DE2735674A1 - 1-substituierte enkephalinderivate - Google Patents

1-substituierte enkephalinderivate

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DE2735674A1
DE2735674A1 DE19772735674 DE2735674A DE2735674A1 DE 2735674 A1 DE2735674 A1 DE 2735674A1 DE 19772735674 DE19772735674 DE 19772735674 DE 2735674 A DE2735674 A DE 2735674A DE 2735674 A1 DE2735674 A1 DE 2735674A1
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phenylalanyl
phe
tyr
gly
leucine
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DE19772735674
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David Ackley Jones
Robert Henry Mazur
Richard Andrew Mikulec
Judith Ann Reuter
James Myron Schlatter
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GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

BEIL, WOLFF & BEIL
RECHTSANWÄLTE ADELONSTRASSE 58 6230 FRANKFURTAM MAIN 80
2735674 03. Aug. 1977
Unsere Nr. 21 251»
Pr/br
G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
!-substituierte Enkephalinderivate
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Die Erfindung betrifft Analoga von Methionin^-enkephalin und Leucin—enkephalin, worin der L-Tyrosylrest in 1-Stellung durch verschiedene Aminosäurereste ersetzt ist. Enkephalin, ein natürliche vorkommendes Pentapeptid, ist isoliert worden und erwies sich als ein Gemisch von zwei Pentapeptiden, die sich nur im fünften Aminosäurerest unterscheiden. Leucin-3-enkephalin wird somit durch folgende Strukturformel dargestellt.
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH 1 2 3 4 5
und Methionin^-enkephalin durch folgende Formel
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 12 3 4 5
worin die Reste Tyr, Phe, Met und Leu alle in der stereochemischen L-Konfiguration vorliegen.
Die Erfindung betrifft neue Analoga von Methionin^-enkephalin und Leucin^-enkephalin, insbesondere Verbindungen der Formel
H-W-Gly-Gly-Phe-Y-OH (I)
worin Y Leu oder Met und ι 1
W X-Phe, Hexahydro-Phe, X'-Tyr, D-Tyr, ß-AlaJ—GIu
oder DOPA bedeuten, worin X Wasserstoff oder Alkyl und X· N-Alkyl, O-Alkyl, Desamino, ^Glu, D-Arg, Sar oder Sue darstellen, wobei, wenn Y Met ist, W nicht Phe, DOPA, Desamino-Tyr oder Sar-Tyr sein kann,
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und die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste, die nicht speziell als D bezeichnet ist, unabhängig voneinander D, L oder DL sein kann.
Die vorstehend genannten Alkylgruppen enthalten 1 bis 8 C-Atome und lassen sich durch Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren entsprechende verzwexgtkettige Isomeren darstellen.
Die Abkürzungen bezeichnen die Aminosäuren, wie sie gemäß den Nomenklaturregeln, die durch IUPAC-IUB Commission und Biochemical Nomenclature in Biochem. J., 126, 773-780 (1972) veröffentlicht sind, definiert werden. Die Aminosäuren weisen die stereochemische L-Konfiguration auf, außer wenn etwas anderes angegeben wird.
Andere im vorliegenden verwendete Abkürzungen sind wie folgt:
Hexahydro-Phe- bezeichnet H2N-CH-C-
CH.
Alkyl-Phe-
bezeichnet
Desamino-Tyr-
beze lehnet
Suc-
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bezeichnet
Alkyl
O
HO2C-CH2CH2-C-
N-Alkyl-rTyr-
bezeichnet
DOPA-
bezeichnet
H H-CH-C
O-Alkyl-Tyr-
bezeichnet
Il
H2N-CH-C-CH
O-Alkyl
Die erfxndungsgemäßen Verbindungen werden in folgender Tabelle wiedergegeben. Die W- und Y-Substituenten beziehen sich auf Formel I und die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste kann unabhängig voneinander D, L oder DL sein, außer wenn etwas anderes angegeben ist.
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W Phe" Y H-W-Gly-Gly-Phe-Y-OH (I)
Wexahydro-Phe Leu H-Phe-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
/<lkyl-Phe Leu
Met		 Hexahydro-Phe-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
Hexahydro-Phe-Gly-Gly-Phe-Met-OH
B-AIa Leu
Met		 Alkyl-Phe-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
Alkyl-Phe-Gly-Gly-Phe-Met-OH
D-Tyr · Leu
Met		 8-Ala-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
6-Ala-Gly-Gly-Phe-Met-OH
N-Alkyl-Tyr Leu
Met		 H-D-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
H-D-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
O-Alkyl-Tyr Leu
Met		 M-Alkyl-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
N-rtlkyl-Tyr-Oly-Gly-Phe-Met-OH
J>.esamino-Tyr Leu
Met		 0-Alkyl-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
O-Alkyl-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
Cgiu Leu Desamino-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
DOPA Leu
Met		 Rjlu-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
COlu-G]y-Gly-Phe-Met-OH
CGIu-Tyr Leu DOPA-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
D-Arg-Tyr Leu
Met		 11GIu-Ty r-Glv-Gly-Phe-Leu-OH
fGlu-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
Sar-Tyr Leu
Met		 D-Arg-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
D-Arg-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
Suc-Tyr Leu Sar-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
Leu
Met		 Suc-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH
Suc-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin Y und W vorstehende Bedeutung haben, und alle diejenigen optisch aktiven Aminosäurereste, die nicht speziell auf D begrenzt sind, die stereochemische L-Konfiguration aufweisen.
