeren Mengen ergab eine Ausbeute von 93 »6 %.
Analyse auf C2QH32N2O7S (Mol-Gew,) = 552)
berechnet C = 63,04 H = 5,79 N = 5,07 % gefunden C = 63,05 H = 5,80 N » 5,03 %
II.2.a 4-Carboxy-a-phthalimido-1 ,8-dithia-3-azaspiro[4.53-decan-2-tert.-butylacetat
(Formel IV mit n=m=2, X=S):
Zu einem Gemisch von I78 g = 0,616 mol 2-Formyl-2-phthalimido-tert.-butylacetat und 15O g = 0,616 mol a-Amino-4~mercapto-2,3,5 *6-tetrahydro-^H-thiopyran-4-essigsäure-hydrochlorid in 2,11 1 gewöhnlichem Äthanol gibt man auf einmal bei Umgebungstemperatur eine Lösung von 75,7 g = 0,924 mol Natriumacetat in 2,11 1 Wasser hinzu.
Man erwärmt auf 55-60 0C, um die Auflösung (während ungefähr 5 Minuten) herbeizuführen. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur komrnengelassen, und man führt das Rühren während einer Nacht fort. Der gebildete Niederschlag (185 g) wird filtriert, und die Mutterlaugen werden bis zur vollständigen Abdampfung des Äthanols konzentriert, anschließend wird der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, anschließend unter Vakuum unter Lieferung eines Rückstandes von 200 g
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eingedampft. Der Niederschlag und der Rückstand, welche ein Gemisch der alpha-^ beta- und garnma-Diastereoisomeren enthalten, werden miteinander vereinigt und epimerisiert, um das alpha-Isomere zu erhalten, welches alleine mit der Stereochemie von natürlichem Penicillin übereinstimmt. Das Verfahren ist das gleiche, wie es zuvor im Absatz II.1.a beschrie ben wurde- Auf diese Weise erhalt man 159*6 S cles alpha-Isoraeren von 4-Carboxy-a-phthalimido-1,8-dithia-3-azaspiroE4.53-decan-2-tertibutylacetat. F. 210-2 0C.
Analyse auf C22H26N2°6S2
berechnet C = 55,2 H - 5,44 N = 5,85 % gefunden . C = 56,1 H = 5,50 N = 5,80 %
II.2.b 4-Benzyloxycarbonyl-a-phthalimido-i,8-dithia-3-azaspiro-[4.5]-decan-2-tert.-butylacetat
(Formel V mit n=m=2, X=S);
Zu einer Lösung von 3,26 g = 0,019 mol Benzylbromid und 4,8 g = 0,01 mol des alpha-Isomeren von 4-Carboxya-phtalimido-1,8-dithia-3-azaspiro[4.5]-decan-2-tert.-butylacetat in 50 ml Dimethylformamid gibt man tropfenweise unter Halten der Temperatur auf ungefähr 25 0C mittels eines Eisbades 1,34 g = 0,013 mol Triäthylamin hinzu. Das Rühren wird über Nacht bei Umgebungstemperatur fortgeführt. Die so erhaltene, trübe Lösung wird auf ein Gemisch von Eis-Wasser gegossen, und man extrahiert mit Benzol. Die benzolische Phase wird abgetrennt, anschließend aufeinander folgend mit wäßriger 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Man trocknet, engt zur Trockene ein und kristallisiert das rohe Produkt in einem Gemisch aus Benzol-Hexan um. Das so erhaltene 4-Benzyloxycarbonyl-a-phthalimido-1,8-dithia-3-azaspiroC4.53-decan-2-tert.-butylacetat (4,2 g - Ausbeute von 74 %) besitzt F. 197-8 0C.
