DE2741490A1

DE2741490A1 - Verfahren zur herstellung von borhaltigen heterocyclischen verbindungen

Info

Publication number: DE2741490A1
Application number: DE19772741490
Authority: DE
Inventors: Beat W Dr Mueller
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1976-09-28
Filing date: 1977-09-15
Publication date: 1978-06-15
Also published as: AT350073B; LU75896A1; JPS5344582A; FR2365573A1; ATA614177A

Description

HR-CG ζ J

Verfahren zur Herstellung von borhaltiqen heterocyclischen Verbindungen / / H> I

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her stellung won borhaltigen heterocyclischen Verbindungen der allgemei nen Formel I₁

(I) ^R1

in welcher

A einen ankondensierten, gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylgruppen mit je höchstens θ Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Alkylsulfonyl-, Aralkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppen oder Carbonylgruppen bestehenden Gruppe tragenden Benzo-, Naphtho-, Thieno- oder Furorest, und R.einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl- oder Aralkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen; der unsubstituiert ist oder 1-3 Substituenten aus der aus Halogenatomen, Amino-, Acylamino-, Hydroxy- oder Mercapto-, freie oder veresterte Carboxygruppen, Trifluormethyl- und Nitrogruppen, souiie Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen mit je 1 - 3 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe tragen kann oder einen gegebenenfalls durch 1- 3 Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit je 1 - 3 Kohlenstoffatomen substituierten ein- oder mehrkernigen heterocyclischen Rest bedeutet und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen. Bedeutet A einen ankondensierten Benzo-, Naphtho- oder Thienorest, so trägt dieser gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der aus Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Alkylsulfonyl-, Aralkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppen oder Carbonylgruppen bestehenden Gruppe.

In diesem Falle ist R. vorzugsweise ein ein- oder mehrkerniger

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aromatischer oder heterocyclischer Rest mit höchstens 1D Kohlenstoffatomen, der ein- bis dreifach durch Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit je 1 - 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Acylamino-, freie oder veresterte Carboxy- oder Nitrogruppen und als aromatischer Rest auch durch Trifluormethylgruppen substituiert sein kann.

Ist A ein ankondensierter Furorest, so trägt dieser gegebenenfalls vorhandene Substituenten aus der aus Halogenatomen uder Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylgruppen mit je höchstens β Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe vorzugsweise an dem zum Ringsauerstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom.

Falls A ein gegebenenfalls definitionsgemäß substituierter Furorest ist, bedeutet R. vorzugsweise einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl- oder Aralkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert ist oder 1-3 Substituenten aus der aus Halogenatomen, Amino- und Nitrogruppen sowie Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthiourid Alkanaylaminogruppen mit je 1 - 3 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe tragen kann, oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit je 1 - 3 Kohlenstoffatomen substituierten heterocyclischen Rest.

Verbindungen der Formel I sind bereits mehrfach in der Literatur beschrieben worden. So sind in der deutschen Patentschrift 1 67Q 3US und entsprechenden Schutzrechten in anderen Ländern borhaltige heterocyclische Verbindungen, die der allgemeinen Formel I entsprechen, wobei A fur einen ankondensierten, gegebenenfalls in bestimmter Weise substituierten Benzo-, Naphtho- oder Thieno-Rest steht und R. einen gegebenenfalls in bestimmter Weise substituierten ein- oder mehrkernigen aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeutet sowie Salze dieser Verbindungen mit Basen beschrieben worden. Diese Verbindungen besitzen ausgeprägte antimikrobiell Wirksamkeit, insbesondere gegenOber gremnegativen Bakterien, wie z. B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, B. Proteus, aouiie gegen Protozoen.