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Äquivalente zu den vorstehend aufgeführten Verbindungen für die erfindungsgemäßen Zwecke sind Solvate davon, worin biologisch unbedeutende Mengen Lösungsmittel vorliegen.
Außerdem sind Äquivalente zu den Verbindungen der Formel 1 für die erfindungsgemäßen Zwecke die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze. Derartige Säureadditionssalze können von einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren stammen, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, SuIfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Gluconsäure oder Ascorbinsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind beispielsweise Agonisten an Opiatrezeptorstellen. Derartige Agonisten eignen sich als Anaigetika, narkotische Antagonisten und Antidiarrhöe-Mittel.
Der Versuch, der für die Bestimmung der agonistischen Wirksamkeit an Opiatrezeptorstellen angewandt wird, ist eine Modifikation der von Pert, Snowman und Snyder in Brain Research, 70, 184 (1971O beschriebenen Technik.
Einzelheiten dieses Versuchs sind wie folgt: 600 bis 700 g schwere Meerschweinchen werden getötet und das gesamte Gehirn entfernt und in O,32M Saccharose nach Entfernung der Cerebella homogenisiert. Das Homogenat wird bei 1000 χ g 10 Minuten lang zentrifugiert, die Häutchen (pellet) verworfen und die überstehende Fraktion bei 17 500 χ g 10 Minuten lang zentrifugiert. Die Häutchen werden osmotisch mit eiskaltem Wasser geschockt und bei 10 000 χ g 10 Minuten lang nochmal zentrifugiert. Die dabei entstehende überstehende Flüssigkeit,
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die die für den Bindeversuch verwendete Membranfraktion enthält, wird mit 0,05 Tris-Puffer (pH 7,4 bei 25°C) auf eine Proteinkonzentration von 2 mg/ml verdünnt.
Aliquote Mengen der letzten Membransuspension werden mit unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindung inkubiert. Aliquote Mengen, die mit 10~ M Levorphanol inkubiert worden waren, werden zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung der radioaktiven Liganden verwendet. Der Versuch läuft bei 4°C und wird mit der Zugabe von 8 mMol ^H-Naloxon (spezifische Wirksamkeit größer als 20 C/mMol) initiiert. Die Reaktion wird durch schnelle Filtration des Inkubationsgemischs auf GF/B-Glasfilterpapier beendet. Die Membranen, die in dem Filterpapier eingeschlossen sind, werden 2 χ mit eiskaltem Tris-Puffer ausgewaschen. Die Menge an radioaktiven Ligandenbindungen wird durch Flüssigkeitsscintillationstechniken bestimmt. Eine ID^Q-Konzentration der ^H-Naloxonbindung wird aus Logprobit-Kurven der prozentualen Inhibierung von ^H-Naloxonbindungen gegenüber der Konzentration der Testverbindung bestimmt.
Der beschriebene in vitro Versuch ist weitestgehend dafür bekannt, daß er mit den relativen Agonist-Antagonist-Eigenschaften in vivo übereinstimmt, vgl. Nature, Bd. 2*»7, 11. Januar 1974. Wenn bekannte Agonisten-Antagonisten, wie Morphin und Methadon, in Abwesenheit von Natriumionen mit Hilfe dieses Versuchs ge-
—8 testet wurden, hatten sie ID,-0-Konzent rat ionen von 1,2 χ 10
bzw. 2,4 χ 10"8.
Es ist außerdem bekannt, daß die Rezeptoraffinitäten im Ileum bezüglich ihrer Bindungscharakteristiken gleich sind mit denjenigen des Gehirns, vgl. Lars Terenius, Acta.Pharmacol, et Toxicol., 37, 211-221 (1975). Vorhandene Beweise zeigen an, daß Arzneimittel, die auf die Ileumopiatrezeptoren wirken, Verstopfung verursachen und somit als Antidiarrhöe-Mittel geeignet sind.
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Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit verschiedenen typischen pharmazeutischen Trägerstoffen kombinieren, um Zubereitungen zu ergeben, die sich zur Verwendung als Anaigetika, als narkotische Antagonisten zur Verwendung bei der Behandlung von Arzneimitteladdiktion und als Antidiarrhöemittel eignen. Die Dosierung dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie von der speziellen verwendeten Verbindung und dem speziellen Ansprechen darauf. Typische Dosen für die Verwendung als Analgetikum schwanken zwischen 0,1 bis 6,0 mg/kg pro Tag parenteral verabreicht.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt zweckmäßigerweise durch Verfahren, die zur Synthese von Peptiden gedacht sind, d.h. sowohl Lösungssynthese als auch Feststoffphasenpeptidsynthese. Im Falle von Lösungssynthese ist die Reihenfolge, in der die Aminosäuren miteinander verknüpft werden, nicht kritisch. So lassen sich die Pentapeptide dadurch herstellen, daß man irgendwelche zwei geeignete Einheiten, die die gewünschten Aminosäuren enthalten, miteinander kuppelt.