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Analyse auf C2QH32N2°6S2 (Mol-Gew· = 568)
"berechnet C - 61,3 H = 5,64 N = 4,93 % gefunden C = 62,0 H = 5,62 N = 4,88 %
In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
II.3-a 4-Carboxy-a-phthalimido-7-oxa-1-thia-3-azaspiro[4.4]-nonan-2-tert.-butylacetat (Formel IV mit n=1, m=2, X=O)
II.3«b 4-Benzyloxycarbonyl-a-phthalimido-7-oxa-1-thia-3-azaspiro-[4.4]-nonan-2-tert.-butylacetat (Formel V mit n=1, m=2, X=O)
II.4.a 4-Carboxy-a-phthalimido-i,7-dithia-3-azaspiro[4.4]-nonan-2-tert.-butylacetat (Formel IV mit n=1, m=2, X=S)
II.4.b 4-Benzyloxycarbonyl-a-phthalimido-i,7-dithia-3-azaspiro-[4.4]-nonan-2-tert.-butylacetat (Formel V mit n=1, m=2 X=S)
II.5·a 8-Carboxy-a-phthalimido-2-oxa-5-thia-7-azaspiroC 3·4]-octan-6-tert.-butylacetat (Formel IV mit n=m=1, X=O)
II.5.b e-Benzyloxycarbonyl-a-phthalimido^-oxa^-thia^-asaspiro-[3«4]-octan-6-tert.-butylacetat (Formel V mit n=m=1, X=C)
II.6.a 8-Carboxy-a-phthalimido-2,5-dithia-7-azaspiroC3«4]-octan-6-tert.-butylacetat (Formel IV mit n=m=1, X=S)
II.6.b S-Benzyloxycarbonyl-a-phthalimido^^-cLithia^-azaspiro-C3·4]-octan-6-tert.-butylacetat (Formel V mit n=m=1, X=S).
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III. Herstellung von oc-AHiino-dithia-Coder oxa-thia)-aza spiroalkan-tert.-butylacetaten der Formel (VI) und von entsprechenden a-Anino-dithia-(oder oxa-thia)-azaspiroalkan-essigsäuren der Formel (YII)
III. 1.a a-Amino-4-benzyloxycarbonyl-8-oxa-1-thia-3-azapsiro[4.5]-decan-2-tert.-butylacetat
(Formel VI mit n=m=2, X=O):
Zu einer Suspension von 4,4 g = 0,008 mol 4-Benzyloxycarbonyl-a-phthaiimido-8-oxa-1-thia-3-azaspiroC4.5]-decan-2-tert.-butylacetat in 6 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man bei 0 0C tropfenweise und unter einer Stickstoffatmosphäre 4,4 ml einer Lösung von wasserfreiem Dimethylformamid hinzu, welche 2 mol Hydrazinhydrat pro Liter enthält, d. h. 0,0088 mol. Man läßt allmählich auf Umgebungstemperatur (in ungefähr 30 Minuten) kommen. Zu der so erhaltenen, klaren, gelben Lösung gibt man tropfenweise 7,7 ml 1,18N Salzsäure hinzu. Das Reaktionsgemisch trübt sich, anschließend kristallisiert es als Masse. Nach einer Stunde wird der Niederschlag filtriert, er wird in mit etwas Methanol versetztem Chloroform aufgelöst, filtriert, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Hexan verrieben, wobei man auf diese Weise 3,3 g = 0,0072 mol a-Amino-4-benzyloxycarbonyl-8-oxa-1-thia-3-azaspiro[4.5]-decan-2-tert.-butylacetat erhält; Ausbeute 90%, F. 156-7 °C
III.I.b a-Amino-4-benzyloxycarbonyl-8-oxa-1-thia-3-azaspiro[4.5jdecan-2-essigsäure (Formel VII mit n=m=2, X=O): Man läßt trockenen, gasförmigen Chlorwasserstoff in eine Suspension von 6,6 g = 0,0144 mol oc-Amino-4-benzyloxycarbonyl-8-oxa-1-thia-3-azapsiro[4.5]-decan-2-tert.-butylacetat in 150 ml wasserfreiem Nitromethan bei 0 C einperlen. Nach 15 Minuten ist das Produkt zum größten ÜM1
