DE2715883A1 - Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan-analoga - Google Patents

Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan-analoga

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DE2715883A1
DE2715883A1 DE19772715883 DE2715883A DE2715883A1 DE 2715883 A1 DE2715883 A1 DE 2715883A1 DE 19772715883 DE19772715883 DE 19772715883 DE 2715883 A DE2715883 A DE 2715883A DE 2715883 A1 DE2715883 A1 DE 2715883A1
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carbon atoms
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Description

ff
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und neue Verfahren zur Synthese von verschiedenen Seitenketten- und Skelettanalogen von Ihromboxan Bp (Hß-homo-Ha-OXa-PGP2^). Diese Analoga sind insbesondere brauchbar als Mittel zur Steuerung des Smpfängniszyk2.us.
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und chemische Verfahren, die bei der Herstellung von SeiterüäPtten- und Ske?.-5ttanaiogen von Thromboxan Bg nützlich sind.
I'brombozan B9 bas-^itzt die Formel
-COOH
,-(CHs)4-CH3
3£san als Derivat der !Ehromboxansäure bezw. 11a-Homo-11a-oxa-prostanaäure betrachtet werden, die folgende Struktur und Bezifferung aufweist
Der systematische Name der Thromboxanaäure lautet J-/ßQ-Octyltetrahydropyran-3 °i ~yl7-heptansäure.
Zum Vergleich sei die Formel der Prostansäure aufgeführt
COOH
deren systematischer Name T-^ß-öctyl-cyclopentan-i °f-yl7-heptansäure lautet.
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Thrömboxan B2 wird §uch als Analogen des PGFp^ benannt und heißt dann 1 la-homo-11 a-Qxa-PGF2 ,y ·
In den obigen Formeln wie aucb in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Tetrahydro= pyranring oder Cyclopentanring Substituenten in of—Konfiguration) das heißt unterhalb der Ringebene. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Tetrahydropyrane } oder Cyclopentan^Befeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ringebene« Die Verwendung einer Wellenlinie (r^j) bezeichnet die Bindung der Subatituenten incy-v oder ß-Konfiguration oder Bindung in Form eines Gemische aus qf— und ß-Konfigurationen· Insbesondere wird auf die nachstehende Beschreibung bezüglich anomerer Gemische verwiesen.
Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am G-I5 liegt in obiger TXB2-Formel in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, die auch auf das TXB2 anwendbar ist, wird auf Nature 212, 33 (1966) verwiesen. Ausdrücke wie C-15 und dergleichen bezeichnen das Kohlenstoffatom in der $hro3nboxan~ oder prostaglandin= artigen Verbindung in derjenigen Stellung, die dem Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung in der Thromboxan- oder Prostansäure entspricht.
Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Das TXB2, das wie bereits erwähnt auch als Ha-homo-Ha-Oxa-PGFgjv bezeichnet werden kann, besitzt ähnliche Asymmetriezentren und kann daher ebenso in op-
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tisch,aktiver oder razemischer Form auftreten.:Die gezeigte Formel gibt die spezielle optisch aktive Form des TXB2 wieder, die biosynthetiach erhalten wird, z.B» nach SamuelssonjProc. Nat. Acad. Sei. USA 71, 3400-3404 (1974)· Das Spiegelbild jeder dieser Formeln gibt das andere Enan= tiomere dee TXB2 wieder. Die razemische Form von TXBp enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das TXB2 korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmäßigkeitsgriinden wird in der folgenden Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung Thromboxan, "TX" oder "TXB" die optisch aktive Form der betreffenden thromboxanartigen Verb?ndrürtgaden> di3 diejgleiche absolute Konfiguration wie TXB? bei bio= synthetischer Herstellung nach Samuelsson besitzt. Handelt es sich um die razemische Form der thromboxanartigen Verbindung, so wird das Wort "razemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Namen vorangestellt, das heißt die Gesamtbezeichnung lautet z.B. dl-TXB2.
Unter einem Zwischenprodukt der Thromboxansynthese oder Thromboxan-Zwischenprodukt werden in vorliegender Beschreibung jegliche Cyclopentan- oder Tetrahydropyrane derivate oder acyclischen Verbindungen verstanden, die zur Herstellung der verschiedenen Skelett- oder Seitenkettenanalogen de3 TXB2 geeignet sind.