Eine zweckmäßige Methode zur Herstellung gewisser erfindungsgemäßer Verbindungen umfaßt das Kuppeln des gegebenenfalls mit Schutzgruppen substituierten C-terminierten Tetrapeptide der Formel
H-Gly-Gly-Phe-Y-OH (II)
worin Y vorstehende Bedeutung hat, mit dem N-geschützten aktiven Ester der Formel
—W" - OX" (III)
, falls erforderlich, eine N-Schutzgruppe,
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X" eine aktive Estergruppe und W" Phe, Hexahydro-Phe, Alkyl-Phe, ß-Ala, D-Tyr, N-Alkyl-Tyr, O-Alkyl-Tyr, DOPA,!—GIu, Desamino-Tyr oder Tyr bedeuten, wobei das N-blockierte Pentapeptid derFormel
—W'-Gly-Gly-Phe-Y-rOH (IV)
entsteht, worin
, W11, Y und Alkyl vorstehende Bedeutung
haben. Vom N-blockierten Pentapeptid der Formel IV wird dann auf übliche Weise die Schutzgruppe entfernt, wobei man das gewünschte Pentapeptid erhält.
Wenn W Desamino-Tyr oder1—GIu ist, ist keine N-Schutzgruppe
erforderlich und folglich braucht keine Schutzgruppe entfernt zu werden.
Diejenigen Verbindungen, worin W" N-Alkyl-Tyr bedeutet,können außerdem durch Alkylierung des N-blockierten Pentapeptids der Formel IV hergestellt werden, worin W" Tyr bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I, worin W X'-Tyr bedeutet, werden durch Kuppeln eines C-terminierten Pentapeptids der Formel
H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Y-OH (V)
worin Y vorstehende Bedeutung hat, mit einem aktiven Ester von D-Arg, Sar oder «— GIu oder mit Bernsteinsäureanhydrid nach vorstehendem Verfahren hergestellt, wobei man die Verbindungen der Formel I erhält, worin W D-Arg-Tyr, Sar-Tyr, L_Glu-Tyr bzw. Suc-Tyr bedeutet.
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Varianten von N-blockierenden Gruppen und aktiven Estergruppen sind in der Technik bekannt, wobei gewisse Gruppen für spezielle Aminosäuren und Reaktionsbedingungen mehr bevorzugt werden. Außerdem können zusätzliche Schutzgruppen verwendet werden, wo es erforderlich ist, mehr als nur eine endständige Aminogruppe zu schützen. Ein Beispiel von zusätzlichem Schutz einer Aminosäuregruppe würde die Nitrierung der Guanidylgruppe von Arginin sein. Die Nitrogruppe kann später durch Zugabe von wasserfreiem Fluorwasserstoff oder durch andere Entfernungsverfahren entfernt werden.
Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung in diesen Kupplungsreaktionen sind MethylenChlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. Die Verwendung von N-Methylmorpholin erleichtert die Reaktion.
Außerdem können die gewünschten Peptide durch Feststoffphasenpeptidsynthese erhalten werden, die darin besteht, daß man die gegebenenfalls N-geschützte C-terminierte Aminosäure an einen polymeren Träger, z.B. ein Öhlormethyliertes Copolymer, Styrol-lJ Divinylbenzol, anlagert, anschließend die N-Schutzgruppe entfernt und in Gegenwart eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, nacheinander mit jeder der geeigneten N-geschützten (falls erforderlich) Aminogruppen kuppelt.
Für die erfindungsgemäße Verwendung geeignete wirksame Ester sind diejenigen, die die saure Funktion der Aminosäure verursachen, so daß sie reaktiver werden, wie beispielsweise Alkylester mit elektronenabziehenden (negativen) Substituenten, Vinylester, Enolester, Phenylester, Thiophenylester, Nitrophenylester, 2,i»-Dinitrophenylester, Pent achlorpheny lester, Trichlorphenylester und Nitr ophenylthiolester. Die Verwendung von
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Pentachlorphenyl und 2,4,5-Trichlorphenylester sind für die erfindungsgemäße Herstellung besonders geeignet.
