DE2752532B2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Brom- a -Ergokryptin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Brom- a -ErgokryptinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-«-ergokryptin durch Bromierung von
a-Ergokryptin.
2-Brom-«-ergokryptin ist eine bekannte Verbindung, die die Ausscheidung des Hormons Prolactin und des
Wachstumhormons hemmt. Es wird therapeutisch bei der Behandlung von Amenorrhöe-Galaktorrhöe (Del
Pozo et al., J. Chlin. Endocrinol. Metab, 38 :910, 1974)
und Akromegalie (A. Liuzzi et al, ). Chlin. Endocrinol. Metab. 38 :910, 1974) verwendet. Als Prolactininhibitor
wirkt es vorteilhaft auf jene Arten von Krebs, insbesondere Brustkrebs, bei denen Aktivierung und
Reaktivierung von Prolactin abhängig sind (R. W. Turkington, L E. Underwood und J. J. Van Wyk, N. Engl.
). Med, 285 [1971], 707). Es stimuliert die Dopaminrezeptoren im zentralen Nervensystem und ist bei der
Behandlung der Parkinsonschen Krankheit erfolgreich (D. B. Caine et al, Brit. Med, 4 [1974], 442).
Das erste Verfahren zur Herstellung von 2-Bromderivaten der Ergotalkaloide wurde von F. Troxler und A.
Hofman in HeIv. Chim. Acta, 40 (1957), 2160,
veröffentlicht. In der CH-PS 5 07 249 bzw. der DE-OS 19 26 045 werden als Bromierungsmittel für Ergokryptin
N-Bromsuccinimid, N-Bromcaprolactam, N-Bromphthalimid und elementares Brom in Dioxan
angegeben. Trotz dem hohen Überschuß des Bromierungsmittels verläuft die Reaktion nicht selektiv und
quantitativ.
Wegen der großen Empfindlichkeit von a-Ergokryptin verlaufen die Reaktionen unkontrolliert auch in
anderen Richtungen, so daß ein erheblicher Teil des Ausgangsstoffes in dunkel gefärbte, teilweise verharzte
und nicht identifizierte Produkte zerfällt. Auch ein Teil des Ausgangsstoffes verbleibt unumgesetzt.
Es wurde nun gefunden, daß in Anwesenheit eines Radikalinitiators ein milderes und selektiveres Bromierungsmittel
verwendet werden kann. Da die Reaktion nach dem Radikalrnechanismus verläuft, wird sie
nämlich durch Verbindungen erleichtert, die freie Radikale bilden können.
Das Verfahren der Erfindung zur Herstellung von 2-Brom-«-ergokryptin durch Bromierung von «-Ergokryptin
ist daher dadurch gekennzeichnet, daß die Bromierung in einer inerten Atomosphäre mit Pyrrolidonhydrotribromid
oder N-Bromsaccharin als Bromierungsmittel in einer Lösung eines cyclischen Äthers in
Anwesenheit von 2,2'-Azo-bis-(2-methylpropionitril) als Radikalinitiator bei einer Temperatur von Raumtemperatur
bis zu 55°C durchgeführt wird.
Als cyclische Äther können z. B. Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder Dioxan verwendet werden.
Dioxan wird bevorzuet.
Der Radikalinitiator 2^'-Azo-bis-(2-methylpropionitril)
ist aus der Literaturstelle G. Bianchi und P. Grunanger, Tetrahedron Letters, 21 (1965), 817,
bekannt.
Die unter Rühren durchgeführte Reaktion ist bei Raumtemperatur in 48 Stunden, bei der Temperatur von
50°C in 20 bis 30 Minuten beendet
Als inerte Atmosphäre kann ein beliebiges inertes Gas, z. B. Siickstoff, verwendet werden. Die Umsetzung
wird in der Weise durchgeführt, daß man der «-Ergokryptinlösung in einem cyclischer Äther unter
Rühren in inerter Atmosphäre das BromierungsiAittel und den genannten Radikalinitiator zugibt. Bei dieser
Umsetzung ist die Bildung von Nebenprodukten sehr
is gering, jedenfalls viel geringer als im Falle anderer
Bromierungsmittel.
Je Mol a-Ergokryptin werden 1 — 1,2 Mol Bromierungsmittel verwendet.
Alle Ausgangsstoffe sind in der Literatur beschrieben und Handelsprodukte.
Alle Ausgangsstoffe sind in der Literatur beschrieben und Handelsprodukte.
2-Brom-«-ergokryptin wird aus der Reaktionsmischung durch Trennung auf einer Kolonne, gefüllt mit
einem mikroporösen Glasträger, z. B. mit einem mikroporösen Glasträger vom nominellen Porendurch-
messer 75 A, der unter Bezeichnung Glas CPG-75 mit 200-400 Maschen und einem tatsächlichen Porendurchmesser
von etwa 69 Ä, im Handel ist, isoliert. Als Elutionsmittel wird Chloroform verwendet.