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In der deutschen Patentschrift 1 670 *♦% soujie ζ. B. in der belgischen Patentschrift 707 98Θ wurde ferner ausgeführt, daß von besonderem Interesse solche Verbindungen sind, in denen der mit der SO -Gruppe verbundene Rest R eine gegebenenfalls in definierter Lüeise weiter substituierte p-Aminophenyl- oder p-(Alkanoylamino)-phenylgruppe ist. Dabei wurde besonders auch auf die wertvollen Eigenschaften des 1-Hydroxy-2-(2'-chlor-t« '-aminophenylsulfonyl)-benzo- -(2,3, Ddiazaborins und seiner U '-IM-Acylderivate, wie z. B. der entsprechenden i» •-Acetamido-verbindung, verwiesen.

Später wurden in der Britischen Patentschrift 1 367 163 u. a. Derivate von Furo [3,2-d][2,3,i]diazaborin und Furo [2_>3-ri][2_l3,i]diazaborin entsprechend der allgemeinen Formel

X \

N — SO₂ R^

beschrieben, in der X einen gewünschtenfalls an dem zum Sauerstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom durch ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylrest mit höchstens B Kohlenstoffatomen substituierten Uinylenoxyrest, und Rl einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls in bestimmter Weise weiter substituierten Aryl- oder Aralkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R Wasserstoff, einen Alkoxyrest mit 1 - k Kohlenstoffatomen oder einen gewünschtenfalls in der für R' definierten Weise substituierten Arylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder einen gewünschtenfalls in gleicher Weise substituierten heterocyclischen oder Heterocyclyloxy-Rest bedeutet. Diese Uerbindungen besitzen gemäß den Angaben in der britischen Patentschrift ebenfalls wertvolle antibakterielle sowie antifungale Eigenschaften, z. B.

-U-

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zeigen sie antibakterielle Wirksamkeit bei mit E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella sp. oder Salmonella dublin infizierten Mäusen und zeichnen sich überdies durch einen günstigen therapeutischen Index aus.

Die Herstellung der bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt gemäß den oben genannten Patentschriften allgemein durch Umsetzung von entsprechenden, an benachbarten Ringkohlenstoff atomen eine Borono-, Dihalogenboryl- oder Diniederalkoxyborylgruppe und eine Formylgruppe enthaltenden aromatischen oder heterocyclischen Verbindungen mit Sulfonsäurehydraziden, deren an die Sulfonylgruppe gebundener Rest der Definition für R. entspricht, und gegebenenfalls Nachoperationen, ωie Freisetzung der Aminogruppe aus einer in R₁ befindlichen Alkanoylaminogruppe. In der britischen Patentschrift 1 367 163 sind als weitere V/erfahren die Cyclisierung der bei der weiter oben genannten Umsetzung als Intermediär- und Nebenprodukte entstehenden fJ'-Furfurylidenderivate der Sulfonsäurehydrazide, sowie Einführung der Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder heterocyclischen Sulfonylrestes in die 2-Stellung von Furodiazaborinen, die in 1-Stellung einen definitionsgemäBen, aber von der Hydroxygruppe verschiedenen Rest R aufweisen, angegeben.

Die als unmittelbare Ausgangsstoffe oder zur Herstellung derselben bei allen vorbekannten Verfahren benötigten, durch Formyl substituierten cyclischen Boronsäuren oder Boronsäurederivate, wie die 2-Formylbenzolboronsäure, die i-Formyl-2-naphthalinboronsäure, die 2-Formyl-i-naphthalinboronsäure, die 2-Formyl-3-naphthaliπbOΓonsäuΓe, die 2-Formyl-3-thiophenboronsäure, die ft-Formyl-3-thiophenboransäure, bzui. die 3-Formyl-2-furanboronsäure, werden aus Aldehyden, die anstelle der Boronylgruppe Brom enthalten, in mehreren Stufen, nämlich zunächst Überführung in entsprechende Acetale, Austausch des Broms gegen Lithium mit Hilfe von Butyllithium und unmittelbar anschließende Umsetzung mit Borsäuretriniederalkylester und hydrolytische Spaltung der Borsäureester- sowie der Acetalgruppe mittels verdünnter Salzsäure gewonnen. Die Bereitstellung dieser Ausgangsstoffe aus den entsprechenden bromierten Aldehyden, die zum Teil ihrerseits nur schlecht zugänglich sind, erfordert somit eine mehrstufige, in zumindest einem Schritt technisch komplizia-te Synthese.