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aufgelöst, und das Durchperlen des Chlorwasserstoffs wird für 1 Stunde fortgeführt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, anschließend entgast man die Nitroniethanlösung unter einen Druck von 20 mm Hg in einem Rotationsverdampfer "bei Umgebungstemperatur, um die Maximalmenge an gasförmiger Chlorwasserstoffsäure zu entfernen. Anschließend gibt man 700 ml wasserfreien Äther hinzu und kühlt auf -5 0C während 4 Stunden ab. Auf diese Weise erhält man einen Niederschlag, den man durch Filtration abtrennt, mit Äther wäscht und unter Vakuum trocknet, wobei schließlich 4,2 = 0,0104 mol a-Amino-4-benzyloxycarbonyl-8-oxa-1-thia-3-azaspiro-[4.5]-decan-2-essigsäure-hydrochlorid erhalten werden; Ausbeute 72,5 %; F. 152-5 °C
III.2.a a-Amino-4-benzyloxycarbonyl-i,8-dithia-3-azaspiro[4.5^- decan-2-tert.-butylacetat (Formel VI mit n=m=2, X=S); Zu einer Suspension von 156»3 B = 0,275 mol 4-Benzyloxycarbonyl-a-phthalimido-1,8-dithia-3-azaspiro[4.53~ decan-2-tert.-butylacetat in 170 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man zwischen 0 und 5 °C 151 »5 kleiner Dimethylformamxdlosung, welche 2 mol pro Liter an Hydrazinhydrat enthält (d. h. 0,3025 mol), hinzu. Die Zugabe erfolgt in 1,25 Stunden und ist von einer vollständigen Auflösung des Produktes begleitet. Man läßt während 1 Stunde auf Umgebungstemperatur kommen und man gibt tropfenweise zwischen 20 und 25 °C 309 ml 1N Salzsäure hinzu. Der gebildete Niederschlag des Fhthalhydrazides wird filtriert und die Mutterlaugen zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol aufgenommen und mit Äther gefällt. Auf diese Weise erhält man 119,1 g a-Amino-4-benzyloxycarbonyl-1,ö-dithia-3-aza spiro[4.51-decan-2-tert.-butylacetat-hydrochlorid; Ausbeute 91,5 %; F. 178-181 CC.
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Analyse auf C^H 30N; 5°4S2 .HCl (Mol-Gew. 6, 53
berechnet C - 53 ,00 H = 6, 54
gefund en C - 52 ,98 H =
5,90 % 5,85 %
III. 2.b oc-Amino-4-benzyloxycarbonyl-1,8-dithia-3-azaspiro[4.5]-decan-2-essigeäure (Formel VII mit n=m=2, X=S): Man läßt gasförmigen, trockenen Chlorwasserstoff in eine Suspension von 39,1 B = 0,0824 mol oc-Amino-4-benzyloxycarbonyl-1,8-dithia-3-azaspiro[4.53-decan-2-tert.-butylacetat-hydrochlorid in 1,3 1 wasserfreiem Nitromethan zwischen 0 und -5 °C für 1,5 Stunden einperlen. Nach der Filtration erhält man 27,7 g ot-Araino-4-benzyloxycarbonyl-1,8-dithia-3-azaspiro[4.5]-decan-2-essigsäure-hydrochlorid; Ausbeute ungefähr 80 %. F. 170-3 °C (Zers.).
