DE2751071A1 - Sulfamoyl-derivate des 8-beta-aminomethylergolins - Google Patents
Sulfamoyl-derivate des 8-beta-aminomethylergolinsInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Bereitung und Anwendung neuer Ergolinderivate nach folgender allgemeiner Formel (I):
wo
R = H, Alkyl (C[tief]1-C[tief]3), Alken (C[tief]3-C[tief]5), Alkin (C[tief]3-C[tief]4)
R[tief]1 = R[tief]2 = Alkyl (C[tief]1-C[tief]3) oder R[tief]1 und R[tief]2 miteinander verbunden sein können zur Bildung von Ringen mit 3 - 8 C-Atomen z.B. Pyrrolidin, wobei der gebildete Ring gegebenenfalls auch ein Heteroatom, insbesondere Stickstoff oder Sauerstoff, enthalten kann, und von heterocyclischen Gruppen, vorzugsweise mit insgesamt 4 - 8 Ringgliedern, wie Piperazin, Morpholin.
Der Ausdruck Alkyl bezeichnet eine Gruppierung wie Methyl, Äthyl, Isopropyl; der Ausdruck Alken bezeichnet eine Gruppierung wie Allyl, Crotzyl und der Ausdruck Alkin eine Gruppierung wie Propargyl, Butinyl.
Es hat sich herausgestellt, dass die Verbindungen nach der allgemeinen Formel I sich dadurch herstellen lassen, dass die Verbindungen nach der allgemeinen Formel II
wo
und R die oben erwähnte Bedeutung haben,
mit Verbindungen nach der allgemeinen Formel III:
wo R[tief]1 und R[tief]2 ebenfalls dieselbe vorerwähnte Bedeutung haben, in aprotischen (frei von saurem Wasserstoff) Lösungsmitteln wie Azeton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylenphosphortriamid usw., in Gegenwart anorganischer Basen wie NaHCO[tief]3, K[tief]2CO[tief]3, Na[tief]2CO[tief]3 oder organischer Basen wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, Pyridin, Chinolin usw. bei zwischen -20° und +150°C liegenden Temperaturen, zur Reaktion gebracht werden.
Die Reaktionserzeugnisse werden nach den herkömmlichen Verfahren der organischen präparativen Chemie getrennt und durch Kristallisation oder Chromatographie, vorzugsweise auf SiO[tief]2, gereinigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben festen Aggregatzustand, sind meistens kristallinisch und bilden mit untoxischen organischen oder anorganischen Säuren pharmazeutisch brauchbare Salze, die sich zu pharmazeutischen Erzeugnissen für orale oder parenterale Verabreichung verarbeiten lassen.
Die zur Bildung der Salze gebrauchten untoxischen Säuren umfassen Mineralsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphorsäure u.a.m., sowie organische Säuren, wie Methansulfon-, Zitronen-, Wein-, Malein-, Fumar-, Bernsteinsäure, u.a.m.
Es hat sich herausgestellt, dass die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutende pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Insbesondere stellen sie wirksame selektive Anti-Serotoninmittel dar. Ihre Anwendung als Antimigränen- und Antihypertensionsmittel sowie als Psychopharmaka ist vorauszusehen.
Diese neuen Erzeugnisse weisen ihre Anti-Serotoninwirkung sowohl peripherisch als auch auf das zentrale Nervensystem auf. Die
Wirkung wurde "in vitro" durch das Hemmen der durch das 5-Hydroxitriptamin (Serotonin) (5 HAT) an der Gebärmutter einer weiblichen Ratte hervorgerufenen Kontraktionen nachgewiesen, welche 20 Stunden vor dem Versuch mit Östradiol - dipropionat (s. Ersparmer, Archiv. int. Pharmacodyn. 93, 293, 1953) behandelt worden war und "in vivo" auf die durch Triptamin in der männlichen Ratte herbeigeführten Klone. (40mg/kg/ev) (S.J. Corne et al., Brit. J. Pharmacol. 20, 106, 1963).