Aus dem Eluat wird nach Eindampfen des Lösungsmittels und nach der Umkristallisation des Rückstandes aus Diisopropyläther reines 2-Brom-«-ergokryptin erhalten.
Aus dem Eluat wird nach Eindampfen des Lösungsmittels und nach der Umkristallisation des Rückstandes aus Diisopropyläther reines 2-Brom-«-ergokryptin erhalten.
2-Brom-«-ergokryptin ist eine weniger polare Verbindung als «-Ergokryptin. Auf einer unter dem
Handelsnamen Merck 60 erhältlichen Kieselgelplatte bei Entwicklung mit Chloroform/Methanol (100:5
VoL/Vol.) als mobiler Phase weist 2-Brom-«-ergokryptin
den /?rWert 0,55 und a-Ergokryptin den /?rWert
0,40 auf.
2-Brom-«-ergokryptin ist in Form der freien Base unlöslich und für die therapeutische Anwendung
ungeeignet. Deswegen wird es in ein wasserlösliches, physiologisch erträgliches Säureadditionssalz, vorzugsweise
Methansulfonsäuresalz, überführt.
Das Verfahren wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele
näher erläutert.
2,3 g (4,OmMoI) «-Ergokryptin werden bei 500C in
Stickstoffatmosphäre in 100 ml reinem Dioxan gelöst. Unter Rühren wird eine Lösung von 2 g (4,03 mMol)
Pyrrolidon-hydrotribromid und 0,12 g (0,7 mMol) 2,2'-Azo-bis-(2-methylpropionitril)
in 90 ml Dioxan zugegeben. Die Reaktion u ird nach 30 Minuten unterbrochen
und das Lösungsmittel in Vakuum eingedampft. Der trockene Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst
und dreimal mit je 80 ml einer l%igen Lösung von Natriumcarbonat in Wasser extrahiert. Die Chloroformphase
wird mit Natriumsulfat getrocknet und auf ein Siebentel des Ursprungsvolumens eingedampft. Das
Konzentrat wird auf eine Kolonne mit 5 cm Durchmesser, gefüllt mit 230 ml des mit Chloroform befeuchteten
oben angegebenen mikroporösen Glases, CPG-75, aufgetragen. Es wird mit Chloroform eluiert. Die
2-Brom-«-ergokryptin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der
Trockenrückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Es werden 2.05 e bzw. 78.2% der Theorie
2-Bronv«-ergokryptin, F. 215-217° C und
[α]"= -190" (c= 1,Methylenchlorid),erhalten.
2,07 g (3,59 mMol) «-Ergokryptin werden in Stickstoffatmosphäre
in 100 ml reinem Tetrahydrofuran gelöst Unter Rühren wird eine Lösung von 2 g (4,03
mMol) Pyrrolidon-hydrotribromid und 0,12 g (0,7 mMol) 2,2'-Azo-bis-(2-methylpropionitril) in 100 ml Tetrahydrofuran
zugegeben. Nach zweitägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel in Vakuum
eingedampft Der Trockenrückstand wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise isoliert und gereinigt.
Es werden 2,05 g bzw. 87,2% der Theorie 2-Brom-ot-
ergokryptin, F. 216-218°C und [«]? 190° (c=\,
Methylenchlorid), erhalten.
2,3 g (4,0 mMol) Ä-Ergokryptin werden in Stickstoffatmosphäre
in 100 ml reinem Tetrahydrofuran gelöst. Unter Rühren wird eine Lösung von 1,08 g (4,12 mMol)
N-Bromsaccharin und 0,13 g (0,78 mMol) 2,2'-Azo-bis-(2-methylpropionitril)
in 90 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach zweitägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur
wird das Lösungsmittel in Vakuum eingedampft.
Der Trockenrückstand wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise isoliert und gereinigt
Es werden 2,1 g bzw. 80,1 % der Theorie 2-Brom-&-ergokryptin,
F. 215-218°C und [«]?"=-192° Cc=I,
Methylenchlorid), erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-«-ergokryptin durch Bromierung von «-Ergokryptin, dadurch gekennzeichnet, daß die Bromierung in einer inerten Atmosphäre mit Pyrrolidon-hydrotribromid oder N-Bromsaccharin als Bromierungsmittel in einer Lösung eines cyclischen Äthers in Anwesenheit von 2,2'-Azo-bis-(2-methylpropionitril) als Radikalinitiator bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu 55° C durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU3134/76A YU39786B (en) | 1976-12-23 | 1976-12-23 | Process for preparing 2-bromo-alfa-ergocriptine |
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