Die Arainofunktionen der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte lassen sich schützen durch üblicherweise verwendete Aminoschutzgruppen wie Aryl-niederalkylgruppen wie Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppen, die gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiert sind, wie beispielsweise Benzhydryl, Trityl oder Di-p-methoxybenzhydryl; Acylgruppen wie Forniyl, Trifluoracetyl, Phthaloyl, p-Toluolsulfonyl, Benzolsulf onyl, Benzolsulfenyl oder o-Nitrophenylsulfenyl; Gruppen, die von Kohlensäure oder Thiokohlensäure stammen, wie Carbobenzoxygruppen, die gegebenenfalls im aromatischen Rest durch Halogenatome, Nitrogruppen oder Niederalkyl-, Niederalkoxy-oder Niedercarbalkoxygruppen substituiert sind, beispielsweise Carbobenzoxy, p-Bromcarbobenzoxy oder p-Chlorcarbobenzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy und p-Methoxycarbobenzoxy; farbige Benzyloxycarbonylgruppen wie p-Phenylazobenzyloxycarbonyl und p-(pf-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 2-Phenyl-2-propoxycarbonyl, 2-Tolyl-2-propoxycarbonyl und 2-(p-BiphenyIyl)-2-propoxycarbonyl und aliphatische Oxycarbonylgruppen, wie t-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, t-Amyloxycarbonyl. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäß verwendbare N-Schutzgruppe ist die t-Butoxycarbonylgruppe.
Die Aminogruppen können außerdem durch Bildung von Enaminen geschützt werden, die durch Reaktion der Aminogruppe mit 1,3-Diketonen, beispielsweise Benzoylaceton oder Acetylaceton, erhalten werden.
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Schutzgruppen werden zweckmäßigerweise durch Reaktionen, wie Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak, Hydrogenolyse (beispielsweise in Gegenwart eines Palladiumschwarzkatalysators), Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure (wie Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure oder Salzsäure) in Essigsäure oder Behandlung mit Trifluoressigsäure, entfernt.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den Beispielen werden die relativen Mengen in Gewichtsteilen angegeben, außer wenn etwas anderes vermerkt ist.
Beispiel 1
Eine Lösung von 19,5 Teilen N-t-Butcxycarbonyl-glycin-2,^,5-trichlorphenylester und 12,8 Teilen L-Phenylalaninbenzylester in 200 Teilen Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Beendigung der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie bestimmt, wobei das Verschwinden des Pheny1-alaninbenzylesterflecks gezeigt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das rohe Dipeptid wurde dann einer Niederdrucksäulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei man N-t-Butoxycarbonylglycyl-L-phenylalaninbenzylester erhielt.
Beispiel 2
13,4 Teile N-t-Butoxycarbonylglycyl-L-phenylalaninbenzylester wurden in 200 Teilen Dioxan gelöst und mit einem Iofachen Überschuß von 2N Salzsäure in Dioxan 10 Minuten lang behandelt. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab reines Qlycyl-L-phenylalaninbenzylesterhydrochlorid.
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Beispiel 3
Eine Lösung von 6,1 Teilen Glycyl-L-phenylalaninbenzylesterhydrochlorid, 7,0 Teilen N-t-Butoxycarbonylglycin-2>^,5-trichlorphenylester und 1,8 Teilen N-Methylmorpholin in 150 Teilen Methylen-Chlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck verdampft, wobei man das rohe Tripeptid erhielt. Die Reinigung durch Niederdrucksäulenchromatographie ergab reinen N-t-Butoxycarbonylglycylglycyl-L-phenylalaninbenzylester.
Beispiel 4
Eine Lösung von 2,9 Teilen N-t-Butoxycarbonylglycylglycyl-L-phenylalaninbenzylester in 160 Teilen Methanol wurde mit 0,4 Teilen Palladiumschwarz-Metallkatalysator versetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck etwa 5 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Das dabei entstehende Rohmaterial wurde unter Anwendung von Niederdruckchromatographie gereinigt, wobei man N-t-Butoxycarbonylglycylglycyl-L-phenylalanin erhielt.
Beispiel 5
8,2 Teile N-t-Butoxycarbonylglycylglycyl-L-phenylalanin und 2,0 Teile N-Methylmorpholin wurden in 200 Teilen Dimethylformamid gelöst und auf -15°C gekühlt. Dann wurden 2,9 Teile Isobutylchlorformiat tropfenweise binnen 30 Minutenfcugesetzt, während die Temperatur zwischen -15 und -100C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde eine Lösung von 5*0 Teilen L-Methioninbenzylester in 15 Teilen Dimethylformamid langsam zuge-
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setzt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei -15°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 Stunden gerührt. Das Produkt wurde durch Verdünnen des Reaktionsgemischs mit 10 Volumen Wasser und Extrahieren mit Ethylacetat isoliert. Die Ethylacetatextrakte wurden kombiniert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgestreift wurde. Der Rückstand wurde durch Niederdruckchromatographie gereinigt, wobei man N-t-Butoxycarbonylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester erhielt.
Beispiel 6
12,1 Teile N-t-Butoxycarbonylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester wurden in 100 Volumenteilen Essigsäure suspendiert und mit 50 Volum enteilen 6M HCl in Dioxan behandelt. Das dabei entstehende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgestreift wurde. Die Triturierung des Rückstands mit Xther ergab Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylesterhydrochlorid.
