DE2740019C2

DE2740019C2 -

Info

Publication number: DE2740019C2
Application number: DE2740019A
Authority: DE
Inventors: Ernst Prof. Dr. 7400 Tuebingen De Bayer; Hartmut Dr. 7410 Reutlingen De Frank
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1977-09-06
Filing date: 1977-09-06
Publication date: 1988-11-24
Also published as: DE2838760A1; DE2740019A1

Description

Die Erfindung betrifft chirale Organopolysiloxane, ein Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung dieser Organopolysiloxane als stationäre Phase.

Zur gaschromatographischen Trennung der Enantiomeren von optisch aktiven Aminen, Aminosäuren, sowie deren Derivaten wurden bisher N-Acylaminosäureester und -amide, N-Acylpeptidester, Ureide und N-Acylpeptid-o-carboranyl- propylester verwendet. Diese Verbindungen wurden insbe sondere dann eingesetzt, wenn keine chirale Derivatisierungs reagentien verwendet werden sollten.

Die aus diesen Verbindungen bestehenden Phasen sind je doch nur in kleinen Temperaturintervallen und maximal bis 160°C zur Trennung geeignet. Viele enantiomere Ver bindungen sind jedoch schwer flüchtig und können wegen der ungenügenden thermischen und/oder chemischen Stabilität an den bisher beschriebenen Phasen nicht getrennt werden.

Die DE-AS 11 01 766 beschreibt ein Verfahren zur Her stellung von organopolysiloxanmodifizierten organischen Harzen. Dabei dienen mehrwertige Alkohole oder Polyamine als vernetzende und damit als harzbildende Verbindungen. Die erhaltenen organopolysiloxanmodifizierten Harze ent halten keine chiralen Zentren und sind daher auch nicht zur gaschromatographischen Trennung von Enantiomeren geeignet.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen bereitzustellen, die als stationäre Phasen zur chromatographischen Trennung bei Temperaturen bis 250°C verwendet werden können.

Diese Aufgabe wird gelöst durch Organopoly siloxane mit kovalent gebundenen chiralen Gruppen, erhältlich durch Umsetzung unter an sich bekann ten Bedingungen in Gegenwart von N,N′-Dicyclohexylcarbo diimid als Kupplungsreagenz

a) eines üblichen, aus sich wiederholenden Struktureinhei ten der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib) bestehenden, ein Molekulargewicht über 2000 aufweisenden Copolymeren R¹= Alkyl-, Aryl- R²= Wasserstoff-, Alkyl- R³=Wasserstoff-, Alkyl, Aryl- q=0, 1, 2 oder 3mit
b) Aminogruppen aufweisenden chiralen Säureamiden von üblichen, natürlichen Aminosäuren und den D-Formen davon,

wobei die Aminogruppe des chiralen Säureamids unter Aus bildung einer Säureamidgruppe an die Carboxylgruppe des Siloxancopolymeren gebunden ist.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Organopolysiloxane mit kovalent gebundenen chiralen Gruppen, dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein übliches, aus sich wiederholenden Struktureinhei ten der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib) bestehendes, ein Molekulargewicht über 2000 aufweisendes Copolymer R¹= Alkyl-, Aryl- R²= Wasserstoff-, Alkyl- R³=Wasserstoff-, Alkyl, Aryl- q=0, 1, 2 oder 3 unter an sich bekannten Bedingungen mit
b) Aminogruppen aufweisenden chiralen Säureamiden von üblichen, natürlichen Aminosäuren und den D-Formen davon,

in Gegenwart von N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid als Kupp lungsreagenz umgesetzt wird, wobei die Aminogruppe des chiralen Säureamids unter Ausbildung einer Säureamidgruppe an die Carboxylgruppe des Siloxancopolymers gebunden wird.

Die Säureamidbindung zwischen dem Stickstoffatom, welches von der Aminogruppe des chiralen Säureamids herrührt, und dem Organopolysiloxan ist bei Temperaturen über 150°C längere Zeit stabil.

