DE2749957A1 - Chinolizidyliden-derivate von xanthenen, thioxanthenen und dibenzoxepinen und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als wirkstoffe mit antipsychotischer aktivitaet - Google Patents

Chinolizidyliden-derivate von xanthenen, thioxanthenen und dibenzoxepinen und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als wirkstoffe mit antipsychotischer aktivitaet

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DE2749957A1 DE19772749957 DE2749957A DE2749957A1 DE 2749957 A1 DE2749957 A1 DE 2749957A1 DE 19772749957 DE19772749957 DE 19772749957 DE 2749957 A DE2749957 A DE 2749957A DE 2749957 A1 DE2749957 A1 DE 2749957A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
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    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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Description

"Chinolizidyliden-Derivate von Xanthenen, Thioxanthenen und Dibenzoxepinen und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe mit antipsychotischer Aktivität"
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Verbindungen der Erfindung rufen eine antipsychotische Aktivität hervor, die im wesentlichen frei von extrapyramidalen Symptomen ist. Durch Verabreichung von nicht-toxischen, wirksamen Mengen der Verbindungen der Erfindung an Tiere kann somit eine antipsychotische Aktivität erzeugt werden, ohne dass extrapyramidale Symptome auftreten. Extrapyramidale Symptome (EPS) sind sehr unerwünschte und häufige Nebenwirkungen von antipsychotischen
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oder neuroleptischen Arzneistoffen. Die Verbindungen der Erfindung haben ein neuropharmakologisches Profil, das auf eine starke antipsychotische Aktivität schliessen lässt, ohne dass wesentliche extrapyramidale Symptome hervorgerufen werden.
Bei den Verbindungen der Erfindung handelt es sich um Chinolizidyliden-Derivate von Xanthenen, Thioxanthenen und Dibenzoxepinen. Diese Verbindungen können als geometrische Isomeren vorliegen, d.h. das bicyclische Chinolizidinsystem kann je nach der Art der Verschmelzung der beiden Ringsysteme in eis- oder trans-Form vorliegen. In. Fällen, wo X kein Wasserstoffatom bedeutet, sind je nach der Orientierung der bicyclischen Ylidenstruktur weitere geometrische Isomere möglich. Bei einem dieser geometrischen Isomeren ist die Hauptmasse der Tetramethylen-Verschmelzung an das Piperidyliden-System zur Seite des X-Substituenten orientiert. Beim anderen Isomeren ist die Masse des bicyclischen Rests vom Kernsubstituenten X weg orientiert.
Sämtliche möglichen Isomeren sind Gegenstand der Erfindung. Vorzugsweise liegt das bicyclische Chinolizidin-System in transStellung vor. Diese Isomeren können nach üblichen Verfahren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Umkristallisieren des Gemisches der Basen oder deren Salzen mit Säuren oder durch Chromatographie der Basen.
Diese Isomeren lassen sich durch die im Anspruch 1 aufgeführten allgemeinen Formel I und II darstellen.
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- ir-
Wie im Anspruch 1 angegeben, betrifft die Erfindung auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II mit Säuren und insbesondere die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze mit Säuren. Diese Salze lassen sich nach an sich üblichen Verfahren herstellen. Dazu wird die Base mit der berechneten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol umgesetzt, worauf das Salz durch Einengen und Abkühlen isoliert wird. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Umsetzung mit überschüssiger Säü,re in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie'Diathyläther oder Chloroform, durchzuführen, wobei das gewünschte Salz direkt ausfällt. Beispielsweise leiten sich die Salze von folgenden organischen Säuren ab: Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Bismethyi ensalicylsäure, Acetylsalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfel säure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzölsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie 8-Halogentheophyllin , wie 8-Bromtheophyllin. Anorganische Salze leiten sich beispielsweise von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure ab. Diese Salze lassen sich selbstverständlich auch nach dem klassischen Verfahren der doppelten Zersetzung von entsprechenden Salzen herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II werden im
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allgemeinen aus entsprechend substituierten Xanthonen, Thioxanthonen oder Dibenzoxepinonen durch Umsetzung mit einem Chinolizidinylmagnesiumhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther, beispielsweise Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, hergestellt. Die Umsetzung wird im allgemeinen 30 Minuten bis 4- Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Das als Zwischenprodukt gebildete tricyclische Carbinol wird unter sauren oder thermischen Bedingungen zum Olefin dehydratisiert. Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen X eine Cyahö'gruppe bedeutet, werden hergestellt, indem man die entsprechenden Derivate, bei denen X ein Bromatom bedeutet, mit Kupfer(I)-cyanid in Dimethylformamid umsetzt. Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen X eine Acetylgruppe bedeutet, werden durch Zugabe von Methylmagnesiumhalogenid zu den Cyanoverbindungen unter anschliessender Hydrolyse des erhaltenen Zwischenprodukts mit einer wässrigen Säure hergestellt.