Die adrenolytische Wirkung (J. Brügger, Helv. Physiol. Pharm. Acta 3, 117, 1945 und F.P. Luduena et al., Arch. int. Pharmacodyn. 122, 111, 1959) und spasmolytische Wirkung (Magnus, Pflüger Arch. ges. Physiol. 102, 123, 1904), die für die Ergolin-Derivate typisch ist (A. Hofmann, "Die Mutterkornalkaloide" F. Enke Verlag, Stuttgart, 1964) wie sich diese bei den erfindungsgemäßen Erzeugnissen "in vitro" herausgestellt hat, tritt bei viel stärkerer Konzentration auf, als die, die anscheinend das 5 HT hemmen.
In der Tabelle sind die Daten der neuen Erzeugnisse vergleichsweise eingetragen, und zwar im Vergleich zu Metergolin als Anti-5-HT, im Vergleich zu Papaverin als Spasmotytikum und im Vergleich zu Dihydroergokristin als kleines Alpha-Sperrmittel.
Wie man daraus ersehen kann, sind die erfindungsgemäßen Erzeugnisse äußerst selektiv und wirksam und die Verbindungen 11 und 12 sind als Anti - 5 HT - Produkte 25 bzw. 250 mal stärker als verglichene Erzeugnisse, aber als Adrenolytika 125 mal und als Spasmolytika 2 mal weniger wirksam.
(Tabelle folgt)
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher geschildert:
Beispiel 1
Einer Lösung aus 5 g 6-Methyl-8kleines Beta-azidomethylergolin in 120 ml Dimethylformamid (DMF) werden 0,643 g NaH 8% in Mineralöl zugegeben. Dann wird das Ganze 1 Stunde lang auf 40°C erwärmt, bis die Entwicklung von Stickstoff aufhört, dann auf 20°C gekühlt und mit 3,64 g Methyltoluolsulfonylat versetzt. Der feste Niederschlag wird mit Wasser nachgewaschen und dann aus Methanol kristallisiert. Man erhält dabei 4,1 g 1,6-Dimethyl-8kleines Beta-azidomethylergolin, Schmelzpunkt 168-9°C [kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 85° (c = 0,5 C[tief]5H[tief]5N) M[hoch]+ 396.
UVkleines Lambda [hoch]MeOH[tief]max 290 mµ (kleines Epsilon 6430) 227 mµ (kleines Epsilon 24.900).
Auf ähnliche Weise wird 1,6-Dimethyl-8kleines Beta-azidomethyl-9,10-Didehydroergolin, Schmelzpunkt 145-7°C (IsOH) hergestellt.
Beispiel 2
3,2 g 1,6-Dimethyl-8kleines Beta-azidomethyl-9,10 didehydroergolin in 150 ml Isopropylalkohol werden mit 6,4 g NaBH[tief]4 versetzt und beim Rühren mit Rückkühlung in Stickstoffatmosphäre 24 Stunden lang erwärmt. Danach werden noch 2 g NaBH[tief]4 zugegeben und die Erwärmung wird für weitere 24 Stunden wiederaufgenommen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wird auf SiO[tief]2 chromatographiert und das Produkt mit CH[tief]2Cl[tief]2/MeOH/NH[tief]4OH konz. 9/1/0,5 eluiert. Man erhält dabei 1,6 g 1,6-Dimethyl-8kleines Beta-aminomethyl-9, 10-didehydroergolin.
Beispiel 3
2 g 8kleines Beta-Aminomethyl-6-methyl-9,10-didehydroergolin (T. Fehr
et.al., Eur. J. Med. Chem. 9, 597, 1974) werden mit 2,1 g Triäthylamin in 50 ml Dioxan gelöst. Der Lösung werden 3,76 g Hexahydro-1H-azepinylsulfamoylchlorid in 10 ml Dioxan gelöst zugegeben. Es wird auf 55°C 6 Stunden lang erwärmt, dann auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt hinterlässt einen festen Rückstand, der zweimal aus Methanol auskristallisiert wird und dabei 2,2 g 1-(1H-Hexahydroazepin)-3-(6-methyl-8kleines Beta-didehydroergolenylmethyl) sulfonamid (Verbindung Nr. 7) bildet.
Ähnlich werden die Verbindungen Nr. 1, 3, 5, 9, 11, 12 hergestellt.