Die erfindungsgemäßen Organopolysiloxane mit kovalent gebundenen duralen Gruppen können Enantiomere gaschromatographisch sehr selektiv trennen. Sie können in einem weiten Temperaturbereich als stationäre Phase zur Enantiomeren- Trennung mittels Gas-Chromatophie verwendet werden. Die erfindungsgemäßen chiralen Organopolysiloxane be sitzen ferner eine hohe thermische Stabilität und erlauben Trennungen bis zu Temperaturen von 250°C.

So ist es beispielsweise möglich, alle Proteinamino säuren in die Enantiomeren zu trennen. Auch können viele schwerflüchtige Arzneimittel auf ihren Enantiomeren- Gehalt untersucht werden. Die erfindungsgemäßen chiralen Organopolysiloxane können nicht nur zur Trennung razemischer Gemische, sondern auch als Katalysatoren für die Darstellung chiraler Verbindungen eingesetzt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1 Darstellung von Polysiloxanen mit kovalent gebundenen, chiralen Gruppen, beschrieben am Beispiel von N-(3-Polysiloxyl-2-methyl- propionyl)-L-valin-butylamid a) Poly-[(2-carboxylpropyl)-methyl-siloxan]

5 g (2-Methoxycarbonyl-propyl)-methyl-dichlorsilan werden in 10 ml Benzol gelöst und unter Rühren tropfenweise zu einer ge kühlten Mischung von 100 ml Äthanol und 50 ml Wasser zuge tropft. Daraufhin werden 150 ml 1 N NaOH zugesetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren und Ausschluß von Kohlendioxid 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum und einer Badtemperatur von 30°C auf 100 ml eingeengt und mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung auf pH 1,5 eingestellt. Nach dem Stehen über Nacht wird die überstehende wäßrige Phase abgegossen, der harzige Niederschlag so lange mit wenig Wasser gewaschen, bis das Waschwasser einen pH-Wert von weniger als 3 hatte. Dann werden im Hochvakuum bei 100°C Badtemperatur flüchtige Bestandteile entfernt und das Harz eine Stunde lang auf 180°C im Trockenschrank erhitzt.

b) Copolymer aus Dimethylsiloxan- und 2-Carboxypropylmethyl- siloxan-Monomeren (7 : 1)

2,3 g Poly [(2-carboxy-propyl)-methyl-siloxan], 8,2 g Octa methylcyclotetrasiloxan, 0,4 g Hexamethyldisiloxan und 0,6 ml konzentrierte Schwefelsäure werden im festen verschlossenen Rundkolben 3 Tage lang heftig geschüttelt. Das Gemisch wird mit 2,5 ml Wasser versetzt und eine weitere Stunde ge schüttelt. Die Phasen werden durch Zentrifugieren getrennt, die wäßrige Phase verworfen, das Polysiloxan mit dem gleichen Volumen Äther verdünnt und mit jeweils 1 ml Wasser extrahiert, bis die wäßrige Phase sich bei Zusatz von Bariumchlorid- Lösung nicht mehr trübt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Harz unter Stickstoffstrom eine Stunde lang auf 180°C erhitzt.

c) Kupplung des carboxyfunktionellen Polysiloxans aus b) und Valin-t-butylamid- Hydrochlorid

700 mg carboxyfunktionelles Polysiloxan werden in 4 ml Di methylformamid/Dichlormethan (1 : 1) gelöst und bei Zimmertempe ratur zuerst mit 400 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, darauf mit 420 mg D oder L-Valin-t-butylamid Hydrochloridversetzt. Während der folgenden 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch Zu gabe von N-Methylmorpholin in Portionen von ca. 10 µl neutral gehalten. Darauf wird der ausgefallene Harnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 3 ml Benzol aufgenommen und mit 25 ml Petroläther 30/50 verdünnt, wobei ein weißer, voluminöser Niederschlag ausfällt. Nach dem Aufbewahren über Nacht im Tiefkühlschrank bei -25°C wird in der Kühlzentrifuge abzentrifugiert, das Zentrifugat auf 5 ml eingeengt und eine Stunde lang mit 10-prozentiger Essigsäure gerührt. Der erneut ausgefallene Harnstoff wird abzentrifugiert und dreimal mit je 2 ml Petroläther 30/50 gewaschen. Das Zentrifugat und die Extrakte werden vereinigt, auf das halbe Volumen eingedampft, nochmals zentrifugiert und zweimal mit je 3 ml 5-prozentiger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die Phasentrennung erfolgt durch Zentrifugation.