Beispiel 7
Eine Lösung von 4,7 Teilen Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylesterhydrochlorid, 0,94 Teilen N-Methylmorpholin und 5,0 Teilen N-t-Butoxycarbonyl-p-t-butyl-L-phenylalaninpentachlorphenylester in 135 Teilen Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck verdampft. Das Rohmaterial wurde einer Niederdrucksäulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei man N-t-Butoxycarbonyl-p-t-butyl-L-phenylalanylglycy^glycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzy!ester erhielt.
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Beispiel 8
19,7 Teile N-t-Butoxycarbonyl-p-t-butyl-L-phenylalanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester wurden in 70 Teilen Methanol gelöst und die Lösung auf 10°C abgekühlt. Dann wurden 90 Volumenteile einer IN Natriumhydroxidlösung tropfenweise unter Rühren zugesetzt, während die Temperatur unter 200C gehalten wurde. Nach Istündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Die Lösung wurde 1 χ mit Ethyläther zur Entfernung von Benzylalkohol gewaschen und die wäßrige Schicht mit 90 Volumenprozent einer IN Salzsäurelösung angesäuert. Der dabei entstehende Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man N-t-Butoxycarbonylp-t-butyl-L-phenylalanyl-glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methionin erhielt.
Das N-t-Butoxycarbonyl-p-t-butyl-L-phenylalanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methionin wurde in 100 Teilen Dioxan gelöst und mit einem lOfachen Überschuß 2N HCl in Dioxan bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ethyläther trituriert. Der dabei entstehende Feststoff fiel aus dem Gemisch aus Methanol und Äther aus und ergab p-t-Butyl-L-phenylalanylglycylglycy1-L-phenyIaIany1-L-methioninhydrochlorid.
Beispiel 9
Das Hydrochloridsäureadditionssalze kann in andere geeignete Salze oder in die freie Base durch übliche Verfahren,wie Ionenaustauschmethoden, übergeführt werden.
15,8 Teile p-t-Butyl-L-phenylalanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninhydrochlorid wurden in 250 Volumenteilen 20Jiger
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Essigsäure gelöst und langsam durch eine IR-^-Ionenaustauschsäule in Acetatform geführt. Die Säule wurde mit 2OJiger Essigsäure ausgewaschen, bis kein Peptid mehr eluiert wurde. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur abgestreift. Die rückständige Glasmasse wurde in 75 Teilen Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei man p-t-Butyl-L-phenylalanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninessigsäuresalz erhielt.
Bei der Verwendung von Wasser anstelle der vorstehenden 20?igen Essigsäure und einer Hydroxidionenaustauschsäule ergab das obige Verfahren die freieiBase.
Beispiel 10
■an verfuhr nach Beispiel 5, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an L-Leucinbenzylester anstelle von L-Methioninbenzylester, wobei man N-t-Butoxycarbonylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylester erhielt.
Beispiel 11
Man verfuhr nach Beispiel 6, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-t-Butoxycarbonylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylester anstelle von N-t-Butoxycarbonylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester, wobei man Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylesterhydrochlorid erhielt.
Beispiel 12
Man verfuhr nach Beispiel 7* jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylesterhydrochlorid anstelle von Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-
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methioninbenzylesterhydrochlorid, wobei man N-t-Butoxycarbonylp-t-butyl-L-phenylalanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylester erhielt.
Beispiel 13
Man verfuhr nach Beispiel 8, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-t-Butoxycarbonyl-p-t-butyl-L-phenylalanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylester, wobei man p-t-Butyl-L-phenylalanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinhydrochlorid erhielt.
Beispiel 14
Man verfuhr nach Beispiel 7, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-t-Butoxycarbonyl-L-hexahydrophenylalaninpentachlorphenylester anstelle von N-t-Butoxycarbonyl-p-t-butyl-L-phenylalaninpentachlorphenylester, wobei man N-t-Butoxycarbonyl· L-hexahydrophenylalanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester erhielt.
Beispiel 15
Man verfuhr nach Beispiel 8 unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-t-Butoxycarbonyl-L-hexahydrophenylalanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester, wobei man L-Hexahydrophenylal any lglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninhydro Chlorid erhielt.
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Man verfuhr nach Beispiel 7, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-t-Butoxycarbonyl-0-methyl-L-tyrosin-2,4,5-trichlorphenylester anstelle von N-t-Butoxycarbonyl-p-t-butyl-L-phenylalaninpentachlorphenylester, wobei man N-t-Butoxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester erhielt.
Beispiel 17
Man Verfuhr nach Beispiel 8 unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-t-Butoxycarbonyl-O-niethyl-L-tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester, wobei man O-Methyl-L-tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninhydrochlorid erhielt.