Es hat sich gezeigt, dass antipsychotische Arzneistoffe extrapyramidale Symptome hervorrufen, indem sie die Neurotransmission in einem nigrostriatalen, dopaminergen Weg stören. Es wird angenommen, dass sie die Dopaminrezeptoren im Neostriatum blockieren. Deshalb ist die Fähigkeit eines Arznei stoffs, die striatalen Dopaminrezeptoren zu blockieren ein Mass dafür, inwieweit sie extrapyramidale Symptome verursachen.
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Um die Stärke von Arzneistoffen bezüglich ihrer blockierenden Wirkung auf die striatalen Dopaminrezeptoren zu bestimmen, wird ein von linger st edt (Ungerstedt und Arbuthnott, Brain Res., Bd. 24 (1970), S. 4-85; Ungerstedt, Acta physiol. scand. Suppl. 367 (1971), S. 49) entwickeltes Verfahren angewendet. Dabei werden Ratten mit einseitigen Verletzungen der Substantia nigra, die durch Injektion von 6-Hydroxydopamin hervorgerufen werden, verwendet. Diese Behandlung verursacht eine Degeneration des nigrostriatalen, dopaminergen Wegs, begleitet von einer deutlichen Abnahme des Dopamingehalts des Neostriatums auf der geschädigten Seite. Tier« m-it dieser Schädigung entwickeln Lage- und Motorasymmetrien, die'sich durch Arzneistoffe mit dopaminerger Aktivität verändern lassen. Amphetamin, das Dopamin und Norepinephrin von catecholaminergen Neuronen freisetzt, bewirkt, dass diese Ratten sich in einer Richtung zur geschädigten Seite hin drehen. Da auf der nicht geschädigten Seite eine wesentlich grössere Dopaminmenge durch Amphetamin aus den intakten nigrostriatalen Neuronen freigesetzt wird, als dies aus den auf der geschädigten Seite verbleibenden Neuronen der Fall ist, ist das Rotationsverhalten offensichtlich auf eine überwiegende Aktivierung von striatalen Dopaminrezeptoren auf der intakten Seite zurückzuführen. Die Fähigkeit eines ArzneiStoffs, dem Rotationsverhalten entgegenzuwirken, ist deshalb ein Mass für ihre Fähigkeit, die striatalen Dopaminrezeptoren zu blockieren, und deutet somit auf sein Potential zur Bildung von extrapyramidalen Störungen hin.