In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
III. 3-a a-Amino^-benzyloxycarbonyl^-oxa-i-thia-J-azaspiro-[4.4]-nonan-2-tert.-butylacetat (Formel VI mit n=1, m=2, X=O)
ΙΙΙ.3·ΐ> a-Amino-4-benzyloxycarbonyl-7-oxa-1-thia-3-azaspiro-[4.4]-nonan-2-essigsäure (Formel VII mit n=i, m=2, X=O)
III.4.a a-Amino-4-benzyloxycarbonyl-i,7-dithia-3-azaspiro-[4.4]-nonan-2-tert.-butylacetat (Formel VI mit n=1, m-2, X-S)
III.4.b a-Amino-4-benzyloxycarbonyl-i,7-dithia-3-azaspiro[4.4]-nonan-2-essigeäure (Formel VII mit n=1, m=2, X=S)
III.5-a α-Amino-8-benzyloxycarbonyl-2-oxa-5-thia-7-azaspiro-C3«4]-octan-6-tert.-butylacetat (Formel VI mit n=m=1, X=O)
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5»b oc-Amino-S-benzyloxycarbonyl^-oxa^-thia^-azaspiro-L3«4]-octan-6-essigsäure (Formel VII mit n=m=1, X=O)
III.6.a a-Amino-8-benzyloxycarbonyl-2,5-dithia-7-azaspiro-[3.4]-octan-6-tert.-butylacetat (Formel VI mit n=m=1, X=S)
III.6.b a-Amino-8-benzyloxycarbonyl-2,5-dithia-7-azaspiro-[3.4]-octan-6-essigsäure (Formel VII mit n=m=1, X=S)
IV. Herstellung von Tritylamino-spiro[oxa-(oder thia)-eycloalkan-penamj-benzylearboxylaten der Formel (IX)
Man mischt in 750 ml wasserfreiem Dichlormethan 4-3 g = 0,107 niol a-Amino-^—benzyloxycarbonyl-e-oxa-1-thia-3-aza8piro[4-.5]-decan-2-e88ig8äure-hydrochlorid und 100 g = 0,36 mol Tritylchlorid zu8ammen. Man kühlt auf -20 0C ab. In einem Zeitraum von 1,5 Stunden gibt man 100 g = 1 mol Triäthylamin in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan hinzu. Das Reaktionsgemisch wird bei -5 °C über Nacht ruhen gelassen. Anschließend gießt man es auf ein Gemisch aus Eis-Wasser, das man auf pH = 6 mit verdünnter Phosphorsäure ansäuert. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und dem Eindampfen erhält man 160 g amorphes Produkt, das man in 800 ml trockenem Nitromethan erneut auflöst. Zu dieser neu hergestellten Lösung gibt man 55 g = 0,437 mol Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid (abgekürzt DCI) in 100 ml Dichlormethan hinzu. Allmählich bildet sich ein Niederschlag von Diisopropy!harnstoff, und man läßt die Reaktion über Nacht weiter ablaufen. Der Niederschlag vxird abfiltriert,
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und das Lösungsmittel wird unter Vakuum eingedampft, wobei 14-7 g festes Produkt erhalten werden. Eine erste Kristallisation in einem Gemisch aus Benzol-Hexan gefolgt von einer zweiten Kristallisation in einem Gemisch aus Äther-Hexan ergibt schließlich- 46,5 g 6-Tritylamino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiroCpenam-2,4l-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat; Ausbeute 73,6 %; F.144-5 0C
Analyse auf C56H54N2O4S (Mol-Gew. = 590)
berechnet C = 73,22 H= 5,76 N = 4,74 % gefunden C - 71,30 H= 6,01 N = 4,80 %
IV. 2. §z??i*2la5.i^9.-21r3 Li.5!!.i§lzt§'b£a^ydro-s.Pi£2Lpenam-2,4' -
(![ormel ϊ^ "1^ n=m=2,
Zu einer Suspension von 1,4 g = 0,033 mol a-Amino-4-benzyloxycarbonyl-1,8-dithia-3-azaspiro[4.5]-decan-2-essigsäure-hydrochlorid in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan bei -10 0C gibt man auf einmal 3,42 g = 0,012 mol Tritylchlorid und anschließend tropfenweise eine Lösung von 3,25 g = 0,0322 mol Triethylamin in 30 ml Dichlormethan hinzu. Nach dem Ruhenlassen über Nacht in einem Kühlschrank gießt man die Lösung auf 100 ml eines Gemisches aus Eis-Wasser und säuert auf pH = 6 mit Phosphorsäure an. Die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein roher Rückstand von 4,7 g zurückbleibt. Dieser Rückstand wird in 30 ml Nitromethan aufgenommen, und man gibt hierzu bei Umgebungstemperatur 1,68 g = 0,0134 mol 5CI hinzu. Es wird über Nacht gerührt. Nach der Filtration des unlöslichen Anteile wird das Filtrat zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird über Blieselerde chromatographiert. Man erhält
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- 55 -
0,8 g 6-Tritylamino-2l ,3' ,5',6'tetrahyctro-spiroCpenam-2,4'-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat, das nach der Umkristallisation in einem Gemisch aus Äther-Hexan einen Schmelzpunkt F. 147-8 0C besitzt.