Beispiel 4
1,5 g 8kleines Beta-Aminomethyl-6-methylergolin (L.Bernardi et. al., Gazz. Chim. It. 94, 936, 1964) und 1,60 g Isopropyläthylamin, in 40 ml Dioxan gelöst, werden mit 2,4 g Pyrrolidinsulfamoylchlorid in 10 ml Dioxan versetzt. Nach Erwärmen auf 75-80° während zwei Stunden wird das Gemisch auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroformextrakt wird auf SiO[tief]2 chromatographiert und das Produkt davon mit CH[tief]2Cl[tief]2/MeOH 95/5 eluiert. Nach Kristallisation aus MeOH erhält man 1,15 g 1-(6-Methyl-8kleines Beta-ergolenylmethyl)-3-Pyrrolidinsulfonamid (Verbindung Nr. 4).
Auf ähnliche Weise werden die Verbindungen Nr. 2, 6, 8, 10 hergestellt.
1) 1,1-Dimethyl-3-(6-methyl-8kleines Beta-didehydroergolenylmethyl)-sulfonamid, Schmelzpunkt 231-34°C (MeOH), [kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 55,5 (c = 0,5 C[tief]5H[tief]5N), M[hoch]+ 360
UVkleines Lambda[hoch]max[tief]MeOH 311 mµ (kleines Epsilon 8950) 243 mµ (kleines Epsilon 19.150)
228 mµ (kleines Epsilon 20.200)
für C[tief]18H[tief]24N[tief]4O[tief]2S berechnet C% 59,97; H% 6,71; N% 15,54
festgestellt C% 59,78; H% 6,57; N% 15,37
2) 1,1-Dimethyl-3-(6-methyl-8kleines Beta-ergolenylmethyl)-sulfonamid, Schmelzpunkt 243-5°C (MeOH), [kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 68 (c = 0,5 C[tief]5H[tief[5N) M+ 362
UVkleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 282 mµ (kleines Epsilon 7250), 225 mµ (kleines Epsilon 27.500)
für C[tief]18H[tief]26N[tief]4O[tief]2S berechnet C% 59,64; H% 7,23; N% 15,46
festgestellt C% 59,27; H% 7,09; N% 15,44.
3) 1-(6-methyl-8kleines Beta-didehydroergolenylmethyl)-3-pyrrolidin-sulfonamid,
Schmelzpunkt 209-211°C (MeOH)[kleines Alpha[hoch]20[tief]D + 32,4 (c = 0,5 C[tief]5H[tief]5N)
M[hoch]+ 386
UVkleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 311 mµ (kleines Epsilon 8750) mµ 240 mµ (kleines Epsilon 20.500) 226 mµ (kleines Epsilon 22.100)
für C[tief]20H[tief]26N[tief]4O[tief]2S berechnet C% 62,15; H% 6,78; N% 14,50
festgestellt C% 61,28; H% 6,93; N% 14,27.
4) 1-(6-methyl-8kleines Beta-ergolenylmethyl)-3-pyrrolidin-sulfonamid
Schmelzpunkt 227-9°C (MeOH) [kleines Alpha][hoch]20[tief]D -38 (c = 0,5 C[tief]5H[tief]5N) M[hoch]+ 388
UVkleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 281 mµ (kleines Epsilon 4900), 225 mµ (kleines Epsilon 28.300)
für C[tief]20H[tief]28N8tief]4O[tief]2S berechnet C% 61,83; H% 7,26; N% 14,42
festgestellt C% 63,09; H% 7,24; N% 14,52.
5) 1-(6-methyl-8kleines Beta-didehydroergolenylmethyl)-3-piperidinsulfonamid
Schmelzpunkt 194-6°C (EtOAc) [kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 70° (c = 0,5 C[tief]5H[tief]5N),
M[hoch]+ 400
UVkleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 310 mµ (kleines Epsilon 9450); 240 mµ (kleines Epsilon 20.500), 228 mµ (kleines Epsilon 24.900)
für C[tief]21H[tief]28N[tief]4O[tief]2S berechnet C% 62,97; H% 7,05; N% 13,99
festgestellt C% 61,76; H% 6,81; N% 13,92.