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Um Vorhersagen über die potentielle Fähigkeit eines Arzneistoffs, extrapyramidale Störungen hervorzurufen, zu treffen, wird bei der Ratte das Verhältnis des EDj-^-Werts (intraperitoneal) in bezug auf den Antagonismus gegen die durch Amphetamin hervorgerufene Rotation zum ED,-Q-Wert (intraperitoneal) in bezug auf die Blockierung einer erworbenen Schockvermeidung, einem Verfahren zur Bestimmung der antipsychotischen Aktivität, berechnet (R/A-Verhältnis). Die ED^-Werte von einigen klinisch anerkannten Antipsychotika in bezug auf die Vermeidungs- und Rotationstests und die entsprechenden R/A-Verhältnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.' Chlorpromazin weist ein R/A-Verhältnis von 1,3 auf. Antipsychotika, die eine wesentlich grössere Neigung zur Bildung von extrapyramidalen Symptomen als Chlorpromazin aufweisen, wie Trifluoperazin, Haloperidol und Pimozid weisen Verhältnisse von 0,3 bis 0,5 auf. Die zwei bekannten Antipsychotika, die in geringerem Umfang extrapyramidale Störungen hervorrufen als Chlorpromazin, d.h. Thioridazin und Clozapin, weisen Verhältnisse von 2,7 bzw. 3,8 auf. Somit lasst ein grosses R/A-Verhältnis die Vorhersage zu, dass ein Arzneistoff ein niederes Potential zur Bildung von extrapyramidalen Störungen aufweist.
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Tabelle I
A R R/A
Arzneistoff Antagonismus gegen
erworbene Schockver
meidung bei Ratten
ED50 mgAg
(intraperitoneal)		 Antagonismus gegen durch
Amphetamin hervorgerufene
Rotation bei Ratten
ED50 mgAg
(intraperitoneal)		 1,3
4g» Chlorpromazin 1,5 2,0 0,46
<O Trifluoperazin
09 		0,26 0,12 0,31
"■* Haloperidol
CO 		0,16 ' .-: °»°5 0,30
Q Pimozid 0,24 0,08 · 2,7
CO
Ml Thloridazin 		5,1 13,7 3,8 »
Clozapin 6,6 25,4 ,
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die geometrischen Isomeren von 3-(2-Chlorthioxanthen-9-yliden)-chinolizidin. Ein Isomeres mit einem F. von 218 bis 2200C weist einen ED1-Q-Wert von 1,7 mg/kg (intraperitoneal) in bezug auf die Blockierung der erworbenen Schockvermeidung und einen ED^Q-Wert von 8,2 mg/kg (intraperitoneal) in bezug auf den Antagonismus gegen die durch Amphetamin hervorgerufene Rotation auf, was ein R/AVerhältnis von 4,8 ergibt.
Das andere Isomere vom F. 214 bis 217°C weist einen EDj-Q-Wert von 0,7 mg/kg (intraperitoneal) in bezug auf die Blockierung der erworbenen Schockvermeidung und einen ED1-Q-Wert von 2,3 mg/kg (intraperitoneal) in bezug auf den Antagonismus gegen die durch Amphetamin hervorgerufene Rotation auf, was ein R/A-Verhältnis von 3,3 ergibt.
Das R/A-Verhältnis zeigt, dass die vorstehend genannten Verbindungen im wesentlichen keine extrapyramidalen Symptome verursachen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneipräparate mit einem Gehalt an einer Verbindung der Erfindung. Diese Arzneipräparate werden in üblichen Dosierungsformen hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formeln I oder II oder ein pharmakologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen in einer nichttoxischen I'Ienge, die zur Erzielung einer antipsychotischen Aktivi-
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tat ohne Erzeugung von extrapyramidalen Symptomen ausreicht, einem nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoff nach üblicher pharmakologischer Praxis einverleibt. Vorzugsweise enthalten die Arzneipräparate den Wirkstoff in einer aktiven, nicht-toxischen Menge von etwa 1 bis etwa 300 mg und insbesondere etwa 5 bis etwa 200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit.
Unter Verwendung von festen oder flüssigen Trägerstoffen können verschiedene Darreichungsformen hergestellt werden. Bei Verwendung von festen Trägerstoffen, wie Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Talkum,'Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin und Gummi arabicum, können Tabletten, Pulver, Hartgelatinekapseln oder Pastillen hergestellt werden. Die Menge an festen Trägerstoffen kann stark variieren. Vorzugsweise beträgt sie etwa 25 mg bis etwa 1 g. Bei Verwendung von flüssigen Trägerstoffen, wie Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser, können Weichgelatinekapseln, Sirups, Bnulsionen oder flüssige Suspensionen hergestellt werden. Dem Trägerstoff oder Verdünnungsmittel können Materialien zur Verzögerung der Wirkstoffabgabe einverleibt werden, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat gegebenenfalls zusammen mit einem Wachs.