Beispiel 18
Man verfuhr nach Beispiel 7, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge N-t-Butoxycarbonyl-D-tyrosin-2,1l,5-trichlorphenylester anstelle von N-t-Butoxycarbonyl-p-t-butyl-L-phenylalaninpentachlorphenylester, wobei man N-t-Butoxycarbonyl-D-tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester erhielt.
Beispiel 19
Man verfuhr nach Beispiel 8 unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-t-Butoxycarbonyl-D-tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester, wobei man D-Tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninhydrochlorid erhielt.
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Beispiel 20
Man verfuhr nach Beispiel 7, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-t-Butoxycarbonyl-ß-alanin-2,il,5-trichlorphenylester anstelle von N-t-Butoxycarbonyl-p-t-butyl-L-phenylalaninpentachlorphenylester, wobei man N-t-Butoxycarbonyl-ßalanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester erhielt.
Beispiel 21
Man verfuhr nach Beispiel 8 unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-t-Butoxycarbonyl-ß-alanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester, wobei man ß-Alanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninhydrochlorid erhielt.
Man verfuhr nach Beispiel 20 und 21, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylesterhydrochlorid anstelle des Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylesterhydrochlorids des Beispiels 20, wobei man ß-Alanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinhydrochlorid erhielt.
Beispiel 22
Man verfuhr nach Beispiel 7, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an L-Pyroglutaminsäure^jMjS-trichlorphenylester anstelle von N-t-Butoxycarbonyl-p-t-butyl-L-phenylalaninpentachlorphenylester, wobei man L-Pyroglutamylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester erhielt.
Man verfuhr nach obenstehender Methode, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucin anstelle von GlycylGlycyl-L-phenylalanyl-L-methionin,. wobei man L-Pyroglutamylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylester erhielt. 809807/0712
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Beispiel 23
Man verfuhr nach Beispiel 4 unter Verwendung einer äquivalenten Menge an L-Pyroglutamylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester, wobei man L-Pyroglutamylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninhydrochlorid erhielt.
Beispiel 24
Man Verfuhr nach Beispiel 7, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylesterhydrochlorid und N-t-Butoxycarbonyl-L-dihydroxyphenylalaninpentachlorphenylester anstelle von Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylesterhydrochlorid bzw. N-t-Butoxy-p-t-butyl-L-phenylalaninpentachlorphenylester, wobei man N-t-Butoxycarbonyl-L-dihydroxyphenylalanylglycylglycyl-L-phenylalanin-L-leucinbenzylester erhielt.
Beispiel 25
Man verfuhr nach Beispiel 8 unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-t-Butoxycarbonyl-L-dihydroxyphenylalanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylester, wobei man L-Dihydroxyphenylalanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinhydrochlorid erhielt.
Beispiel 26
Man verfuhr nach Beispiel 7, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Glycylglycyl-D-phenyl-alanyl-D-methioninbenzylesterhydrochlorid und N-t-Butoxy-carbonyl-p-t-butyl-D-phenylalaninpentachlorphenylester anstelle von Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylesterhydrochlorid bzw. N-t-Butoxy-L-phenylalaninpentachlorphenylester, wobei man N-t-Butoxycarbonylp-t-butyl-D-phenylalanylglycylglycvl-D-phenylalanyl-D-methioninbeM»l.Ster .rhi.lt. i&W]9™
Beispiel 27
Man verfuhr nach Beispiel 8 unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-t-Butoxycarbonyl-p-t-butyl-D-phenylalanylglycylglycyl-D-phenylalanyl-D-methioninbenzylester, wobei man p-t-Butyl-D-phenylalanylglycylglycyl-D-phenylalanyl-D-methioninhydrochlorid erhielt.
Beispiel 28
Eine Lösung von M,7 Teilen Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylesterhydrochlorid, 0,91 Teilen N-Methylmorpholin und 4,8 Teilen N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosin-2,ii,5-trichlorphenylester in 135 Teilen Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohmaterial wurde einer Niederdrucksäulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei man N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylester erhielt.
Beispiel 29
15>2 Teile N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylester wurden in 100 Volumenteilen Essigsäure suspendiert und mit 50 Volumenteilen 6M HCl in Dioxan behandelt. Das dabei entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgestreift wurde. Triturierung des Rückstands mit Äther ergab L-Tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylesterhydrochlorid.
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r—
Man verfuhr nach den Beispielen 28 und 29, jedoch unter Verwendung einer äquivalenter^ Menge an N-t-Butoxycarbonyl-D-tyrosin-2,4,5-trichlorphenylester anstelle des N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosin-2,4,5-trichlorphenylesters des Beispiels 28, wobei man D-Tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylesterhydrochlorid erhielt.
Beispiel 30
Man verfuhr nach Beispiel 7, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an L-Tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylesterhydrochlorid und N-t-Butoxycarbonylsarcosin-2,1l,5-trichlorphenylester anstelle von Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylesterhydrochlorid bzw. N-t-Butoxycarbonyl-p-tbutyl-L-phenylalaninpentachlorphenylester, wobei man N-t-Butoxycarbcnylsarcosyl-L-tyrosylglycylglycy1-L-phenyIaIanyl-L-leucinbenzylester erhielt.