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Es wurde nun gefunden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in einfacher Weise mit überraschend guten Ausbeuten dadurch herstellen kann, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

/ A

in uelcher A und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Bortrihalogenid umsetzt und das unmittelbar entstandene Reaktionsprodukt zur Freisetzung der 1-Hydroxygruppe hydrolysiert, gegebenenfalls aus einer in R₁ enthaltenen Acylaminogruppe die Aminogruppe freisetzt, und/oder gegebenenfalls eine als Substituent von R₁ vorliegende Nitrogruppe reduziert und geuünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer Base überführt.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem gegebenenfalls halogenierten, insbesondere chlorierten Kahlenmasosrsioff, insbesondere in einem entsprechenden gesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff oder in einem entsprechenden aromatischen Kohlenwasserstoff bei gegebenenfalls erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Raumtemperatur bis ca. 1D0°C, vorzugsweise bei mäßig erhöhten Temperaturen, wie ca. 50 - BO⁰C und nötigenfalls im geschlossenen Gefäß und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z. B. einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform Tetrachlorkohlenstoff, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Chlorbenzol in Betracht. Als Bortrihalogenid eignet sich vor allem Bortribromid, aber auch Bortrijodid oder -trichlorid.

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Die Solvalyse des entstandenen, in 1-Stellung Halogen enthaltenden Reaktionsproduktes kann durch Einwirkung von Wasser, vorzugsweise in einem mit üJasser mindestens teilweise mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem Hydroxyl- und/ oder Äthersauerstoff enthaltenden Lösungsmittel, insbesondere einem Niederalkanol, wie Methanol oder Äthanol, oder einem ätherartigen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder DiäthylHther, beispielsweise bei Temperaturen zwischen ca. 0° und 1OQ⁰C bzw. Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.

Acylreste von als Substituenten von R. vorliegenden Acylaminogruppen sind beispielsweise Acylreste von Niederalkansäuren mit höchstens 7 und insbesondere 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Butyryl, Isobutyryl, V/aleryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Heptanoyl und vor allem Formyl, Acetyl oder Propionyl, weiter Acylreste von anderen Carbonsäuren, wie halogensubstituierten Niederalkansäuren, z. B. Trifluoracetyl, oder aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoyl, Acylreste von Halbderivaten (insbesondere Halbestern) der Kohlensäure, wie gegebenenfalls, z. B. durch Halogen (z. B. Chlor, Brom oder Jod), veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Aryloxy, ζ. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Arylcarbonyl (z. B. gegebenenfalls substituiertes Benzoyl) substituiertes Niederalkoxycarbonal, das vorzugsweise in α-Stellung verzweigt und/oder in α- oder B-Stellung substituiert ist, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, wie tert.-Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl, a-Aryloxy-niederalkoxycarbonyl, z. B. Bis-( <t-methoxyphenyloxy)-methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, ζ. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl oder das in dieses leicht umwandelbare 2-Bromäthoxycarbonyl, oder a-Arylcerbonyl-niederalkoxycarbonyl, z. B. Phenacyloxycarbonyl, oder '»-Bromphenacyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy- oder Niederalkoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenyl- oder Biphenylyl-niederalkoxycarbonyl, wobei die aromatischen Reste vorzugsweise in α-Stellung stehen und ein oder mehrere gegebenenfalls substituierte Phenylreate vorhanden sein können,

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wie gegebenenfalls durch IMiederalkyl, z. B. tert.-Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, ζ. B. Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Benzyloxycarbonyl (z. B. Benzyl-oxycarbonyl, i»-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyloxycarbonyl, ^-Methoxybenzyloxy-carbonyl oder ^-Nitrobenzyloxycarbonyl), gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, suhstituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, (z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder k,k'-Dimethoxy-diphenylmethoxycarbonyl), oder gegebenenfalls substituiertes Biphenylylmethoxycarbonyl, z. B. 2-C*-Biphenylyl)-2-propyloxycarbonyl.