Wird eine Formel zur Darstellung eines Thromboxan,—Zwischenprodukts verwendet, so bezeichnet diese Formel das betreffende Stereoisomere dea Thromboxan-Zwischenpro= dukts, das zur Herstellung des TXB-Analogen gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie biosynthetisch hergestelltes TXB2 geeignet ist.
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Unter einem thromboxanartigen (TX-artigen) Produkt werden in vorliegender Beschreibung die verschiedenen Tetrahydro= pyranderivate verstanden, die für mindestens einen der pharmakologischen Zwecke verwendbar sind, für die I1JCB2 eingesetzt wird.
Die vorliegenden Pormeln, die ein thromboxanartiges Produkt wiedergeben, stellen "jeweils dasjenige Stereoisomere des thromboxanartigen Produkts dar, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie biosynthetisch hergestelltes TXB2 besitzt.
Unter einem Thromboxan-Analogen wird dasjenige Stereoiso= nter eines thromboxanartigen Produkts verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie bio= synthetisch hergestelltes TXB2 besitzt, oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und seinem Enantiomeren. Bezeichnet eine Pormel ein thromboxanartiges Produkt, po bezieht eich der Ausdruck Thromboxan-Analogon auf die Verbindung dieser .Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren·
Wegen der Asymmetrie am C-11 von TXB2 und seinen diversen Hemiacetal-Analogen führt eine Eemiacetalstrulctur an diesem Kohlenstoffatom zum Vorliegen von zwei diastereo= meren Formen: Beno(-Hydroxy- und ß-Hydroxy-anomeren* Auf Grund der Mutarotation, die bei der Umwandlung von TXB2 oder dessen Hemiacetal-Analogen zum Hydroxyaldehyd (z.B·
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HO
Ul
H OH
,CH2
,-COOH
H^ ^ C^ (CHa)4-CH3
H OH
beispielsweise in Wasser oder anderen Lösungen resultiert, liegt die 11-Hydroxylgruppe als Gleicbgewicntsgemisch aus °{— und ß-Hydroxyanomeren vor, was vorliegend mit /-w OH dargestellt wird.
In den vorliegend verwendeten .Formeln (z.B. Ponnel IV), die keinen Cyclopentan- oder Tetranydropyranring besitzen, da dieser gespalten wurde oder in Polgereaktionen eingebt, wird der vorstehend erläuterten Konvention zur Darstellung der Subatituenten an Asj-mmetriezentren in." of- oder ß-Stellung gefolgt, Jedoch im Hinblick auf die Ebene der verschiedenen Atome, die im Ring vor seiner Spaltung vorlagen oder im Eing nach der Synthese in iOlgestufen vorhan-
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den sein werden. So wird z.B. in Formel IV das Sauerstoffatom des 12-Hydroxysubstituenten, das vorher oder nahher das Tla-Oxaatam des Tetrahydropyranrings war oder 3ein wird,
bis
als planar mit C-8 C-11 und C-12 betrachtet. Die C-12-Seitenkette ist demgemäß ß-ständig zu dieser Ebene und wird daher mit einer dick ausgezogenen Bindungslinie angegeben» während das C-12-Wasserstoffatom of-ständig zu dieser Ebene ist und daher durch eine gestrichelte Linie gekennzeichnet wird.
Thromboxan B2 ist bekannt. Diese Verbindung wurde von B. Samuelsson, Proc. Nat. Aead, Sei. U,S.A. 71, 34-00-3404 (1974) biosynthetisch aus Arachidonsäure hergestellt. Sie wurde vom genannten Autor als 8-(i-Hydroxy-3-oxopropyl)-9,12L-dihyaroxy-5» lO-heptsdecadiensäure-^heisiaQetal oder PHD benannt.
wird biosynthetisch aus Arachidonsäure erhalten unter Verwendung des zyklischen Oxygenasesystems, das für die Produktion von Prostaglandinen aus Arachidonsäure verantwortlich ist.