Beispiel 31
Man verfuhr nach Beispiel 8, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an N-t-Butoxycarbonylsarcosyl-L-tyrosylglycylglycy1-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylester, wobei man Sarcosyl-L-tyresylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninhydrochlorid erhielt.
Beispiel 32
5,55 Teile L-Tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucin wurden in 10 Teilen IN Natriumhydroxid gelöst,und die Lösung wurde mit HO Teilen Wasser und 50 Teilen Ethylalkohol verdünnt. 1,11 Teile
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Octanal wurden dann der Lösung zugesetzt, wonach die Zugabe von 0,6 Teilen Palladiumschwarz erfolgte. Das Gemisch wurde dann bei 5,25 kp/cm bei Raumtemperatur über Nacht hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das PiItrat unter Entfernung von Ethylalkohol auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Die Lösung wurde dann mit 10 Teilen IN Salzsäure neutralisiert. Der sich bildende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde gereinigt, indem es in O,1N Natriumhydroxid gelöst und die Lösung mit einem gleichen Volumen O,1N Salzsäure exakt neutralisiert wurde. Der dabei entstehende Feststoff war N-Octyl-L-tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucin.
Wie bereits vorstehend erwähnt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen potente Wirksamkeit sowohl für pharmakologische als auch für veterinärmedizinische Anwendung. Für therapeuticehe Anwendung lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß wohlbekannten pharmazeutischen Techniken zu Zubereitungen verarbeiten, die als wesentlichen Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Gegebenenfalls lassen sich die Zubereitungen zu einer Dosierungseinheitsform verarbeiten, die sich für die jeweilige Art der Verabreichung eignet, wobei die Menge an Wirkstoff in jeder Dosierungseinheit derart ist, daß eine oder mehrere Einheiten für jede therapeutische Verabreichung erforderlich ist. Diese Dosierungseinhet kann beispielsweise in Form einer Tablette, Kapsel, Pastille, Dragee, Pille, Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion, Suppositorien oder irgendeiner anderen geeigneten Form für orale, parenterale oder suppositoriale Verabreichung vorliegen.
Pharmazeutische Formulierungen von besonderem Wert sind Tabletten, Kapseln, Suppositorien und abgepackte Lösungen für parenterale Verabreichung, insbesondere in Ampullen verpackte Lösungen.
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Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können eine Vielzahl an Exzipientien verwendet werden. Diese werden wie folgt zusammengefaßt: Zucker wie Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Stärken wie Maisstärke, Tapiocastärke oder Kartoffelstärke; Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetalletearate wie Magnesiumstearat; stearinsaure Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwolleamenöl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl; oberflächenaktive Mittel (nichtionisch, kationisch, anionisch); Ethylenglykolpolymere; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole; hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, wie sie üblicherweise in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
Bei der Herstellung von parenteralen Produkten aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können eine Vielzahl von Vehikeln und Solubilisatoren verwendet werden. Diese werden wie folgt zusammengefaßt: Pflanzenöle wie Erdnußöl, Maisöl, Baumwolleamenöl, Sesamöl; Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Ethylenglykolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerinformal, Isopropylmyristat, oberflächenaktive Mittel (nichtionisch, kationisch, anionisch), Polyalkohole, Ethanol.
Bei der Herstellung von Suppositorien aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können eine Vielzahl an Vehikeln und Basen und Vehikeln für Suppositorien verwendet werden. Diese werden wie folgt zusammengefaßt: Triglyceride von Olein-, Palmitin- und Stearinsäuren (Kakaobutter), insbesondere hydriertes Baumwollsamen·
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öl, verzweigte gesättigte Fettalkohole, wie Suppositorienbase G, hydrierte Kokosnußöltriglyceride von C12 -^1g-Fettsäuren, wasserdispergier'oare Vehikel wie Polyethylenglykole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl kO Stearate und Polyethylen-4-sorbitannionostearate und Materialien, die den Schmelzpunkt der Suppositorienbase heraufsetzen können wie beispielsweise Bienenwachs und Spermaceti.
Für: G.D. Searle t Co. Skokie, 111., V.St.A.
Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Substituierte Enkephalinderivate der Formel
    H-W-Gly-Gly-Phe-Y-OH (I)
    worin Y Leu oder Met und . .
    W X-Phe, Hexahydro-Phe, X'-Tyr, D-Tyr, ß-Ala,"—GIu oder DOPA bedeuten, worin X Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 C-aTomen und X1 N-Alkyl, O-Alkyl, Desamino, *—GIu, DrArg, Sar oder Sue, worin die Alkylgruppen 1 bis 8 C-Atome enthalten, darstellen, wobei, wenn Y Met ist, W nicht Phe, DOPA, Desamino-Tyr oder Sar-Tyr sein kann,
    und die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste, die nicht speziell als D bezeichnet ist, unabhängig voneinander D, L oder DL sein kann.