Die Acylgruppen von als Substituenten von R. vorliegenden Acylaminogruppen können je nach ihrer Art verschiedenartig, vorzugsweise solvolytisch oder gegebenenfalls auch reduktiv, insbesondere hydrogenolytisch, abgespalten werden.

Die Abspaltung der Acylgruppe aus einer als Substituent von R₁ vorliegenden Acylamincgruppe, Einschließlich einer Alkanoylaminogrup pe mit 1-7 bzw. mit 1-3 Kohlenstoffatomen, kann in an sich bekannter Weise durch eine durch Basen oder Säuren katalysierte Hydrolyse erfolgen. Es ist einerseits möglich, diese Hydrolyse im gleichen Arbeitsgang wie den Ersatz des Halogenatoms in 1-Stellung durch eine Hydroxylgruppe auszuführen, oder andererseits mittels der oben genannten Behandlung mit Wasser die durch eine Acylaminogruppe im Rest R. substituierten V/erbindungen der allgemeinen Formel 1 als Endstoffe zu gewinnen und gewünschtenfalls die Acylgruppe später in einem separaten Arbeitsgang abzuspalten.

Saure Hydrolysekatalysatoren sind insbesondere Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.

Gewisse Acylreste von Halbderivaten, insbesondere Halbestern, der Kohlensäure lassen sich auch mittels Acidolyse, z. B. durch Behandeln mit einer starken organischen Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten nucleophilen Verbindung, wie Anisol, abspalten. Es sind dies insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, sowie gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl oder Biphenylylmethoxy-carbonyl, z. B. Diphenylmethoxycarbonyl oder 2-(A-Biphenylyl)-2-propyloxy-corbonyl.

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Geeignete substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, uie It-Hydroxy-S.S-bis-tert.-butyl-benzyloxycarbanyl, lassen sich z. B. auch durch Behandeln mit einer gegebenenfalls wasserfreien, schwachen Base, wie einem Alkalimetallsalz eines Thiophenols, ζ. B. dem Natriumsalz von Thiophenol, oder mit einem geeigneten Amin, z. B. Ä'thylamin oder Cyclohexylamin, und geeignet substituiertes Niederalkanoyl, z« B. Trifluoracetyl, durch Hydrolyse unter schwachbasischen Bedingungen abspalten. Ein Alkalimetallsalz eines Thiophenols eignet sich auch zur Abspaltung einer a-Arylcarbonyl-niederalkoxycarbonylgruppe, z. B. Phenacyclaxycarbonyl.

Mittels chemischer Reduktion, d. h. durch Behandeln mit einem geeigneten Metall oder einer geeigneten Metallverbindung abspaltbare Reste sind in erster Linie 2-Halogenniederalkoxycarbonyl oder a-Arylcarbonyl-niederalkoxycarbonyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxycarbonyl. Geeignete Reduktionsmittel sind in erster Linie Zink und Zinklegierungen, wie Zinkkupfer, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, z. B. gegebenenfalls mit blasser verdünnte Essigsäure, sowie Chrom (II)-Salze, z. B. Chrom-(II)-acetat oder Chrom (Il)-chlorid.

Hydrogenolytisch, d. h. beim Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, abspaltbar sind z. B. oc-Phenyl-niederalkoxycarbonyl, uie Benzyloxycarbonyl. Als Katalysatoren werden Nickelkatalysatoren und in erster Linie Edelmetallkatalysatoren, wie Platin- oder Palladiumkatalysatoren verwendet, wobei man die Reaktion gegebenenfalls unter erhöhtem Druck ausführt.

Die obigen Reaktionen uerden in an sich bekannter Uleise durchgeführt, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, uobei geeignete Reaktionsteilnehmer gleichzeitig auch als solche funktionieren können, und, uenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -2G^D bis etwa +150°, in einem offenen oder geschlossenen Gefäß und/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, z. B. Stickstoff.

