PL106363B1 - Sposob wytwarzania 2-bromo-ergokryptyny - Google Patents
Sposob wytwarzania 2-bromo-ergokryptyny Download PDFInfo
- Publication number
- PL106363B1 PL106363B1 PL1977202697A PL20269777A PL106363B1 PL 106363 B1 PL106363 B1 PL 106363B1 PL 1977202697 A PL1977202697 A PL 1977202697A PL 20269777 A PL20269777 A PL 20269777A PL 106363 B1 PL106363 B1 PL 106363B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bromo
- ergocryptine
- ergocriptine
- radical initiator
- ergocriptin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-bromo-a-ergokryptyny. 2^broimo-a-ergakryptyna jest znanym zwiazkiem hamujacym wydzielanie normami prolalktyny oraz hormonu wzrostu. Stosuje sie ja w leczeniu braku miesiaczkowania i wycieku pokarmu (Del Poizo i in. J. Glin. Endocrinol, Metab., 38:910, 1974 (oraz akroimegalii) A. Luzzi i in. J. Clin. Endocrinol Metab., 38:910, 1974). Jako. inhibitor prolaktyny, zwiazek ten dziala korzystnie w leczeniu tych typów nowotworów, przede wszystkim raka sutka, których czynnosc lub uczynienie zalezy od pro¬ laktyny (R. W. Turikimson i in. J.-Med, 285 (1971) 707). 2-bromo-a-ergokryptyna pobudza dzialanie receptorów dopaminy w centralnym ukladzie ner¬ wowym i jest skuteczna w leczeniu choroby Parkinsona (D. B. Caine i im. Brit. Med. 4 (1974) 442).Pierwszy sposób wytwarzania 2-bro(mopochod- nych alkaloidów sporyszu opisal F. Troxler i in. w Helv. Chiim. Acta, 40 (1957) 2160. Ze szwajcar¬ skiego opisu patentowego' nr 507249 znane jeist zastosowanie N^bromoimidiu kwasu bursztynowe¬ go, N-bromokaprolaktamiU, N^bromoftalimidu i wodnego bromu jako srodków bromujacych do bromowania ergokryptyny. Reakcja ta nie prze¬ biega jednak ani selektywnie, ani ilosciowo, mimo . zastosowania nadmiaru srodka bromujacego. Ze wzgledu na wysoka wrazliwosc ergokryptyny nio kontroluje sie. przebiegu reakcji ubocznych, w zwiazku z czym znaczna cizesc substancji wyjiscio- wej ulega rozkladowi na ciemno zabarwione czesciowo zywicowate niezidentyfikowane produk¬ ty, a ponadto czesc tej substancji pozostaje nie- przereagowaina.Zgodnie ze sposobem wedflug wynalazku sto¬ suje sie lagodniejszy i selektywniejszy srodek bromujajcy, prowadeac bromowanie w obecnosci inicjatora rodnikowego. Poniewaz reakcja bromo¬ wania a-ergokryptyny zachodzi' wedlug mecha¬ nizmu rodnikowego, zwiazki zdolne do wytwarza¬ nia wolnych rodników ulatwiaja jej przebieg.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 2^broimio-a^ergokryptyne poddaje sie w atmosferze gazu obojetnego bromowaniu za pomoca trójbro- mowodorku pirolidonu lub* N-bromosacha.ryny W roztworze w cyklicznym eterze, w obecnosci ini¬ cjatora rodnikowego, w temperaturze pokojowej lub nieco podwyzszonej. Jako eter cykliczny moz¬ na stosowac np. czterowodorofuran, czterowodoro- piran lub dioksan, korzystnie dioksan. W acetoni- trylu lub chloroformie reakcja przebiega mniej se¬ lektywnie.Jako inicjator rodnikowy mozna stosowac 2,2'- azo-bis-/2-metylopropionitryl/ (G. Bianchi i in.Tetrahendron Lefcters, 21 (1965) 817).W temperaturze pokojowej reakcja przebiega do konca w ciagu 48 godzin, a w temperaturze 50°C, przy stosowaniu mieszania po- uplywie 20—30 minut. Temperatury powyzej 50°C sa niekorzystne-. 106 363s 106 363 4 W celu wytwarzenia obojetnej atmosfery mozna stosowac dowolny gaz obojetny, np. azot. Reakcje prowadzi sie w tein sposób, ze do roztworu ergokryptyny ..w cyklicznym eterze dodaje sie mieszajac'srodek bromujacy i inicjator rodnikowy.Podczas reakcji powstaje niewielka ilosc pro¬ duktów ubocznych, znaczinie mniejsza niz w przy¬ padku irinych "" srodków bromujacyeh. Na 1 mol a^eiigokryptyny /stoisiuije sie 1—1,2 mola srodka bromujacego.Wszystkie substancje wyjsciowe zostaly opisane w literaturze. 