Parenterale Verabreichungsformen, beispielsweise zur intramuskulären Verabfolgung erhält man durch Auflösen eines wasserlöslichen Salzes des Arzneistoffes in Wasser oder Kochsalzlösung in Konzentrationen von etwa 2 bis etwa 50 mg Wirkstoff pro 1 ml.
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Die Lösung kann sodann in Einzel- oder Mehrfachampullen gefüllt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II bzw. deren nicht-toxische Salze mit Säuren werden zur antipsychotischen Behandlung, vorzugsweise mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff, in einer nicht-toxischen Menge, die zur Erzielung der antipsychotischen Wirkung ohne Verursachung von extrapyramidalen Symptomen ausreicht, intern verabfolgt. Der Wirkstoff kann oral oder intramuskulär, .vorzugsweise in Form einer Dosiseinheit, in einer aktiven, nicht-toxischen Menge von etwa 1 bis etwa 300 mg der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formeln I
Vorzugsweise
oder II verabfolgt werden./werden gleiche Dosen verabfolgt, bis eine gewünschte Wirkung erreicht ist, beispielsweise zwei oder drei Dosen täglich. Die tägliche Dosierung beträgt etwa 2 bis etwa 900 mg Wirkstoff und vorzugs\^eise etwa 10 bis etwa 600 mg.
Bei einer derartigen Behandlung ergibt sich eine antipsychotische
minimalen
Wirkung mit/extrapyramidalen Symptomen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Lösung von 14 g (0,11 Mol) 3-Hydroxychinolizidin in 75 ml Thionylchlorid und 50 ml Benzol wird 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Lösungsmittel vollständig abgedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird über
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eine mit Aluminiumoxid gepackte Säule gegeben. Nach dem Eindampfen des Chloroforms erhält man rohes 3-Chlorchinolizidin. Das rohe Material wird an einer Aluminiumoxidsäule chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus aus Diäthyläther und Petroläther (1:19) eluiert wird. Man erhält reines 3-Chlorchinolizidin.
Eine Suspension von 1,29 g (0,054- Grammatom) Magnesium spänen in 5 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff und unter Rühren mit einigen Tropfen Äthylbromid versetzt. Nach Beginn der Umsetzung werden 9»3 g (0,054- Mol) 3-Chlorchinolizidin in 100 ml
Tetrahydrofuran zugegeben. 'Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde gerührt und unter Rückfluss erwärmt und sodann abgekühlt. Die gekühlte Suspension des Grignard-Reagenz wird mit einer Lösung von 12,55 g (0,051 Mol) 2-Chlor-9-thioxanthon in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei 24°C gerührt, in eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Chlor-9-(3-chinolizidinyl)-9-hydroxythioxanthen.
Eine Lösung von 13,2 g (0,034- Mol) 2-Chlor-9-(3-chinolizidinyl)-9-hydroxythioxanthen in 100 ml konzentrierter Salzsäure wird 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird die Salzsäure eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 2 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Aluminiumoxisäule chromatographiert, wobei mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Chloroform (1:19) eluiert wird.
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\b
Nach, dem Eindampfen des Lösungsmittels aus der ersten Fraktion erhält man ein Gemisch der geometrischen Isomeren von 3-(2-Chlorthioxanthen-9-yliden)-chinolizidin. Die dünnschichtchromatographische Analyse ergibt die Anwesenheit von zwei Verbindungen mit sehr nahe beieinanderliegenden Rp-Werten.
Durch fraktionierende Kristallisation des Isomerengemisches aus Acetonitril und anschliessend Äthanol erhält man Kristalle des einen Isomeren. Die Mutterlaugen ergeben nach Eindampfen und Kristallisation aus Acetonitril und anschliessend Äthanol Kristalle des anderen Isomeren. Die partiell aufgetrennten Isomeren werden in die entsprechenden Hexamatsalze übergeführt. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man die Isomeren von 3-(2-Chlorthioxanthen-9-yliden)-chinolizidin-hexamat vom F. bis 2200C bzw. 214 bis 2170C.