Analyse auf C56H54KpO5S2 (Mol-Gew. = 606)
berechnet C = 71,25 H= 5,61 N = 4,62 %
gefunden C « 71,18 H = 5,62 K = 4,59 %
In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
§lr?i:ii2läSiS2ritiSz^ih2dro-s2iro Cfuranz3( 2H) ^2^-
IV.4 ö-Tritjlamino-^^1 -dihydro-spJ.ro[p_enam-2A3' (2'H)-thio
V. Herstellung von p-Toluolsulfonaten von Amino-spiroCoxa (oder thia)-cycloalkan-penam]-benzylcarboxylaten
V.1 g-Toluolsulfonat \fon_6-Amino-2'
Zu einer Suspension von 17,7 g = 0,03 mol 6-Tritylamino-2',3',5',6l-tetrahydro-spiroCpenam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat in 100 ml Aceton gibt man einmal unter Rühren bei Umgebungstemperatur 5,7 g = 0,3 raol p-Toluolsulfonsäuremonohydrat hinzu. Nach rascher
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Auflösung der Trity!verbindung fällt das p-Toluolsulfonet fortschreitend während 3 Stunden aus. Man gibt dann 300 ml wasserfreien Äther hinzu, rührt kräftig und filtriert. Nach dem Waschen des Niederschlages mit Äther und Trocknen erhält man 13,6 g des p-Toluolsulfonates von 6-Amino-2',3*,5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-benzy!carboxylat; Ausbeute 87,2 %;
F. 163-4 0C. ?0N2C )4s-c 7H8°: .S (Mol-Gew. N- 520) %
Analyse auf C-7H, C = 55 ,38 H = 5,38 N - 5,38 %
berechnet C = 55 ,45 H = 5,^5 - 5,36
gefunden
(Formel X mit n=m=2, X=S):
Man überführt 0,4 g = 0,0006 mol e-Tritylamino^1,3' ,5' 6l-tetrahydro-spiroCpenam-2,4t-[4H]-thiopyran3-3-'benzyl carboxylat in 3,5 13Il wasserfreiem Aceton in Suspension. Hierzu gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,125 g = 0,0006 mol p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 3,5 ml wasserfreiem Aceton hinzu. Es bildet sich ein Niederschlag als Masse, man verdünnt mit weiteren 8 ml Aceton. Nach der Filtration und dem Waschen mit Äther erhält man 0,3 g des p-Toluolsulfonates von 6-Amino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4l-[4H]-thiopyran]-3-benzylcarboxylat; F. 171-3 0C
Analyse auf C^7 H20N, ?°3S2 ~C7Hi 3°3£ 5 (Mol-Gew. = 536) %
berechnet C = 53 ,70 H = 5,22 N = 5,22 %
gefunden C = 53 ,68 H = 5,21 N = 5,27
In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen in Form ihrer p-Toluolsulfonate hergestellt:
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V. 6 6-Amino-sj3iro£penam-2A 3' z
VI. Herstellung von Amino-spiroCoxa-(oder thia)-cycloalkanpenam]-carbonsäuren der Formel (I)
VI · Λ §z4:Si22z21 j.21a51i§^=tetrah2dro-s2iro CEenani-^iV ZL4H]- £yran3-3-carbonsäure_(Formel I mit n=m=2, X=O^ Z=H)· Zu einer Suspension von 3»12 g = 0,006 mol des p-Toluolsulfonates von 6-Amino-2',3'»51,6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4·-[4H]-pyran]-3-benzylcarboxylat in 200 ml Dichlormethan gibt man auf einmal bei Umgebungstemperatur 0,660 g = 0,000 mol Triäthylamin hinzu. Die Dichlormethanphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Auf diese V/eise erhält man 2,6 g der freien Base. Han löst diese in 600 ml 96 %igem Äthanol auf und führt die Hydrogenolyse bzw. Wasserstoffspaltung bei einem Wasserstoffdruck von 3 kg in Anwesenheit von 5 g eines Fd/C-Katalysators mit 10 % Fd während 16 Stunden durch. Es wird über eine Filtrierhilfe (Eyflo-Cel) filtriert, das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen, filtriert und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 1,22 g (Ausbeute 79 %) von 6-Amino-2',3',5',6*- tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carbonsäure; F. 189-192 0C.