TXB2, i5-epi-TXB2, deren 11-(niedrig-Alkyl)-acetale und pharmakologisch zulässige Salze erwiesen sich als äußerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund hat man diese Verbindungen (nachfolgend als TXB2-Verbindungeürezeichnet) als für pharmakologisohe Zwecke lirauehbar betrachtet.
Zu diesen biologischen Reaktionen gehören:
(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an !Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen) und spezifischer und insbesondere
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(b) der Einfluß auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren in Ponn von Mitteln zum Einleiten der Wehen, Mitteln zum Abort, Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.
Auf ffrund dieser Eeaktionen sind diese £XB2-Veri3indungen brauchbar, um unerwünschte physiologische Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arien und laboratoriumstieren wie Mäusen, Eatten, Kaninchen und Affen zu untersuchen, ferner zu verhüten, zu bekämpfen oder zu erleichtern.
Diese TXB^-Verbindungen, die äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur sind, sind auch bochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocinmitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Iiese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar- anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen der bekannten Stimulati?oren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atoniseher Uterusblutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Placenta wie auch während des Wochenbetts. Pur die letzteren Zwecke wird die TXBg-Verbindwsg durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 Hg/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewanachte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genau e Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieree abhängt.
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Die zur Einleitung der ?/ehen anstelle von Qzytocin verwendbaren TXB2~Verbindungen werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe dem Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in einer Dosis ve- 0,01 bis 50 «g/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten W'ehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere i/ochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Viehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglieb,
Die Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen, linter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solch*? verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben} jedoch noch nicht so alt.sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat» Zu obigem Zweck wird die TXBp-Verbindung syetemisch in einer Dosis von 0,01 bis .etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaf live xnirsacht .
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Diese Verbindungen sind ferner brauenbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säv^-züeren für gynäkologische und geburts helferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Eic"1. :itung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebeni.-.lls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese ^erbindungen verursachte Zr:rvikalerqeiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch die Thromboxane hervorgerufene Zervikaierweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.B. bei D und C (Zervikal erweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Er weiterung eine Perforation dee Uterus, Zervikalζerrungen oder Infektionen verursachen &aan. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Pur diese Zwecke werden die Thromboxane lokal oder systemisch verabreicht.
p z.B. wird oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 200 mg/Behandlung an eine erwac-usene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das TXBp intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Sewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab»
Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittelung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst« Zu den Nutztieren gehören Pferde» Rinder, Schafe und Schwei»
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ne. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst ermöglichen eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und Wehen und sie ermöglichen dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Die TXBp-Verbindung wird injiziert oder im Putter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die TXB2-Ve rbin dünge η 5 bit? 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3-Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.
Einige der vorstehend beschriebenen 1i-oxaprostaglandinartigen Verbindungen sind bekannt, siehe die BE-PS 830 423 (Derwent Farmdoc CPI No. 01971X) und Tetrahedron Letters 43:3715-3718 (1975).
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von TXBp, ferner von Seitenketten- und Skelettanalogen des TZB2* Insbesondere betrifft die Erfindung die in den folgenden Schemata dargestellten neuen Verfahren.
Segenstand der Erfindung ist insbesondere
(a) ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Thromboxansynthese der Formel
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R33O ^.C= C^
C-C-R7
Il Il
O L1 worin R33 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 R4,
oder ein Gemisch aus
R3 R4
R3 R4
wobei R und R4, die gieich oder verschieden sein können, Wasserstoff, «ethyl oder PW bedeuten, unter der MaBga^ be, daß,, -einer der Reste R und R^ef^iet, wenn der andere Waseerstoff oder läethyl bedeutet, und
(2) -0
oder
j D) -
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worin 1 die Zahl 0,- 1, 2 oder 3, m eine Zahl von T bis 5» T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy= rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder den Irifluormethylrest und s die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der weiteren Maßgabe, daß R- nur dann
bedeutet, wenn E, und E., die gleich oder verschieden sein
P^ Aa ca /
können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen,
ist,
gekennzeichnet,, daß man
(1) ein Thromboxan-Zwischenprodukt der Formel
33
CHO
worin E,, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, einer Oxoalkylierung nach Wittig unterwirft;
(b) ein Verfahren gemäß Variante (a), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(2) das Reaktionsprodukt der Stufe (1) der Variante (a) hydriert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel
R3 3 0-
^O
(CH2J2-C-C-R7
!I I!