2-lbroimo^a-ergokryiptyne wyosabnia sie z mie¬ szaniny reakcyjnej stosujac kolumne wypelniona milkroporowatyim szklanym nosnikiem, np. sziklem CPG-75 o wielkosci ziaren 200—400 mesh i sredni¬ cach porów okolo G9 angistremów (Electro Nucleo- nios, Fairfield, New Jersey, USA). Jako eluent stosuje sie chloroform. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika z eluatu i rekrystalizacji pozostalosci z eteru izopropylowego otrzymuje sie czysta 2-bro- .mio-a^ergoikryptyne. 2^bromo-a-ergokryptyna jest zwiazkiem o (mniejszej polarnosci niz a-ergokryptyna. Przy rozwijaniu chromatogramu obu zwiazków na plytce pokrytej zelem krzemionkowym Merck 60 za pomoca mieszaniny chloroformu i meitanolu (100:5 objetosciowo) stwierdza sie, ze dla 2-lbroino- na-ergokryptyny wartosc Rf wynosi 0,55, a dla a-ergokryptyny wartosc Rf wynosi 0,40.Ozysita 2-ibromo-a-ergokrypityna topi sie z roz¬ kladem w temperaturze 215—217°C, a jej skre- calnoisc wlasciwa (ci)d20 wynosi od —(190° do —192° (c=l, chlorek metylenu). 2-bro»mo-a-ergoktyptyna w postaci wolnej za¬ sady jest nierozpuszczalna i nie nadaje sie do za¬ stosowan terapeutycznych, w zwiazku z czym przeprowadza sie ja w rozpuszczalna w wodzie sól addycyjna z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem, korzystnie w sól kwasu metainosulfono- wego.Przyklad I 2,3 g (4,0 milimole) a^ergokryp- tyny rozpuszcza sie w 100 ml czystego dioksanu w atmosferze gazu oobjetinego i w temperaturze 50°C. Do roztworu dodaje sie mieszajac roztwór 2 g (4,0.3 milimoli) trójteomowodorku pirolidonu i 0,12 g (0,7 miliimola) 2,2'-azoHbis-/2-metylopro- pionitrylu/ w 90 ml dioksanu. Po uplywie 30 minut reakcje przerywa sie i odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem,. Sucha pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu i ekstrahuje trzykrotnie 90 ml porcjami 1% wod¬ nego roztworu weglanu sodowego.Faze chloroformowa suszy sie za pomoca siar¬ czanu sodowego i odparowuje do otrzymania 1/7 poczatkowej objetosci, po czym wprowadza ja na PZGraf. kolumne o srednicy 5 cm, wypelniona 230 ml mi- kroporowatego szkla CPG-75 zwilzonego chloro¬ formem. Jako eluemt stosuje sie chloroform. Po¬ laczone frakcje zawierajace 2^bromo^a-ergokryp- tyne odlparowywuje sie do sucha i pozostalosc rekrystalizuje z eteru izopropylowego, otrzymujac 2,05 g (78,2% wydajnosci teoretycznej) 2-bromo- -a-ergokiryptyny o temperaturze topnienia 215— —217°C i skrecalnosci wlasciwej (o:)d20 = —190°C (c = l, chlorek metylenu).Przyklad II 2,07 g (3,59 milimoli) a-ergo- kryiptyny rozpuszcza sie w 100 ml czystego cztero- wodorofuranu w atmosferze azotu.Mieszajac dodaje sie roztwór 2 g (4,03 milimoli) trójbromowodorku pirolidoinu i 0,12 g (0,7 mili- mola) 2,2,-aizo-toiis/2-mietyl)opropionitrylu/ w 100 ml czterowodorofuranu, mieszanine odstawia na okres 2 dni w temperaturze pokojowej, a nastepnie od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem roz- puszczalnik. Sucha pozostalosc wyosabnia sie i oczyszcza metoda wedlug przykladu I, otrzy¬ mujac 2,05 g (87,2% wydajnosci teoretycznej) 2-bromo-a-ergokryptyiny o temperaturze topnienia 216-^218°C i skreeakiosei wlasciwej (a)r20 = —190° (c= l, chlorek metylenu).Przyklad III 2,3 g /4,0 milimole/ a-ergo¬ kryptyny rozpuszcza sie w 10 ml czystego czitero- wodorofuranu w atmosferze azotu. Mieszajac do¬ daje sie roztwór 1,08 g (4,12 