6) 1-(6-methyl-8kleines Beta-ergolenylmethyl)-3-piperidin sulfonamid
Schmelzpunkt 236-8°C (MeOH) [kleines Alpha][hoch]20[tief]D -74 (c = 0,5 C[tief]5H[tief]5N)
M[hoch]+ 402
UVkleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 283 mµ (kleines Epsilon 6.300) 229 mµ (kleines Epsilon 19.200)
für C[tief]21H[tief]30N[tief]4O[tief]2S berechnet C% 62,65; H% 7,51; N% 13,92;
festgestellt C% 62,09; H% 7,26; N% 13,65
7) 1-(1H-Hexahydroazepin)-3-(6-methyl-8kleines Beta-didehydroergolenyl-methyl)-Sulfonamid,
Schmelzpunkt 207-9°C (MeOH) [kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 37 (c = 0,5 C[tief]5H[tief]5N) M[hoch]+ 414
UVkleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max mµ 311 (kleines Epsilon 9200), 240 mµ (kleines Epsilon 19.750), 228 mµ (kleines Epsilon 21.500)
für C[tief]22H[tief]30N[tief]4O[tief]2S berechnet C% 63,73; H% 7,29; N% 13,51;
festgestellt C% 62,27; H% 7,30; N% 13,22
8) 1(1H-hexahydroazepin)-3-(6-methyl-8kleines Beta-ergolenylmethyl) Sulfonamid
Schmelzpunkt 226-8°C (MeOH) [kleines Alpha][hoch]20[tief]D -50 (c = 0,5 C[tief]5H[tief]5N) M[hoch]+ 416
UVkleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 282 mµ (kleines Epsilon 7600) 226 mµ (kleines Epsilon 29.300)
für C[tief]22H[tief]32N[tief]4O[tief]2S berechnet C% 63,43; H% 7,74; N% 13,45;
festgestellt C% 63,68; H% 7,69; N% 13,52
9) 1-(6-methyl-8kleines Beta-didehydroergolenylmethyl) -3-morpholin-sulfonamid, Schmelzpunkt 235-37°C (MeOH) [kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 50,6 (c = 0,5 C[tief]5H[tief]5N) M[hoch]+ 402
UVkleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 310 mµ (kleines Epsilon 10.000) 240 mµ (kleines Epsilon 21.200) 227 mµ (kleines Epsilon 23.100)
für C[tief]20H[tief]26N[tief]4O[tief]3S berechnet C% 59,68; H% 6,51; N% 13,92
festgestellt C% 58,72; H% 6,41; N% 13,65
10) 1-(6-methyl-8kleines Beta-ergolenylmethyl)-3-morpholin-sulfonamid
Schmelzpunkt 232-34°C (MeOH) [kleines Alpha][hoch]20[tief]D -64° (c = 0,5 C[tief]5H[tief]5N)
M[hoch]+ 404
UVkleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 282 mµ (kleines Epsilon 12.900) 229 mµ (kleines Epsilon 34.600)
für C[tief]20H[tief]28N[tief]4O[tief]3S berechnet C% 59,38; H% 6,98; N% 13,85
festgestellt C% 58,24; H% 6,85; N% 13,45
11) 1-(1,6-dimethyl-8kleines Beta-didehydroergolenylmethyl)-3-pyrrolidin-sulfonamid, Schmelzpunkt 120-30°C (MeOH) [kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 58° (c = 0,5 C[tief]5H[tief]5N) M[hoch]+ 400
UVkleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 326 mµ (kleines Epsilon 9050) 248 mµ (kleines Epsilon 22.400) 232 mµ (kleines Epsilon 24.600) für C[tief]21H[tief]28N[tief]4O[tief]2S berechnet C% 62,97; H% 7,05; N% 13,99
festgestellt C% 62,43; H% 6,90; N% 13,71
12) 1-(1,6-dimethyl-8kleines Beta-didehydroergolenylmethyl)-3-Piperidin-sulfonamid, Schmelzpunkt 180-185°C (MeOH) [kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 67 M[hoch]+ 414
UVkleines Lambda[hoch]MeOH[tief]max 321 mµ (kleines Epsilon 9500) 247 mµ (kleines Epsilon 22.200) 231 mµ (kleines Epsilon 24.300) für C[tief]22H[tief]30N[tief]4O[tief]2S berechnet C% 63,74; H% 7,29; N% 13,52
festgestellt C% 63,10; H% 7,10; N% 13,31
Claims (15)
1. Sulfamoyl-Derivate des 8-kleines Beta-Aminomethylergolins nach der allgemeinen Formel
wo
R = H, Alkyl (C[tief]1 - C[tief]3), Alken (C[tief]3 - C[tief]5), Alkin (C[tief]3 - C[tief]4)