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Die Reduktion von im Rest R₁ als Substituenten

enthaltenen Nitrogruppen kann auf chemischen Wege, ζ. Β. mittels Eisenpulver und Eisessig, oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in üblicher Weise erfolgen.

Für die Reste A und R₁ kommen beispielsweise die in den obengenannten Patentschriften angegebenen und vor allem die in den dort beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltenen Vertreter von A bzw. X und von R₁ in Betracht. Als Thieno-rest oder Furo-rest ist A insbesondere ein Thieno [2,3]-rest bzw. Furo [2,3]-rest. R₁ ist als aromatischer Rest beispielsweise ein 1- oder 2-Naphthyl-rest und vor allem ein Phenylrest. Als heterocyclischer Rest ist R₁ beispielsweise ein Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Pyridylf Pyrimidinyl- oder Imidazolyl-rest, ein 2-, 3- oder ^-Chinolinyl-rest, oder auch ein mit einem heterocyclischen Ring kondensierter Phenylrest, wie z. B. ein Benzimidazol-'+(7)- oder 5(6)-yl-rest, ein 5- oder 6-Chinazolinyl-rest oder ein 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl-rest.

Hat R₁ die Bedeutung eines Alkyl- oder Aralkylrestes, so ist dieser Rest ζ. B. ein Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest.

Die vorgenannten und weitere unter die Definition der allgemeinen Formel I fallende Vertreter von R₁ können z. B. in der in den oben genannten Patentschriften für R₁ angegebenen Weise, die vorgenannten Reste A in der in den oben genannten Patentschriften für diesen Ring angegebenen Weise, substituiert sein, wobei als Alkylgruppen z. B. Äthyl-, Propyl- und insbesondere Methyigruppen, als Halogenatome Fluor, Brom oder Jod und vor allem Chlor, als verätherte Hydroxygruppen insbesondere Niederalkoxygruppen wie z. B. Methoxy- oder Äthoxygruppen, als verätherte Mercaptogruppen insbesondere Niederalkylthiogruppen, wie z. B. Methylthio- oder Äthylthiogruppen, als Niederalkanoylaminogruppen z. B. Acetamidagruppen und als weitere Acylaminogruppen z. B. die weiter oben genannten in Betracht kommen. Alkylsulfonyl-, Aralkylsulfonyl- und Arylsulfonylgruppen sind z. B. Methylaulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Benzylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppen, Alkenylgruppen z. B. Vinyl-, Allyl- oder 1-Methylvinylgruppen und Aralkylgruppen mit höchstens β Kohlenstoffatomen ζ. Β. Benzyl- oder Phenäthylgruppen.

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-W-

Von besonderer Bedeutung ist die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, in denen A ein gegebenenfalls definitionsgemäB substituierter Benzo- oder Thieno [2,3]-rest, vor allem ein entsprechender monosubstituierter Rest und in erster Linie ein entsprechender unsubstituierter Rest ist, R. ein gegebenenfalls definitionsgemäß substituierter Phenylrest, insbesondere ein unsubstituierter oder durch eine Acylaminogruppe oder Aminogruppe und/oder durch ein bis zwei Substituenten aus der aus IMiederalkylgruppen, Halogenatomen und Trifluormethylgruppen bestehenden Gruppe substituierter Phenylrest, vor allem ein in p-Stellung durch eine Niederalkyl-, Acylamino- oder Aminogruppe und gegebenenfalls in o-Stellung und/uder in einer andern Stellung durch Halogenatome, Niederalkyl- oder Trifluormethylgruppen substituierter Phenylrest, und in erster Linie ein in p-Stellung durch eine Acylamino- oder Aminogruppe und in o-Stellung sowie gegebenenfalls in einer weiteren Stellung durch ein Halogenatom, eine Niederalkyl- oder Trifluormethylgruppe substituierter Phenylrest ist. Als Substituenten des Restes R. sind Acylaminogruppen vor allem Niederalkanoylaminogruppen, wie die Acetamidogruppe, Niederalkylgruppen vor allem Methylgruppen und Halogenatome vor allem Chloratome.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit pharmazeutisch annehmbaren, anorganischen oder organischen Basen in einem organischen oder organisch-wässrigen Medium, in ihre Salze mit Basen übergeführt.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II sind einige Vertreter bekannt und weitere analog zu den bekannten Verbindungen, insbesondere durch Umsetzung von der Definition von A entsprechenden Aldehyden (A-CHO) mit der Definition von R₁ entsprechenden Sulfon-Bäurehydraziden (H₂N-NH-SO₂R₁) herstellbar.