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I1 a 28018A9
Analyse auf C10K14N2O4S (Mol-Gew. ■ 258)
berechnet C = 46,5 H = 5,42 N = 10,83 % gefunden C = 46,3 H= 5,89 N = 9,30 %
IR-Spektrum (KBr)
cm Zuordnungen
35OO-25OO NE*
295O CH2 und CH
1765 CO beta-Lactam
1580 COO"
1510 NHt
In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
VI.3 6_|_=
VI. 4 6-Amino-4^i5^-dih2;dro-s£iroCT)enani-2i3^(2^H2-thiorihen]-
VI. 5 §Ar^5in2zf E^?2£2x2iä5z5j.2^2t)enam] -^carbonsäure (Formel I_mit nzm=li_?zOi Z=H2
VI.6 6--^niin2z^EiEo£EenS2z2j.3l2thietan2-33carbonsäure (Formel
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Claims (5)

  1. 28018A9
    Patentansprüche
    Amino- spiro [ oxa- ( od er thia- ) cy cloalkan-penam ] -carbonsäuren, deren Salze von Alkalimetallen"und deren Ester der folgenden allgemeinen Formel
    worin bedeuten:
    Z = ein Wasserstoff atom, ein Alkalimetallion oder eine Schutzgruppe der Carboxylfunktxon und insbesondere
    eine Benzylgruppe,
    X = ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, und η + m unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder
    und insbesondere 2.
  2. 2. 6-Amino-2' ,31»51 ,6'-tetrahydro-spiro[penam-2,V-[4H3-pyranl-3-carbonsäure und ihr Benzylester.
  3. 3. 6-Amino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4l-[4H]-thiopyran]-3-carbonsäure und ihr Benzylester.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß (1) man 2-Formyl-2-phthalimido-tert.-butylacetat der
    folgenden Formel
    5 ο-809829/097 7
    ■tert.Ci Η-
    mit einer a-Amino-inercapto-oxa-Coder thia-)cycloalkan
    essigsäure der folgenden Formel
    CH H2N COOH
    reagieren läßt,
    (2) man das alpha-Isomere des so erhaltenen ot-Phthalimidodithia-(oder oxa-thia-)azaspiroalkan-tert.-butylacetates der folgenden Formel
    mit einem Benzylhalogenid reagieren läßt,
    (3) man den so erhaltenen Benzylester der folgenden Formel
    einer Hydrazinolyse unterwirft,
    (4) man das Hydrochlorid des so erhaltenen a-Amino-dithia-(oder oxa-thia-)azaspiroalkan-tert.-butylacetates der
    folgenden Formel
    HII CH
    /\ V
    0 O-tert.C^H COOBz
    einer partiellen Säurehydrolyse unterwirft,
    (5) man das Kydrochlorid der εο erhaltenen a-Amino-dithia-(oder oxa-thia-)azaspiroalkan-essigsäure der folgenden
    Formel
    809829/0977
    ___ ^ S^. ^(CH2)n\ CH CH C^ a
    Ah
    COOBz
    mit Tritylchlorid reagieren läßt, (6) man mittels eines Carbodiimids die so erhaltene ot-Tritylamino~dithia-(oder oxa-thia-)azaspiroalkanessigsäure der folgenden Formel
    O OH COOBz
    cyclisiert,
    (7) man das so erhaltene Tritylamino-spiroCoxa-(oder thia-)-cycloalkan-penam]-benzylcarboxylat der folgenden Formel
    6 5 3 ^ /TfT ri(r ^^
    CH PH
    COOBz
    mit p-Toluolsulfonsäure behandelt, und
    (8) man das so erhaltene p-Toluolsulfonat von Amino-spiro-Coxa-(oder thia-)cycloalkan-penam]-benzylcarboxylat der folgenden Formel
    P-TS-H2,. ( ,
    NCH CH C. n X
    • I '(CH )^
    N CH v 2'm
    COOBz
    einer Hydrogenolyse unterwirft,
    wobei in diesen Formeln bedeuten:
    Bz = den Benzylrest,
    p-TS = p-Toluolsulfonsaure
    X = ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom, und η + m = unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1
  5. 5. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Synthese von Verbindungen der folgenden Formel:
    Rl\ ^ S
    β VcH— CH <
    R^ ui i
    COOH
    worin bedeuten:
    X = ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die
    SuIfinylgruppe,
    R,, = ein Wasser stoff atom,
    R2 " einen 2-Phenylacetyl-, 2,6-Dimethoxybenzoyl-,
    2-Aniino-2-phenylacetyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarbonyl- oder 2-Carboxy-2-phenylacetyl-
    rest, oder
    R^+Rp = gemeinsam einen zweiwertigen,# organischen Rest,
    insbesondere den (Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-
    methylenrest, und
    η + m « unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1 oder
    2,
    oder ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze.