milimoli) N-'bromo- sacharyny i 0,13 g (0,78 milimoli) 2,2'-azo-bis/4- -metylopropionitrylu/ w 90 ml czterowodorofura¬ nu, mieszanine odstawia na okres 2 dni w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie odparowywuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik.Sucha pozostalosc wyosabnia sie i oczyszcza metoda wedllug przykladu I, otrzymujac 2,1 g (80,1% wydajnosci teoretycznej) 2-toromo-a-ergo¬ kryptyny o temperaturze topnienia 215—218°C i skrecalnosci optycznej (o:)d20=—192° (c=l, 40 chlorek metylenu). PL PL PL PL
Claims (4)
1. Z a s t r z e z e n i a patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-bromo-a^ergokryptyny, 45, znamienny tym, ze a-ergokryptyne poddaje sie w atmosferze gazu obojetnego bromowaniu za po¬ moca trójbromowodorku pirolidonu lub N-bromo- sacharyiny w roztworze w cyklicznym eterze, w obecnosci inicjatora rodnikowego, w temperaturze 50 pokojowej lub nieco podwyzszonej.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako cykliczny eter stosuje sie dioksan.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako inicjator rodnikowy stosuje sie 2,2'-azo-fois/2- 55 Hmetylopropianitryl).
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowanie prowadzi sie w temperaturze do 55°C. D-1646 95 egz. A-4 Cena 45.zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
YU3134/76A YU39786B (en) | 1976-12-23 | 1976-12-23 | Process for preparing 2-bromo-alfa-ergocriptine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL202697A1 PL202697A1 (pl) | 1978-07-31 |
PL106363B1 true PL106363B1 (pl) | 1979-12-31 |
Family
ID=25559398
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1977202697A PL106363B1 (pl) | 1976-12-23 | 1977-12-07 | Sposob wytwarzania 2-bromo-ergokryptyny |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5384997A (pl) |
BE (1) | BE903269Q (pl) |
CS (1) | CS215105B2 (pl) |
DD (1) | DD134101A1 (pl) |
DE (1) | DE2752532C3 (pl) |
ES (1) | ES465096A1 (pl) |
FR (1) | FR2375242A1 (pl) |
GB (1) | GB1574479A (pl) |
HK (1) | HK4786A (pl) |
HU (1) | HU176817B (pl) |
KE (1) | KE3572A (pl) |
PL (1) | PL106363B1 (pl) |
PT (1) | PT67340A (pl) |
RO (1) | RO71277A (pl) |
SG (1) | SG71885G (pl) |
SU (1) | SU795477A3 (pl) |
UA (1) | UA8031A1 (pl) |
YU (1) | YU39786B (pl) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
YU216177A (en) | 1977-09-09 | 1984-02-29 | Rudolf Rucman | Process for preparing 2-bromo ergosine |
YU39849B (en) * | 1978-09-26 | 1985-04-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 2-bromo-ergolene and 2-bromo-ergoline compounds |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH507249A (de) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
YU216177A (en) * | 1977-09-09 | 1984-02-29 | Rudolf Rucman | Process for preparing 2-bromo ergosine |
-
1976
- 1976-12-23 YU YU3134/76A patent/YU39786B/xx unknown
-
1977
- 1977-11-24 DE DE2752532A patent/DE2752532C3/de not_active Expired
- 1977-11-29 PT PT67340A patent/PT67340A/pt unknown
- 1977-11-29 HU HU77LE820A patent/HU176817B/hu unknown
- 1977-12-02 CS CS778043A patent/CS215105B2/cs unknown
- 1977-12-05 JP JP14522377A patent/JPS5384997A/ja active Granted
- 1977-12-07 GB GB50918/77A patent/GB1574479A/en not_active Expired
- 1977-12-07 PL PL1977202697A patent/PL106363B1/pl unknown
- 1977-12-12 RO RO7792428A patent/RO71277A/ro unknown
- 1977-12-13 UA UA2553348A patent/UA8031A1/uk unknown
- 1977-12-13 SU SU772553348A patent/SU795477A3/ru active
- 1977-12-14 DD DD77202623A patent/DD134101A1/xx unknown
- 1977-12-15 ES ES465096A patent/ES465096A1/es not_active Expired