bleil die den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II zugrundeliegenden Aldehyde in Nachbarstellung zur Aldehydgruppe keine gegebenenfalls abgewandelte Boransäuregruppe aufweisen und somit nicht aus entsprechenden, durch Brom substituierten Verbindungen hergestellt

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werden müssen, ermöglicht das erfindungsgemäGe V/erfahren neben einer Abkürzung und Vereinfachung der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere auch eine erleichterte Variation der Substituenten im Rest A.

Die erfindungsgemäQ herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblicher, z. B. in der in den oben genannten Patentschriften angegebenen Weise zur Bekämpfung von Mikroorganismen verwendet und zu diesem Zwecke mit den üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Applikationsformen, insbesondere für die orale, rektale, parenterale oder topische Anwendung verarbeitet werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen zur Illustration des erfindungsgemäOen Verfahrens dienen, ohne den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Bei ihrer Durchführung wurde kein Wert auf die Erzielung optimaler Ausbeuten gelegt.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 2,2 g (8 mMol) Qenzaldehyd-tosylhydrazon in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man 0,92 ml (9,5 mMol) Bortribromid. Man erwärmt das Reaktionsgemisch unter FeuchtigkeitsausschluB auf 60° und rührt es 26 Stunden bei dieser Temperatur, wobei man während dieser Zeit noch 3,68 ml Bortribromid je zur Hälfte nach 5 Stunden bzw. nach zwei weiteren Stunden zufügt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf ca. 5 - 1G abgekühlt und bei 5-10 tropfenweise mit 10 ml Methanol und danach tropfenweise mit 3 ml Wasser versetzt, worauf die Lösungsmittel sowie der Bromwasserstoff unter vermindertem Druck abdestilliert werden. Der Rückstand wird in 75 ml Äthanol gelöst und tropfenweise mit 10 ml Wasser versetzt. Die entstehenden Kristalle werden abfiltriert (1,15 g), die Mutterlauge wird mit Aktivkohle versetzt, erwärmt und filtriert. Das Filtrat wird auf ca. die Hälfte des Volumens eingeengt und bis zum Ende der Niederschlagsbildung tropfenweise mit Wasser versetzt, wobei weitere 0,19 g Substanz erhalten werden. Man erhält so insgesamt 1,3** g = 56 % der Theorie 1-Hydroxy-2-(p-tolyl-sulfonyl)-benzo-2,3,1-diazaborin vom Schmelzpunkt 15l»-156 C.

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Beispiel 2

1,^9 g (6 mMol) Thiaphen-2-aldehyd-tosylhydrazon und 1,5 g (6 mMol) Bortribromid in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff werden unter Rückfluß gekocht. Nach 4 Stunden gibt man noch 3,0 g (12 mMol) Bortribromid zu. Nach weiteren 6 Stunden wird das Reaktiansgemisch abgekühlt und langsam mit 10 ml Methanol und 2 ml Wasser versetzt. Dann uiird es zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform-Methanol (.U : 1) gelöst und die Lösung durch Kieselgel filtriert. Das Filtrat uird eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Das so in einer Ausbeute von 66 % der Theorie erhaltene 1-Hydroxy-2-(p-tolylsulfonyl)-thieno [2,3-e][2,3,i]diazaborin schmilzt nach Umkristallisation aus Essigester unscharf bei 170-175^DC.