0 L1
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worin R«, L1 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung jj ' (
besitzen;
(c) ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts eier Thromboxansynthese der Porrnel
Il !I M5 L1
worin L1, R^ und R55 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Y1 trans-CH=CH- oder -CH2CH9- und M5
OH,
H OH,
oder ein Gemisch aus
ίί-u
OH
CH3 OH;
darstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (1) ein Thromboxan-Zwischenprodukt der Formel
Yi-C-C-R7
!I Il 0 L1
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13,
oder
R33O
(CH2J2-C-C-RT 0 Li
worin Β^-ζι I·-« und E~ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, reduziert und die epimerea Alkohole trennt oder ■/Okyliert;
(d) ein Verfahren gemäß Variante (c), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(2) das Eeaktionsprödukt der Stufe (1) von Variante (c) zum Lactol reduziert unter Bildung eines Ihromboxan-Zwischenprodukts der Formel
R33O
Yi-C—C-R^
worin £
ΐ-j ·
und
M5 Li
die vorstehend angegebene Be-
33» ΐ-j · Kc» deutung besitzen;
(e) ein Verfahren gemäß Variante (3), das feher dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(4) das Reaktionsprodukt der Stufe (3) gemäß Variante (j) zum primären Alkohol reduziert unter Bildung eines Throm= boxan-Zwischenprodukts der Formel
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as
HO
R33O-^O
..CH2-CH2OH
V1-C-C-R7
M I '
worin B33, Y1, L1 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und M6 die selbe Bedeutung wie in Variante (i) oati
(f) ein Verfahren gemäß Variante (e), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(5) das Eeaktionsprodukt der Stufe (4) gemäß Variante (e) in einen Orthocarbonsäurealkylester überführt, den Ortho= ester hydrolysiert und gegebenenfalls verseift, erneut verestert oder mit Base neutralisiert unter Bildung eines Thromboxan-Analogen der Formel
HO
1
(CHs)2-O-(CH2) -CH2-COORi
worin g άία Zahl 1, 2 oder 3 und E1 einen Alkylrest mit V bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylorest. einen durch ein oder zwei Chlor- oder Fluoratoae oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen und £33» ^-i» 2Sg» ^i «πά «γ "^ε vorstehend angegebene Bedeutung besitzen;
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(g) ein Verfahren gemäß Variante (d), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(3) das Reaktionsprodukt der Stufe (2) gemäß Variante (d) einer Carboxyalkylierung nach Wittig unterwirft und gegebenenfalls verestert oder mit einer Base neutralisiert unterBildung eines I'aromboxan.-Analogen der Formel
R33O
worin R2 Wasserstoff oder Fluor darstellt und g, R^, R^^, Y1, Mc» L1 und Rj die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.;
(h) ein Verfahren gemäß Variante (g), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(4) die cis-Doppelbindung des Reaktionsprodukts der Stufe (3) gemäß Vax±.~ (gf hydriert unter Bildung eines Thromboxan-Analogen der Formel
HQ.
