DE2741011A1 - Verbesserungen von oder bezueglich organischer verbindungen - Google Patents

Verbesserungen von oder bezueglich organischer verbindungen

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DE2741011A1
DE2741011A1 DE19772741011 DE2741011A DE2741011A1 DE 2741011 A1 DE2741011 A1 DE 2741011A1 DE 19772741011 DE19772741011 DE 19772741011 DE 2741011 A DE2741011 A DE 2741011A DE 2741011 A1 DE2741011 A1 DE 2741011A1
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carbon atoms
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compounds
alkyl
hydrogen
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DE19772741011
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Goetz Eduard Hardtmann
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Verbesserungen von oder bezüglich organischer Verbindunaen
809812/0763
- 5 - 600-6769
Die Erfindung betrifft 2-Amino-3-pyridyl nitromethylketone.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I,
in der
R° Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl, dessen Cycloalkylteil 3-6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoff atome enthält, Alkenyl oder Alkynyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren ungesättigten Stellen sich an einem anderen als am alpha-Kohlenstoffatom befinden oder ein Rest der Formel
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-S- 600-6769
-(CH2>n
in der η O oder 1 und Y und Y' unabhängig
voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Trifluor- methyl darstellen, unter der Bedingung, dass
nur eines von Y und Y1 Trifluormethyl sein kann und
R1 und R_ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II,
II
in der R°, R und R_ die obenerwähnten Bedeutungen haben,
in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem Produkt aus Nitromethan und einer starken Ease umgesetzt wird.
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_ η _ 600-6769
Die Umsetzung wird vorteilhaft bei Temperaturen . zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel und unter v/asserfreien Bedingungen ausgeführt. Eevorzugte Lösungsmittel sind z.B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und besonders Dimethylsulfoxid. Eevorzugte Temperaturen sind solche zwischen 10 und 1000C. Das Molverhältnis von Produkt aus Nitromethan und einer starken Ease zu der Verbindung II liegt vorteilhaft zwischen 0,8 :
und 3:1 und vorzugsweise zwischen 1:1 und 1:2. Die Reaktion kann beispielsweise von 30 Minuten bis 30 Stunden dauern, liegt jedoch gewöhnlich zwischen 1 und 20 Stunden.
Geeignete starke Basen sind solche, die ein Proton aus Nitromethan loszulösen vermögen, wobei die entsprechende ionische Verbindung der Formel III,
M W CH2 . NO2 III
entsteht, in der M ^ das Kation der starken Base bedeutet. Beispiele solcher Basen sind Alkalimetallhydride, Butyllithium und vorzugsweise Alkalimetallcarbonate, z.B. Kaliumcarbonat. Das Folverhältnis von starker Base zu Nitromethan ist vorteilhaft mindestens 0,8 : 1, liegt vorzugsweise zwischen 0,9 : 1 und 1,5 : und ist speziell 1:1.
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Die ionischen Verbindungen der Formel III werden vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -100 und +1500C und vorzugsweise bei 10 bis 500C in organischen Lösungsmitteln gebildet, vorteilhaft in solchen, die auch für die Herstellung der Verbindungen I verwendet werden.
Die Umsetzung kann ausgeführt, werden, indem die Verbindung II und Nitromethan mit der starken Base in inertem organischen Lösungsmittel vermischt werden, und zwar bei solchen Temperaturen, dass die ionische Verbindung III sofort mit der Verbindung II reagiert. Obwohl diese Arbeitsweise bevorzugt wird, kann das Nitromethan auch zuerst mit der starken Base zu der Verbindung III umgesetzt werden, wonach die Verbindung II zugegeben wird, die dann mit der Verbindung III reagiert.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden isoliert werden, z.B. durch Behandlung mit einer Protonenquelle, v/ie einer wässrigen Mineralsäure .
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Die Verbindungen der Formel I befinden sich entweder in neutraler Form, wie sie durch die Formel I angegeben wird, oder in Form der basischen Salze, die entstehen, wenn ein Proton aus der Methylengruppe zwischen Carboxyl- und Nitrogruppe entfernt wird.
Die basischen Salze und die neutrale Form können nach bekannten Methoden ineinander übergeführt werden. Beide Formen können direkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert v/erden. Für die basischen Salze werden vorzugsweise starke Basen mit pharmazeutisch akzeptablen Kationen, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumionen, verwendet. Im allgemeinen wird jedoch die neutrale Form der Verbindungen der Formel I bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen pharmakologische Aktivität', besonders eine Dinatriumchromoglykat (DSCG)-ähnliche Aktivität, speziell eine Aktivität, die die Freisetzung des Histamins hemmt. Aufgrund dieser Wirkung können sie bei der prophylaktischen Behandlung von allergischen Symptomen, wie allergischem Asthma, angewendet werden.
Die Verbindungen I können in neutraler Form oder in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen basischen Salze verwendet werden. Die Salze besitzen grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit wie
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die entsprechende neutraler Form. Geeignete basische Salze sind die Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze.
Die Verbindungen der Formel I können mit üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungs- und Trägermitteln und gegebenenfalls mit anderen pharmazeutischen Zusatzstoffen vermischt und in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht v/erden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R° Alkyl, besonders Methyl oder Allyl, solche, in denen R1 Methyl und solche, in denen R_ Wasserstoff oder Methyl bedeutet. Sehr bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R° Methyl oder Allyl, R1 Methyl um R_ Wasserstoff oder Methyl darstellen. Besonders bevorzugt ist das 2-Methylamino-6-methyl-3-pyridyl nitromethylketon.
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Beispiel 1: 2-Methy!amino-6-methy1-3-pyridyl nitromethyIketon
Ein Gemisch von 5,3 g Nitromethan, 10,6 g Kaliumcarbonat, 10,8 g 4,6-Dimethyl-3,4-dihydro-l,3-dioxo-lH-pyrido[2,3-d][l,3]oxazin und 150 ml Dimethylsulfoxid wird 5 Stunden bei 20-250C gerührt, mit kaltem Wasser verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die erhaltene wässrige Lösung von 2-Methylainino-6-methyl-3-pyridyl nitromethylketon in Form des Kaliumsalzes wird mit 2N Salzsäure neutralisiert. Das gebildete Präzipitat wird durch Filtrieren isoliert und durch Absaugen getrocknet. Es wird mit Chloroform chromatographiert. Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol führt zu der gewünschten Titelverbindung mit Smp. 2O9-212°C (Zersetzung).
Beispiel 2-11;
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 werden, wenn entsprechende Ausgangsmaterialien in äquivalenten Mengen verwendet werden, die folgenden erfindungsgemässen Verbindungen hergestellt:
2) 2-Methylamino-3-pyridyl nitromethylketon, Smp. 156-159UC,
3) 2-Allylamino-3-pyridyl nitromethylketon,
4) 2-Propargylamino-3-pyridyl nitromethylketon,
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5) 2-Cyclopropylmethylamino-3-pyridyl nitromethylketon,
6) 2-Phenylamino-3-pyridyl nitromethylketon,
7) 2-Benzylamino-3-pyridyl nitromethylketon,
8) 2-(p-Fluorobenzyl)amino-3-pyridyl nitromethylketon,
9) 2-Amino-6-methyl-3-pyridyl nitromethylketon,
10) 2-Allylamino-6-methyl-3-pyridyl nitromethylketon,
11) 2-Methylamino-5,6-dimethyl-3-pyridyl nitromethylketon.
3700/KD/GD
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Claims (6)