Beispiel 3

Zu einer Suspension von 7,Qi* g (0,020 Mol) N'-Benzyliden-2-chlar-i»- acetamidobenzolsulfonhydrazid in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 2,0 ml = 5,27 g (0,021 Mol) Bortribromid gegeben. Das Gemisch uiird i*0 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß und Rückfluß gekocht. Während dieser Zeit uierden weitere 6,0 ml (15,8 g, 0,063 Mol) Bortribromid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf 10° abgekühlt. Man gibt 50 ml Methanol und 5 ml Wasser zu und dampft anschließend die Lösungsmittel im tüasserstrahlvakuum ab. Die Chromatographie des Rückstandes an 600 g Kieselgel mit Äthylacetat-Äthanol U : 1 ergibt das 1-Hydroxy-2-(2'-chlor-^t» ^l-acetamidophenylsulfanyl)-benzo[2,3,i]diazaborin, Rf = 0,i»2 (Chloroform/Methanol 85 : 15).

Beispiel *♦

In einen Stahlautoklaven von ca. 0,5 1 Inhalt gibt man unter Kühlung mit Trockeneis 2,0 g (7,29 mMol) Benzaldehyd-tosylhydrazon

und 150*ml Äthylenchlorid. Man leitet gasförmiges Bortrichlorid bis zu einer Gewichtszunahme von 10 g ein. Der verschlossene Autoklav uiird 15 Stunden bei 60 C gehalten, abgekühlt und geöffnet. Man gibt ca. 20 g Bortrichlorid zu und erhitzt den verschlossenen Autoklaven

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dann 15 Stunden auf 8O⁰C. Nach dem Abkühlen uiird das Reaktionsgemisch im Wakuum eingeengt und der Rückstand mit ca- 5 ml Äthanol versetzt. Das dabei anfallende Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 154-156⁰C. Es ist identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt.

Beispiel 5

Zu einer Suspension von 6,1 g (19,75 mMol) 4-Chlorbenaldehydtasylhydrazon in 200 ml Tetrachlorkühlenstoff gibt man bei 50°C innerhalb von U Stunden portionsweise 5,78 ml (60 mMol) Bortribromid und hält anschließend noch 20 Stunden bei 50 C. Man arbeitet wie in den vorangehenden Beispielen auf und erhält nach Umkristallisation aus Essigester/Äther das 1-Hydroxy-2-(p-tolylsulfonyl)-7-chlorbenzo-2,3,1-diazaborin vom Schmelzpunkt 161-166 C (nach vorangehendem Sintern bei ca. 135⁰C).

Beispiel 6

U,7 g (14,5 mMol) Q-IMaphthaldehyd-tosylhydrazon werden in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert. Man erwärmt auf 50 C, gibt 1,7 ml Bortribromid zu, hält weiterhin bei 50⁰C und gibt nach 2 Stunden sowie nach U Stunden jeweils 0,85 ml Bortribromid zu. Nach insgesamt 20 Stunden bei 50 C wird das Reaktionsgemisch wie in den vorangehenden Beispielen aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Methanol/ Essigester umkristallisiert, wobei man 2,83 g (= 55 % der Theorie) des bei 196-198⁰C schmelzenden Produktes der folgenden Formel erhält:

Aus dem NMR-Spektrum ergibt sich, daß nur dieses Produkt entstanden ist.