Das Lösungsmittel der organischen Phase wird unter reduzier tem Druck abgezogen und schließlich 1 Stunde bei 180°C und 0,1 Torr getrocknet. Ausbeute 89% d. Th., farbloses, klares, hochviskoses Polysiloxan.

mMol chirale Gruppen pro g Polymer: 0,86 (Aminosäureanalyse);
Trennfaktor α _L/D : Alanin : 1,193 (100°C);
Asparaginsäure: 1,030 (120°C);
Phenylalanin: 1,087 (140°C);
IR-Spektren: Banden bei 805, 1020, 1080, 1260, 1380, 1450, 1550, 1645, 1705, 2930, 3260 cm^-1.

Anwendungbeispiele zur Trennung

Eine 22-m-Glaskapillare (0,3 mm ⌀) wird mit der oben syntheti sierten Phase nach bekannten Vorschriften belegt. Die Aminosäuren bzw. die Amine, Carbonsäuren und Hydroxyverbindungen werden in für die Gas-Chromatographie geeignete Derivate übergeführt und im Temperaturprogramm getrennt. Abb. 1 gibt eine Auftrennung der Aminosäureenantiomeren als N,O-Pentafluoropropionylamino säureisopropylester (PFP-Derivate) und Abb. 2 eine Auftrennung der PFP-Derivate verschiedener enantiomerer β-Hydroxyphenethyl amine wieder.

Beispiele 2-9 1. Darstellung von Polysiloxanen mit verschiedenen kovalent gebundenen chiralen Gruppen, beschrieben am Beispiel von Amiden des Poly-(γ-methylsiloxybuttersäure-Copolymers 1 : 7) a) Poly-(γ-methylsiloxy-butyronitril)

73 g γ-Methyldichlorsilyl-butyronitril werden in 400 ml Benzol gelöst und unter Rühren zu einer Mischung aus 400 g Eis und 200 g Wasser zugetropft. Es entsteht ein schnee weißer salbenartiger Niederschlag. Dieser wird mit Ether in Lösung gebracht. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man das Lösungsmitel ab, letzte Reste bei 40°C/ 0,01 Torr. Die Produkte fallen in 100%iger Ausbeute als zähflüssige Öle an.

IR-Spektrum Poly-(γ-methylsiloxy-butyronitril):
2940 cm^-1: CH₂-, CH₃-Valenzschwingung
2878 cm^-1: CH₂-, CH₃-Valenzschwingung
2242 cm^-1: -C≡N
1455, 1422, 1346 cm^-1
1260 cm^-1: Si-CH₃
1110 bis 1000 cm^-1: Doppelbande Si-O-Si

b) Poly-(γ-methylsiloxybuttersäure)

52 g Poly-(γ-methylsiloxy-butyronitril) werden mit 83 g Natriumhydroxid und 250 ml Wasser so lange unter Rückfluß erhitzt, bis mit dem pH-Papier kein Ammoniak mehr nachweis bar ist. Die Reaktion ist nach ca. 5 Stunden beendet, wenn der entstehende Ammoniak mit einem schwachen Stickstoffstrom ausgetrieben wird. Danach wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in ein Gemisch aus 130 ml konzentrierter Schwefelsäure und 1 Liter Wasser gegossen. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird das abgesetzte Öl so lange mit Wasser verrieben, bis in der wäßrigen Phase mit Bariumchlorid keine Sulfationen mehr nachweisbar sind. Dann wird das Harz unter Stickstoffspülung eine Stunde auf 180°C erhitzt.
Ausbeute: 54,6 g

c) Kupplung des carboxyfunktionellen Polysiloxanes aus b) mit verschiedenen Peptidderivaten mittels Carbonyl diimadazol (CDI) Allgemeine Vorschrift