Beispiel 2
Gemäss Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung des Grignard-Reagenz Chinolizidin-3-magnesiumchlorid mit den nachstehend aufgeführten Verbindungen
9-Thioxanthon,
2-Thiometh.yl-9-thioxanth.on, 2-Brom-9-thioxanthon, 2-Trifluormethylthio-9-thioxanthon, 2-Nethoxy-9-thioxanthon und 2-Trifluormethyl-9-thioxanthon.
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folgende Produkte:
3-(Thioxanthen-9-yliden)-chinolozidin,
3-(2-Thiomethylthioxanthen-9-yliden)-chinolizidin, 3-(2-Bromthioxanthen-9-yliden)-chinolizidin, 3-(2-Trifluormethylthiothioxanthen-9-yliden)-chinolizidin, 3-(2-Methoxythioxanthen-9-yliden)-chinolizidin und 3-(2-Trifluormetliylthioxanthen-9-yliden)-chinolizidin.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 3,96 g (0,01JIoI) 3-(2-Bromthioxanthen-9-yliden)-chinolizidin, 2,70 g (0,'015 "MoI) Kupfer(l)-cyanid, 50 ng Kupfer(Il)-sulfat und 50 mg Natriumcyanid in 40 ml Dimethylformamid wird 18 Stunden gerührt und unter Rückfluss erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird sodann in 200 ml 1 m Natriumcyanidlosung gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Nach Waschen mit einer wässrigen Natriumcyanidlosung und Wasser wird die Itherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird eingedampft. Die verbleibende Flüssigkeit wird an Aluminiumoxid unter Verwendung von Diäthyläther als ELutionsmittel Chromatograph!ert. Nach dem Eindampfen der entsprechenden Eluatfraktion erhält man 3-(2-Cyanothioxanthen-9-yliden)-chinolizidin. Eine Lösung dieses Produkts in Äthanol wird mit einer äquivalenten Molmenge Fumarsäure behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3-(2-Cyanothioxanthen-9-yliden)-chinolizidin-fumarat.
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Beispiel 4
Eine Lösung von 3,4-2 g (0,01 Mol) 3-(2-Cyanothioxanthen-9-yliden)-chinolizidin in 50 ml Benzol wird unter Rühren zu einer Lösung von 0,013 Mol Methylmagnesiumbromid in 5 ml Diäthyläther und 50 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden auf die Rückflusstemperatur erwärmt, sodann auf 100C abgekühlt und langsam zu 250 ml eines heftig gerührten Gemisches aus Eis und Wasser gegeben. Sodann wird das Gemisch unter Rühren mit überschüssiger 3 n. Salzsäure versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit 2,5 η Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Anschliessend wird das Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden nach Trocknung über Magnesiumsulfat eingedampft. Der Rückstand wird an einer Aluminiumoxidsäule unter Verwendung von Diäthyläther als Elutionsmittel chromatographiert. Nach dem Eindampfen der entsprechenden Eluatfraktion erhält man 3-(2-Acetylthioxanthen-9-yliden)-chinolizidin, das durch Behandlung mit einer äquivalenten Molmenge an Fumarsäure in Methanol in das entsprechende Fumarat übergeführt wird.
Beispiel 5
160 ml Chlorsulfonsäure werden bei 0 bis 5°C unter Rühren allmählich mit 100,5 g (0,33 Mol) 2-Brombenzoesäure versetzt. Unter fortgesetztem Rühren lässt man die Temperatur sodann auf 25°C ansteigen. Das Gemisch wird gerührt und 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt, sodann abgekühlt und in Eis/Wasser gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen, bis das Filtrat nicht mehr sauer reagiert. Der auf diese Weise isolierte Feststoff wird portionsweise zu 200 ml einer 4Opro-
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zentigen wässrigen Dimethylaminiösung gegeben. Nach Verdünnen mit 500 ml Wasser wird die Lösung mit 2,5 η Salzsäure angesäuert. Nach Umkristallisieren des ausgefällten Feststoffs aus wässrigem Methanol erhält man kristalline 2-Brom-5-Dimethylaminosulfonylbenzoesäure vom F. I70 bis 172°C.