R[tief]1 = R[tief]2 Alkyl (C[tief]1 - C[tief]3), oder R[tief]1 und R[tief]2 miteinander verbunden sein können zur Bildung von Ringen mit 3 - 8 C-Atomen, wobei der gebildete Ring, gegebenenfalls auch ein Heteroatom, insbesondere Stickstoff oder Sauerstoff, enthalten kann und von heterocyclischen Gruppen, vorzugsweise mit insgesamt 4 - 8 Ringgliedern.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um 1,1-Dimethyl-3-(6-methyl-8kleines Beta-didehydroergolenylmethyl)-Sulfonamid handelt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um 1,1-Dimethyl-3-(6-methyl-8kleines Beta-ergolenylmethyl)-Sulfonamid handelt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um 1-(6-methyl-8 kleines Beta-didehydroergolenylmethyl)-3-Pyrrolidin-Sulfonamid handelt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um 1-(6-methyl-8kleines Beta-ergolenylmethyl)-3-Pyrrolidin-Sulfonamit handelt.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um 1-(6-methyl-8kleines Beta-didehydroergolenylmethyl)-3-Piperidin-Sulfonamid handelt.
7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um 1-(6-methyl-8kleines Beta-ergolenylmethyl)-3-Piperidin-Sulfonamid handelt.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um 1-(1H-hexahydroazepin)-3-(6-methyl-8kleines Beta-didehydroergolenylmethyl)-Sulfonamid handelt.
9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um 1-(1H-hexahydroazepin)-3-(6-methyl-8kleines Beta-ergolenylmethyl)-Sulfonamid handelt.
10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um 1-(6-methyl-8kleines Beta-didehydroergolenylmethyl)-3-Morpholin-Sulfonamid handelt.
11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um 1-(6-methyl-8kleines Beta-ergolenylmethyl)-3-Morpholin-Sulfonamid handelt.
12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um 1-(1,6-dimethyl-8kleines Beta-didehydroergolenylmethyl)-3-Pyrrolidin-Sulfonamid handelt.
13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um 1-(1,6-dimethyl-8kleines Beta-didehydroergolenylmethyl)-3-Piperidin-Sulfonamid handelt.
14. Pharmazeutische Präparate, die insbesondere als Antimigränen- und Antihypertensionsmittel sowie als Psychopharmaka brauchbar sind, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 13 und deren pharmazeutisch zulässige, mit organischen und anorganischen, nicht toxischen Säuren entstandenen Salze enthalten.
15. Verfahren zur Bereitung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach der allgemeinen Formel
wo
und R die oben erwähnte Bedeutung haben, mit Verbindungen nach der allgemeinen Formel III
wo R[tief]1 und R[tief]2 ebenfalls dieselbe vorerwähnte Bedeutung haben, in aprotischen (frei von saurem Wasserstoff) Lösungsmitteln vorzugsweise Azeton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylenphosphotriamid, in Gegenwart anorganischer Basen, vorzugsweise NaHCO[tief]3, K[tief]2CO[tief]3, Na[tief]2CO[tief]3 oder organischer Basen, vorzugsweise Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, Pyrridin oder Chinolin bei zwischen -20 und +150°C liegenden Temperaturen zu Reaktion gebracht werden, worauf das Reaktionsprodukt getrennt und gegebenenfalls gereinigt wird.
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|---|---|---|---|---|
| FR2460949A1 (fr) * | 1979-07-12 | 1981-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Nouveaux derives de l'ergol-8-ene et de l'ergoline, procede de preparation de ces derives et medicaments les contenant |
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| IT1064473B (it) | 1985-02-18 |
| US4176182A (en) | 1979-11-27 |
| GB1556836A (en) | 1979-11-28 |
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| FR2373541B1 (de) | 1981-01-23 |
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