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ZA (1) ZA78304B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008080934A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Lácer, S.A. Stable s-nitrosothiols, method of synthesis and use
EP2601940A1 (de) 2011-12-05 2013-06-12 Lacer, S.A. (4-Mercapto-piperidin-4-yl)-aminoessigsäure-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendungen

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2052496B (en) * 1979-06-25 1983-06-29 Ucb Sa 6 - amino - spiro - (penam - 2,4' - piperidine) - 3 - carboxylic acid derivatives
GB2052497B (en) * 1979-06-25 1983-06-29 Ucb Sa 6 - amino - spiro - (penam - 2,4' - piperidine) - 3 - carboxylic acid derivatives
ES2147162B1 (es) 1999-01-27 2001-03-16 Lacer Sa "s-nitrosotioles como agentes para el tratamiento de disfunciones circulatorias".

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3047467A (en) * 1957-08-02 1962-07-31 Beecham Res Lab Process for the preparation of penicillins
US3129217A (en) * 1959-08-19 1964-04-14 Beecham Group Ltd Derivatives of 6-(9-anthramido) penicillanic acid
US3134767A (en) * 1960-04-20 1964-05-26 Beecham Group Ltd Synthetic penicillin
US3210337A (en) * 1962-09-21 1965-10-05 Smith Kline French Lab 6-(benzofurylcarboxamido)- and 6-(thianaphthenylcarboxamido)-penicillanic acid derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008080934A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Lácer, S.A. Stable s-nitrosothiols, method of synthesis and use
EP2601940A1 (de) 2011-12-05 2013-06-12 Lacer, S.A. (4-Mercapto-piperidin-4-yl)-aminoessigsäure-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendungen
WO2013083541A1 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Lacer, S.A. (4-mercapto-piperidin-4-yl)-aminoacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof

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Publication number Publication date
YU8578A (en) 1983-04-30
NO780110L (no) 1978-07-19
PL204066A1 (pl) 1979-04-09
IL53825A0 (en) 1978-04-30
GB1567561A (en) 1980-05-14
NL7800397A (nl) 1978-07-20
ES466053A1 (es) 1978-10-01
HU173788B (hu) 1979-08-28
IT7847658A0 (it) 1978-01-17
CH634324A5 (fr) 1983-01-31
DK15678A (da) 1978-07-19
FR2377408A1 (fr) 1978-08-11
ZA78304B (en) 1978-12-27
AU512338B2 (en) 1980-10-02
FR2377408B1 (de) 1980-04-18
SE7800367L (sv) 1978-07-19
SU786902A3 (ru) 1980-12-07
IL53825A (en) 1981-01-30
AU3249578A (en) 1979-07-26
CA1101411A (en) 1981-05-19
IT1103123B (it) 1985-10-14
JPS5390290A (en) 1978-08-08
PT67537B (fr) 1979-06-15
US4137236A (en) 1979-01-30
BE862972A (fr) 1978-07-17
FI780088A (fi) 1978-07-19
LU78885A1 (fr) 1978-09-18
ATA32078A (de) 1979-08-15
AT355721B (de) 1980-03-25
PT67537A (fr) 1978-02-01
DD135284A5 (de) 1979-04-25

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