Ein Gemisch aus 4-3,5 6 (0,14 Mol) der vorstehend genannten Säure, 12,8 g (0,136 Mol) Phenol, 19,8 g (0,35 Mol) Kaliumhydroxid, 0,7 g Kupfer-Bronze-Pulver und 300 ml n-Amylalkohol wird gerührt und azeotrop unter Rückfluss erwärmt, bis kein Wasser mehr gebildet wird. Sodann'wird das Gemisch abgekühlt und zur Entfernung des Amylalkohols der Wasserdampfdestillation unterworfen. Der Rückstand wird mit 2,5 n Salzsäure behandelt. Man erhält 2-Carboxy-4'-dimethylaminosulfonyldiphenyläther vom F. 156 bis 158°C.
12,5 g (0,04 Mol)des vorstehend erhaltenen Diphenyläthers werden 1 Stunde mit I50 g Polyphosphorsäure auf 1000C erwärmt. Nach dem Verdünnen des Gemisches mit Eis/Wasser wird der ausgefillte Feststoff abfiltriert und mit 1 η Natriumhydroxidlösung gewaschen. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man kristallines 2-Dimethylaminosulfonyl-9-xanthon vom F. 180 bis 1810C.
Das vorstehend erhaltene Xanthon wird mit dem Grignard-Reagenz Chinolizidinyl-3-magnesiumchlorid umgesetzt. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man 3-(2-Dimethylaminosulfonylxanthen-9-yliden)-chinolizidin. · ,
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Beispiel 6
Eine Suspension von 24,0 g (0,5 Mol) einer 50prozentigen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion in 150 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff und unter Rühren tropfenweise mit 50,4 g (0,5 Mol) 4-Methylphenol in 100 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung gerührt. Sodann wird eine Lösung von 67,1 g (0,5 Mol) Ehthalid in 100 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann 16 Stunden bei 25°C gerührt. Anschliessend wird das Gemisch in Eis/Wasser gegossen und angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2-Carboxybenzyl—4-methylphenylather. Dieser Äther (22,6 g, 0,1 Mol) wird in wasserfreiem Xylol mit einem Gemisch aus 65 g Super-cel und 65 g Phosphorpentoxid 17 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch filtriert. Der Filterrückstand wird mit Xylol und Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2-Methyldibenzo/"~b,e_7bxepin-11-on vom F. 100 bis 1O3°C.
Das vorstehend erhaltene Oxepinon wird mit dem Grignard-Reagenz Chinolizidinyl-3-magnesiumchlorid umgesetzt. Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man 3-(2-Methyldibenzo/f~b,e_7oxepin-11-yliden)-chinolizidin.
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Beispiel 7 Bestandteile mg pro Kapsel
3-(2-Chlorthioxanthen-9-yliden)-chinolizidin-hexamat 100
Magnesiumstearat 2
Lactose 200
Die vorstehend genannten Bestandteile werden vermischt, durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,420 mm (40 mesh) gegeben, nochmals vermischt und in Kapseln Nr. 2 gefüllt.
. i,
Beispiele
Bestandteile mg pro Tablette
3-(2-Methoxythioxanthen-9-yliden)-
chinolizidin 100
Calciumsulfat-dihydrat 125
Saccharose 25
Talkum 5
Stearinsäure 3
Die Saccharose, das Calciumsulfat und das Chinolizidin werden gründlich vermischt und mit einer heissen lOprozentigen Gelatinelösung granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein Nr. 6-Standard-Maschensieb auf Trockentabletts gegeben. Das Granulat wird bei 49°C getrocknet und durch ein Sieb der lichten Maechen-
(20 mesh)
weite 0,841 mm/gegeben. Dieses Granulat wird sodann mit Stärke,
Talkum und Stearinsäure vermischt, durch ein Sieb der lichten
(60 mesh)
Maschenweite 0,250 mm/gegeben und zu Tabletten verpresst.

