CS215105B2 - Method of making the 2-brom-alpha-ergocryptin - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby 2-brom-a-ergokryptinu.

2-Brom-a-ergokryptin je známá sloučenina, která brzdí vylučování hormonu prolaktinu a růstového hormonu. Používá se terapeuticky při léčení amenorhey při galaktorhoey (Del Pozo et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 38:910,1974) a akromegalie (A. Liuzzi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 38 : 910, 1974). Jako inhibitor prolaktinu působí s výhodou na ty druhy rakoviny, zejména rakoviny prsu, při kterých aktivace a reaktivace jsou závislé na prolaktinu [R. W. Turkington, L. E. Underwood a J. J. Van Wyk, N. Engl. J. Med. 285 (1971) 707]. Stimuluje receptory dopaminu v centrálním nervovém systému a je úspěšný při léčení Parkinsonovy nemoci [D. B. Caine et al., Brit. Med. 4 (1974) 442J.

První způsob výroby 2-bromderivátů ergotaminových alkaloidů byl zveřejněn F. Troxlerem a A. Hofmanem v Helv Chim. Acta 40 (1957) 2160. Ve švýc. patentovém spise 507 249 jsou jako bromační činidla pro ergokryptin uvedena N-bromsukcinimid, N-bromkaprolaktam, N-bromftalimid a elementární bróm v dioxanu. Přes velký přebytek bromačního činidla neprobíhá reakce selektivně a kvantitativně.

Vzhledem к velké citlivosti ergokryptinu probíhají reakce nekontrolovatelně i v jiných směrech, takže se značná část výchozí látky rozpadá v tmavě zbarvené, částečně zpryskyřičnatělé a neidentifikovatelné produkty a část výchozích látek zůstává také nezreagována.

Předmětem způsobu podle vynálezu je použití mírnějšího a selektivnějšího bromačního prostředku v přítomnosti iniciátorů radikálů. Vzhledem к tomu, že tyto reakce probíhají radikálovým mechanismem, lze je totiž usnadniti pomocí sloučenin, které mohou tvořit volné radikály.

Podstata způsobu výroby 2-brom-a-ergokryptinu podle vynálezu bromací a-ergokryptinu spočívá v tom, že se a-ergokryptin brómuje v inertní atmosféře pyrrolidonhydrotribromidem nebo N-bromsacharinem v roztoku cyklického éteru, v přítomnosti inicátorů radikálů, při teplotě místnosti až 55 °C.

Jako cyklické étery se mohou používat například tetrahydrofuran, tetrahydropyran nebo dioxan.

Výhodný je dioxan. Reakce v acetonitrilu nebo chloroformu je méně selektivní.

Jako iniciátor radikálů se může použít 2,2‘-azobis- (2-metylpropionitril) [ G. Bianchi a P. Grunager, Tetrahedron Letters 21 (1965) 817]. Reakce je při teplotě místnosti ukončena za 48 hodin, při teplotě 50 stupňů Celsia za 20 až 30 minut míchání.

Teploty vyšší než 50 °C se nedoporučují.

Jako inertní atmosféra se může použít libovolný inertní plyn, například dusík. Reakce se provádí tím způsobem, že se к roztoku α-ergokryptinu v cyklickém éteru přidá za míchání v inertní atmosféře bromační činidlo a iniciátor radikálů. Při této reakci je tvorba vedlejších produktů velmi řídká, v každém případě mnohem menší, než v případě použití jiného bromačního činidla.

Na mol α-ergokryptinu se použije 1 až 1,2 molu bromačního činidla.

Všechny výchozí látky jsou popsány v literatuře a lze je na trhu získat.

2-Brom-a-ergokryptin se z reakční směsi izoluje dělením na koloně, naplněné mikroporézním skleněným nosičem, například sklem CPG—75 s 200 až 400 otvory a průměrem pórů asi 69.10’¹⁰ m, produktem firmy Electro Nucleonics, Fairfield, New Jersey, USA. Jako eluent se používá chloroform.

Z eluátu se po odpaření rozpouštědla a po překrystalování z diisopropyléteru získá čistý 2-brom-a-ergokryptin.