    2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    X-Phe-Gly-Gly-Phe-Y-OH
    worin Y Leu oder Met und X Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten, wobei, wenn X Wasserstoff ist, Y nicht Met sein kann, und die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste L ist.
    3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
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    ORIGINAL INSPECTED
    — -JL.
    O HjN-CH-C-Gly-Gly-Phe-Y-OH
    worin Y Leu oder Met bedeutet, und die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste L ist.
    Verbindung nach Anspruch 1 der Formel X'-Tyr-GlyrGly-Phe-Y-OH
    worin Y Leu oder Met und X1 N-Alkyl, O-Alkyl, Desamino, ·—GIu, , D-Arg, Sar oder Sue, worin die Aikylgruppen 1 bis 8 C-Atome enthalten, bedeuten, wobei, wenn Y Met ist, X1 nicht Desamino oder Sar sein kann, und die stereochemische Konfiguration von jedem der optisch aktiven Aminosäurereste außer D-Arg L ist.
    5· D-Tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucin.
    6. D-Tyrosylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methionin.
    7. ß-Alanylglycylglycy1-L-phenylalany1-L-leucin.
    8. ß-Alanylglycylglycy1-L-phenylalany1-L-methionin.
    9. L-Pyroglutamylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucin.
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    10. L-Pyroglutamylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methionin.
    11. L-Dihydroxyphenylalanylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucin.
    12. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gegebenenfalls mit Schutzgruppen substituiertes C-terminiertes Tetrapeptid derFormel
    H-Gly-Gly-Phe-Y-OH
    worin Y vorstehende Bedeutung hat, mit einem gegebenenfalls N-geschützten aktiven Ester der Formel
    —W"-OX"
    worin
    eine N-Schutzgruppe falls erforderlich, X" eine
    aktive Estergruppe und Wfl Phe, Hexahydro-Phe, Alkyl-Phe, Ä-Ala, D-Tyr, N-Alkyl-Tyr, O-Alkyl-Tyr, DOPA, Mjlu, Desamino-Tyr oder Tyr bedeuten, kuppelt, anschließend die Schutzgruppen entfernt und, wenn W" Tyr bedeutet, das C-terminierte Pentapeptid der Formel
    H-Tyr-Gly-Qly-Phe-Y-OH
    worin Y vorstehende Bedeutung hat, mit einem aktiven Ester von D-Arg, Sar oder ·—blu oder mit Bernsteinsäureanhydrid kuppelt.
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    J^" 273567A
    13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, worin die Aminosäurereste stereochemische L-Konfiguration aufweisen.
    l1». Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von D-Tyrosyl glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucin, dadurch gekennzeichnet, daß man N-t-Butoxycarbonyl-D-tyrosin-2,1»,5-trichlorphenylester mit Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucin-benzylesterhydrochlorid kuppelt und anschließend die Schutzgruppen entfernt .
    15· Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von D-Tyrosyl glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methionin, dadurch gekennzeichnet, daß man N-t-Butoxycarbonyl-D-tyrosin-2,ii,5-trichlorphenylester mit Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylesterhydrochlorid kuppelt und anschließend die Schutzgruppen entfernt .
    16. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von ß-Alanyl-glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucin, dadurch gekennzeichnet, daß man N-t-Butoxycarbonyl-ß-alanin^^jS-trichlorphenylester mit Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucinbenzylesterhydrochlorid kuppelt und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
    17· Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von ß-Alanyl-glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-raethionin, dadurch gekennzeichnet, daß man N-t-Butoxycarbonyl-ß-alanin-2,H,5-trichlorphenylester mit Glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-raethioninbenzylesterhydrochlorid kuppelt und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
    18. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von L-Pyroglutamylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucin, dadurch gekennzeichnet, daß man L-Pyroglutaminsäure-2,4,5-trichlorphenylester mit GIycylglycyl-L-phenyIaIany1-L-leucinbenzylesterhydrochlorid kuppelt.
    809807/0712
    19· Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von L-Pyroglutamylglycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methionin, dadurch gekennzeichnet, daß man L-Pyroglutaminsäure-2,^,5-trichlorphenylester mit GIycylglycyl-L-phenylalanyl-L-methioninbenzylesterhydrochlorid kuppelt.
    20. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von L-Dihydroxyphenylalanylglycylglycy1-L-phenylalany1-L-leucin, dadurch gekennzeichnet, daß man N-t-Butoxycarbonyl-L-dihdroxyphenylalaninpentachlorphenylester mit GIycylglycy1-L-phenylalany1-L-leucinbenzylesterhydrochlorid kuppelt und anschließend die Schutzgruppen entfernt.
    21. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11 und gegebenenfalls übliche TrägerT und Zusatzstoffe.
    22. Veterinärmedizinische Zubereitung, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11 und gegebenenfalls übliche Träger- und Zusatzstoffe.
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