Claims (1)

  1. VOSSIUS · VOSSIUS · H I ·_T L ■ TAUCHNER
    PATENTANWÄLTE
    27A9957
    SIEBERTSTRASSE 4 ΘΟ0Ο MÜNCHEN 8β . PHONE: (ΟΘ9) 47 4O 7β* ' t J >ί J / CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX S-994S3 VOPAT D
    u.Z.: M 389
    Case: KAISER-LAFFERTY 3 SHITHKLINE CORPORATION, Philadelphia, Pa., V.St.A.
    8. November 19 77
    "Chinolizidyliden-Derivate von Xanthenen, Thioxanthenen und Dibenzoxepinen und deren-Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe mit antipsychotischer Aktivität"
    Priorität: 8. November 1976, V.St.A., Nr. 739 688
    Patentanspruch e
    1i Chinolizidyliden-Derivate der allgemeinen Formeln I und II
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    in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Nethylenoxygruppe und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Thiomethyl-, Cyano-, C^-Cv-nieder-Alkyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluorniethylthio-, Dimethyl amino sulfonyl- oder Acetylgruppe bedeutet, sowie deren Salze mit Säuren.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Schwefelatom bedeutet.
    3. Verbindungen nach Anspruch, 2, dadurch gekennzeichnet, dass X ei'n Halogenatom bedeutet.
    4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Chloratom bedeutet.
    5- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Xanthon, Thioxanthon oder Dibenzoxepinon, in dem X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Thiomethyl-, OpC^-nieder-Alkyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Trifluormethylthio- oder Dimethylaminosulfonylgruppe bedeutet, mit einem Chinolizidinylmagnesiumhalogenid umsetzt und das als Zwischenprodukt gebildete tricyclische Carbinol dehydratisiert und zur Herstellung von Verbindungen, in denen X eine Cyanogruppe bedeutet, das entsprechende Derivat, bei dem X ein Bromatom ist, mit Kupfer(I)-cyanid umsetzt und zur Herstellung von Verbindungen, bei denen X eine Acetylgruppe
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    bedeutet, die Cyanoverbindung mit' Methylmagnesiumhalogenid umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt mit einer wässrigen Säure hydrolysiert.
    6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit dem Chinolizidinylmagnesiumhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel 50 Minuten bis 4- Stunden bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchführt.
    7. Verfahren nach Anspruch 5v dadurch gekennzeichnet, dass man das Carbinol-Zwischenprodukt unter sauren oder thermischen Bedingungen dehydratisiert.
    8. Verfahren nach Anspruch 5T dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in ein Salz mit einer Säure und insbesondere in ein nicht-toxisches, pharmakologisch verträgliches Salz mit einer Säure überführt.
    9. Verfahren zur Herstellung von geometrischen Isomeren von 3-(2-Chlorthioxanthen-9-yliden)-chinolizidin, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-9-thioxanthon mit Chinolizidin-3-magnesiumchlorid umsetzt und das als Zwischenprodukt erhaltene 2-Chlor-9-(3-chinolizidinyl)-9-hydroxythioxanthen durch Erwärmen mit Chlorwasserstoffsäure dehydratisiert.
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    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomeren durch fraktionierende Kristallisation trennt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomeren mit Cyclohexylsulfaminsäure unter Bildung der entsprechenden Hexamatsalze behandelt.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man,die Salze unter Bildung von 3-(2-Chlorthioxanthen-9-ylidehO-chinolizidin-hexamat vom F. bis 2200C umkristallisiert.
    13· Verfahren nach Anspruch 11,dadurch gekennzeichnet, dass man die Salze unter Bildung von 3-(2-
    -hexamat Chlorthioxanthon-9-yliden)-chinolizidin/vom F. 214 bis 2170C
    umkristallisiert.
    14. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe mit antipsychotischer Aktivität.
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