2-Brom-a-ergokryptin je sloučenin méně polární než α-ergokryptin. Na silikagelové desce Merck 60 při vyvíjejí mobilní fází chloroform/metanol (100 : 5, obj./obj.) vykazuje 2-brom-a-ergokryptin hodnotu R_ř = 0,55 a α-ergokryptm hodnotu R_ř ~ 0,40.

Čistý 2-brom-a-ergokryptin taje při 215 stupních Celsia až 217 °C (rozklad), jeho specifické otáčení činí [a]_D ²⁰ = —190 až 192° (c = 1), metylénchlorid.

2-Brom-crergokryptin je ve formě volné báze nerozpustný a nevhodný pro terapeutické použití. Proto se převádí v adiční sůl kyseliny, rozpustnou ve vodě, fyziologicky nezávadnou, s výhodou v sůl kyseliny rnetansulfonové.

Způsob je blíže vysvětlen pomocí následujících příkíadů, aniž se tím však omezuje.

Příklad 1

2,3 g (4,0 mmol) α-ergokryptinu se rozpustí při 50 °C v atmosféře dusíku ve 100 ml čistého dioxanu. Za míchání se přidá roztok 2 g (4,03 mmol) pyrrolidonhydrotribromidu a 0,12 g (0,7 mmol) 2,2‘-azo-bis-(2-metylpropionitrilu) v 90 ml dioxanu. Reakce se po 30 minutách přeruší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Suchý zbytek se rozpustí ve 100 ml chloroformu a třikrát extrahuje po 80 ml 1% roztoku uhličitanu sodného ve vodě. Chloroformová fáze se usuší síranem sodným a odpaří na sedminu původního objemu. Koncentrát se nanese na kolonu o průměru 5 centimetrů, naplněnou 230 ml mikroporézního skla CPG—75, ovlhčeného chloroformem. Eluuje se chloroformem. Frakce obsahující 2-brom-a-ergokryptin se spojí a ve vakuu odpaří do sucha. Odparek se překrystaluje z diisopropyléteru. Získá se 2,05 g, popřípadě 78,2 % teor. 2-brom-a-ergokryptinu s teplotou tání 215° až 217 °C a [w]d²⁰ = = —190° (c = 1, metylénchlorid).

Příklad 2

2,07 g (3,59 mmol) a-ergokryptinu se rozpustí v atmosféře dusíku ve 100 ml čistého tetrahydrofuranu. Za míchání se přidá roztok 2 g (4,03 mmol) pyrrolidonhydrotribromidu a 0,12 g (0,7 mmol) 2,2‘-azo-bis-(2-metylpropionitrilu) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po dvoudenním stání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.

Odparek se izoluje a čistí způsobem popsaným v příkladu 1.

Získá se 2,05 g, popřípadě 87,2 % teor. 2-brom-a-ergokryptinu s teplotou tání 216° až 218 °C a [<a]_D20 = -190° [c = 1, mety lénchlorid ).

Příklad 3

..... ...............

2,3 g (41,0 mmol) α-ergokryptinu se rozpustí v atmosféře dusíku ve 100 ml čistého tetrahydrofuranu. Za míchání se přidá roztok 1,08 g (4,12 mmol) N-bromsacharinu a 0,13 g (0,78 mmol) 2,2‘-azo-bis-(2-metylpropionit-il) v 10 ml tet-ahyd-ofu-anu. Po dvoudenním stání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.

Odparek se izoluje a čistí způsobem popsaným v příkladu 1.

Získá se 2,1 g, popřípadě 80,1 % teor. 2-brom-a-ergokryptinu s teplotou tání 215 až 218 °C a [w]_D ²⁰ = -112° (c = 1, metylénchlorid).

Claims (3)

1. předmět vynalezu

   1. Způsob výroby 2-brom-α-ergok-’yptinu bromací α-ergokryptinu, vyznačující se tím, že se bromace α-ergokryptinu provádí v inertní atmosféře pyrrolidonhydrotribromidem nebo N-bromsacharinem v roztoku cyklického éteru v přítomnosti iniciátoru radikálů při teplotě místnosti až 55 °C.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako cyklickv éter použije dioxan.
3. 3. Způsob podle boďu 1, vyznačující se tím, že se jako iniciátor radikálů použije 2,2‘-azo-bis- (2-methylpropioiiitri]).