Patentansprüche:

8 0 9 8 2 4 / 0 5 5 7

Claims

P atentansprüche

in welcher

A einen ankondensierten, gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylgruppen mit je höchstens θ Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy- oder Mercaptogruppen, Alkylsulfanyl-, Aralkylsulfonyl- oder Arylsulfonylrjruppen oder Carbonylgruppen bestehenden Gruppe tragenden Benzo-, IMaphtho-, Thieno- oder Furorest, und

R₁ einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl- oder Aralkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, der unsubstituieit ist oder 1-3 Substituenten aus der aus Halogenatomen, Amino-, Acylamino-, Hydroxy- oder Mercapto-, freie oder veresterte Carboxygruppen, Trifluormethyl- und Nitrogruppen, souie Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen mit je 1 - 3 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe tragen kann, oder einen gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit je 1 - 3 Kohlenstoffatomen substituierten ein- oder mehrkernigen heterocyclischen Rest bedeutet

und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

I (ID

H '

N - SU, - H

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in welcher A und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Bortrihalogenid umsetzt und das unmittelbar entstandene Reaktionsprodukt zur Freisetzung der 1-Hydroxygruppe hydrolysiert, gegebenenfalls aus einer in R. enthaltenen Acylaminogruppe die Aminogruppe Freisetzt, und/oder gegebenenfalls eine als Substituent von R und/ oder A vorliegende IMitrogruppe reduziert und geuaünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz mit einer Base überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher

A einen ankondensierten, gegebenenfalls einen ader mehrere Substituenten aus der aus Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, Alkylsulfonyl-, Aralkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgrupptm oder Carbonylgruppen bestehenden Gruppe tragenden Benzo-, Naphtho- oder Thieno-rest, und

R.einen ein- oder mehrkernigen aromatischen Dder heterocyclischen Rest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, der ein- bis dreifach durch Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit je 1 - 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Acylamino-, freie oder veresterte Carboxy- oder Nitrogruppen und als aromatischer Rest auch durch Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, bedeutet.

3. V/erfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher

A einen ankondensierten, gegebenenfalls an dem zum Ringsauerstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom durch ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylgruppe mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Furo-rest, und

Ruinen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl- oder Aralkylrest mit höchstens 1G Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert ist oder 1-3 Substituenten aus der aus Halogenatomen, Amino- und Nitrogruppen sowie Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und

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Alkanoylaminogruppen mit je 1 - 3 Kohlenstoffatamen bestehenden Gruppe tragen kann, oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit je 1 - 3 Kohlenstoffatomen substituierten heterocyclischen Rest bedeutet.

k. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher A ein gegebenenfalls definitionsgemäß substituierter Βεϊπζο- oder Thieno [2,3]-rest und R ein gegebenenfalls definitionsgemäB substituierter Phenylrest ist.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher A ein gegebenenfalls definitionsgemäß monosubstituierter Denzo- oder Thieno [2,3]-rest und R₁ Gin gegebenenfalls definitionsgemäß substituierter Phenylrest ist.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher A ein gegebenenfalls definitionsgemäß monosubstituierter Benzo- oder Thieno [2,3]-rest und R. ein unsubstituierter oder durch eine Acylaminogruppe oder Arninogruppe und/oder durch ein bis zwei Substituenten aus der aus IMiederalkylgruppen, Halogenatomen und Trifluormethylgruppen bestehenden Gruppe substituierter Phenylrest ist.

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, in welcher A ein gegebenenfalls definitionsgemäß monosubstituierter Denzo- oder Thieno [2,3]-rest und R. ein in p-Stellung durch eine Acylamino- oder Aminogruppe und gegebenenfalls in o-Stellung und/oder in einer anderen Stellung durch Halogenatome, Niederalkyl- oder Trifluormethylgruppen substituierter Phenylrest ist.

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β. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II IM'-Benzyliden-2-chlor-'t-acetamidobenzosulfonhydrazid verwendet.

9. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II IM '-(2-Thenyliden)-p-toluolsulfonhydrazid verblendet.

10. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II IM'-Benzyliden-p-toluo3-sulfonhydrazid verwendet.

11. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bortrihalogenid Bortribromid verwendet.

12. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Bortrihalogenid bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 1OQ⁰C in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines chlorierten Kohlenwasserstoffes, durchgeführt.

13. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß

1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II mit 1 bis 6, vorzugsweise 3 Mol eines Bortrihalogenids, vorzugsweise Bortribromid, behandelt wird.

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