SANDOZ-PATENT-GMBH Case 600-6769 7850 Lörrach Patentansprüche;
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
in der
R° Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl, dessen Cycloalkylteil 3-6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylteil 1 oder 2 Kohlenstoff atome enthält, Alkenyl oder Alkynyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, deren ungesättigten Stellen sich an einem anderen als am alpha-Kohlenstoffatom befinden oder ein Rest der Formel
-"=Λ ^ Y
-(CH,
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-Jf- 600-6769
in der η O oder 1 und Y und Y1 unabhängig
voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl darstellen, unter der Bedin
gung, dass nur eines von Y und Y1 Trifluormethyl sein kann und
R1 und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II,
II
in der R°, R und R_ die obenerwähnten Bedeutungen haben,
in einem inerte.i organischen Lösungsmittel mit einem Produkt aus Nitromethan und einer starken Base umgesetzt wird.
2. Verbindungen der Formel I, wiedergegeben im Patentanspruch 1, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.
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3. Verbindungen der Formel I, wiedergegeben
im Patentanspruch 1.
4. 2-Methylamino-6-methyl-3-pyridyl nitromethylketon.
5. Verbindungen gemäss Patentansprüchen 2 bis 4 in basischer Salzform.
6. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäss Patentansprüchen 2 bis 5 und üblichen Hilfsund Trägerstoffen.
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DE19772741011 1976-09-20 1977-09-12 Verbesserungen von oder bezueglich organischer verbindungen Pending DE2741011A1 (de)

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US5932765A (en) 1997-05-23 1999-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them

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JPS5353663A (en) 1978-05-16
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