- 1977-12-23 FR FR7738976A patent/FR2375242A1/fr active Granted
-
1985
- 1985-09-20 BE BE1/011337A patent/BE903269Q/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-02 SG SG718/85A patent/SG71885G/en unknown
- 1985-10-11 KE KE3572A patent/KE3572A/xx unknown
-
1986
- 1986-01-23 HK HK47/86A patent/HK4786A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS215105B2 (en) | 1982-07-30 |
GB1574479A (en) | 1980-09-10 |
DE2752532A1 (de) | 1978-06-29 |
YU39786B (en) | 1985-04-30 |
KE3572A (en) | 1985-11-08 |
DE2752532C3 (de) | 1980-09-18 |
SU795477A3 (ru) | 1981-01-07 |
FR2375242B1 (pl) | 1983-01-14 |
PT67340A (en) | 1977-12-01 |
DD134101A1 (de) | 1979-02-07 |
PL202697A1 (pl) | 1978-07-31 |
UA8031A1 (uk) | 1995-12-26 |
JPS5384997A (en) | 1978-07-26 |
FR2375242A1 (fr) | 1978-07-21 |
JPS5550038B2 (pl) | 1980-12-16 |
ES465096A1 (es) | 1978-09-01 |
HK4786A (en) | 1986-01-31 |
SG71885G (en) | 1988-09-30 |
BE903269Q (fr) | 1986-01-16 |
HU176817B (en) | 1981-05-28 |
DE2752532B2 (de) | 1979-12-06 |
RO71277A (ro) | 1982-02-01 |
YU313476A (en) | 1982-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4348391A (en) | Sulfonamido and sulfamoylamino-ergoline-I derivatives | |
CA2915470A1 (en) | Antagonists of prostaglandin ep3 receptor | |
DK144160B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-thiomethylergoliner | |
FI61188C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 8alfa-syanometylergolin-i-foereningar med dopaminergisk och prolaktinsekretionshaemmande verkan | |
Ayer et al. | The structure of lycodine | |
PL106363B1 (pl) | Sposob wytwarzania 2-bromo-ergokryptyny | |
US3654280A (en) | L-n allylic-3-hydroxy-6-oxomorphinans | |
HINO et al. | Halogenation of 1-substituted skatoles. Preparation of 3-bromomethylindoles | |
SU843753A3 (ru) | Способ получени димерных индолдигидроиндолдионовых соединений | |
CA1149801A (en) | Ergol-8-ene and ergolin compounds and process for preparing same | |
US3773758A (en) | 7alpha-cyano-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid ypsilon-lactone and related compounds | |
SU493965A3 (ru) | Способ получени д-2-замещенных-6-алкил8-замещенных эрголинов | |
US2461950A (en) | or x-amino quinazolines | |
US6075033A (en) | Anthranilic acid diamides derivatives, their preparation and pharmaceutical use as anti-gastrin agents | |
US4004011A (en) | 3-Pyridylamine substituted ergolines | |
US4115387A (en) | 3-Methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenz [H]isoquinoline hydrobromide | |
IE52051B1 (en) | Derivatives of vincaleukoblastine,their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
US5284774A (en) | Antineoplastic, system-L specific amino acid nitrogen mustards | |
TANAKA et al. | Cyclization of [(4-or 5-substituted-2-benzimidazolyl) thio] acetic acids. Isolation and identification of two possible isomers of substituted thiazolo [3, 2-a] benzimidazol-3 (2H)-one | |
Angermund et al. | Thermal and photochemical reactions of naphtho [1, 2, 3, 4‐def] chrysene with 4‐Phenyl‐1, 2, 4‐triazoline‐3, 5‐dione | |
US4676932A (en) | Synthesis of 1-haloestradiols | |
US4753949A (en) | 2-chloronicergoline having antihypoxic activity | |
Nguyen et al. | Synthesis of 24-(Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl and 4-Methylpiperazin-1-yl)-5β-cholan-3α-ols and Four Hydroxylated 23-(4, 5-Dihydroimidazol-2-yl)-24-nor-5β-cholanes | |
FI66185C (fi) | Nytt foerfarande foer bromering av foereningar | |
KIKUGAWA | Chemistry of Amine-Boranes. XI. A Convenient Synthesis of Dimethylamine-Borane |