350 mg nach b) dargestelltes Poly-(γ-methylsiloxy-butter säure)-Copolymer 1 : 7, 100% Methylgruppen, werden in 3 ml Methylenchlorid gelöst und mit 110 mg CDI versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden jeweils 1 mMol der in Tab. 1 genannten Hydrochloride der Amino komponenten zugegeben und das Gemisch 20 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit 10%iger Essigsäure gewaschen. Das Lösungsmittel der organischen Phase wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in 2 ml n-Butanol aufgenommen und durch Gelpermea tionschromatographie an LH 20 mit n-Butanol als Laufmittel gereinigt. Die mit den daraus resultierenden chiralen Polysiloxanen erzielbaren Trennfaktoren sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle1

Aminokomponenten, die nach Vorschrift c) gekuppelt wurden, Ausbeuten an chiralen Polysiloxan und Trennfaktor bei Gaschromatographie mit diesen Phasen

Claims

Organopolysiloxane mit kovalent gebundenen chiralen Gruppen, erhältlich durch Umsetzung unter an sich bekann ten Bedingungen in Gegenwart von N,N′-Dicyclohexylcarbo diimid als Kupplungsreagenz
- a) eines üblichen, aus sich wiederholenden Strukureinhei ten der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib) bestehenden, ein Molekulargewicht über 2000 aufweisenden Copolymeren R¹= Alkyl-, Aryl- R²= Wasserstoff-, Alkyl- R³=Wasserstoff-, Alkyl, Aryl- q=0, 1, 2 oder 3mit
- b) Aminogruppen aufweisenden chiralen Säureamiden von üblichen, natürlichen Aminosäuren und den D-Formen davon,
wobei die Aminogruppe des chiralen Säureamids unter Aus bildung einer Säureamidgruppe an die Carboxylgruppe des Siloxancopolymeren gebunden ist.
2. Organopolysiloxane nach Anspruch 1, wobei das chirale Säureamid D- oder L-Valin-t-butylamid ist.
3. Organopolysiloxane nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Umsetzung mit dem chiralen Säureamid einge setzte Siloxan-copolymer durch an sich bekannte Copoly merisation von Poly-(2-Carboxypropyl)methylsiloxan, Octamethylcyclotetrasiloxan und Hexamethyldisiloxan er halten worden ist.
4. Verfahren zur Herstellung der Organopolysiloxane mit kovalent gebundenen chiralen Gruppen nach den Ansprüchen 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß
- a) ein übliches, aus sich wiederholenden Struktureinhei ten der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib) bestehendes, ein Molekulargewicht über 2000 aufweisendes Copolymer R¹= Alkyl-, Aryl- R²= Wasserstoff-, Alkyl- R³=Wasserstoff-, Alkyl, Aryl- q=0, 1, 2 oder 3 unter an sich bekannten Bedingungen mit
- b) Aminogruppen aufweisenden chiralen Säureamiden von üblichen, natürlichen Aminosäuren und den D-Formen davon,
in Gegenwart von N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid als Kupp lungsreagenz umgesetzt wird, wobei die Aminogruppe des chiralen Säureamids unter Ausbildung einer Säureamidgrup pe an die Carboxylgruppe des Siloxancopolymers gebunden wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß zur Umsetzung mit dem chiralen Säureamid ein Siloxan copolymer eingesetzt wird, das durch an sich bekannte Copolymerisation von Poly-(2-Carboxypropyl)methylsiloxan, Octamethylcyclotetrasiloxan und Hexamethyldisiloxan er halten worden ist.
6. Verwendung der Organopolysiloxane der Ansprüche 1 bis 3 als stationäre Phase in der Gas-Chromatographie oder Flüssigkeitschromatographie zur Trennung von chiralen organischen Verbindungen.