R33O
4- (CH2 )a-C
Y1-C-C-R7
If Il
M5 L1
8T
die vorstehend an-
worin g, R1, R2, R35, X^, M5, L1 und gegebene Bedeutung besitzen;
(i) ein Verfahren gemäß Variante (c), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
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(2) das Beaktionsprodukt der Stufe (1) gemäß Variante (c) veräthert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel
worin M,
oder ein Gemisch, aus
CH3
' CH3
Q eine Schutzgruppe bedeutet, aarstellt und £33» Y1, L1 und R7 die vorstehend angegebene. Bedeutung besitzen;
(j) ein Verfahren gemäß Variante (i), das ferner dadurch gekennaeicb.net ist, daß man
(3) das Heaktionsprodukt der Stuie (2) gemäß Variante (i) zum Lactol reduziert unter Bildung eines Thromboxan-Zwi-B ehe eiprodukt s der Formel
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R33O
Yi-C-C-R7
if Il
M3 Li
worin Mg,
g, R35, Y1, L.. und R7 die -vorstellend angegebene Bedeutung besitzen;
(k) ein Verfahren gemäß Variante (j), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß nan
(4) das Eeaktionsprodukt der Stufe (?) g«näß Variante (j) einer Wittig-Alkylierung unterwirft unter Bildung eines Ihromboxan-Zwischenprodukts der Formel
HO
CH2-CH=CH2
R3 3 0
Me
g » R5*, Y1, L1 und E- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen;
(1) ein Verfahren gemäß Variante (k), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(5) das Beaktionsprodukt der Stufe (A) gemäß Variante (k) in eine primäre Hydroxylverbindung überführt unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Pormel
R33O
(CHa)2-CH2OH
M6
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B33, Y1, L1 und B~ die Yo^ehendca^egebene Bedeutung besitzen;
(a) ein Verfahren gemäß Variante (l), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(6) das Beaktionsprodukt der Stufe (5) gemäß Variante (1) eilyliert unter Bildung eines Thromboxaa-Zwischenprodukts der Formel
(Gi)3Si-O
R33O
(CHa)2-CH2-O-Si(Ga)3
Yi-C-C-R7 Jl H
Me Li
worin S1 einen Alkylreet mit 1 bis 4 Kohlenetoffatoiien, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest «it 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylreat oder einen durch ein oder zwei Pluor- oder Chloratome oder *lkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, unter der Maßgabe, daß im Best -Si(G ) die einzelnen Beste G1 gleich oder verschieden seiJkönnen, «ad M6, E33, Y1, L1 und B7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen;
(n) ein Verfahren gemäß Variante" (m), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(7) das Beaktioneprodukt der Stufe (6) gemäß Teil (m) eelektiv oxidiert unter Bildung eines Ihromboxan-Zwischen-Produkts der jroxnel
CHa)2-CHO
R33O
709843/0836
worin
Mg»
und R~ die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen;
(o) ein Verfahren gemäß Variante (n), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(8) das Beaktionsprodukt der Stufe (7) gemäß Variante (n) hydrolysiert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts
der Formel
R33 0J ^O
worin M^ E^3» ^i * -^i u*1^ Βγ äie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen;
(p) ein Verfahren gemäß Variante (o), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(9) das Reaktionsprodukt der Stufe (8) gemäß Variante (o) einer Wittig-Carboxyalkylierung und gegebenenfalls Veresterung oder Neutralisierung mit Base unterwirft unter Bildung eines Taromboxan-Analogen der Formel
HO · C=C
,(CHa)2' ^(CH2) -CH2-COORi
M5 L1
R33(Ao
709843/0836
worin g, B1,. ffij.jf Yi» Mr» ^1 und E~ die vorstehend angegebene Bedeirfcütig be si t ζ eh j (<l) ein Verfahren zur Herstellung eines Thromboxan-Analogen der Formel
worin Z
HO
CH2-Z4-COORi
Mi L1
(1) CiS-CH=CH-CH2-(CHs)9-CH2-,
(2) CiS-CH=CH-CH2-(CH2) -CF2-, (5) CiS-CH2-CH=CH-(CH2J-CH2-, W -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,
(5) -(CH2J3-(CH2 )g-CF2-, ode»«
(6) -CH2-O-CH2-(CH2) -CH2-,
wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R6 Wasserstoff oder einen Alkylreet mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und
R5 OH
R5 OH,
wobei R(- Wasserstoff oder Methyl bedeutet, darstellen und E1, Y1, Ir1 und R, die vorstehend angegebene Bedeutung be- eitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man aus einem Ihromboxan-Analogen der Formel
709843/0836
HO
CH2-Z4 -COORi
ι ι~υ
Il
M5 		C-R7
Li
R33
worin Β«» R1* Z., Y.., la,-» Iu und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls die Alkylacetal= gruppe abspaltet und allfällige Epimerengemische trennt, und
(r) ein Verfahren zur Herstellung eines Thromboxan-Analogen der Formel
CH2-Z4-CH2OH
R8O
M1 Li
worin S1, Eg, Y1, M1, L1 und S^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Ihrop.boxan-Analogon der
HO
,CH2-Z4-COORi
R33O' "0
Mi Li
worin R1, £33» Yi» U1, L1, Z. und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, zum primären Alkohol reduziert und gegebenenfalls Alkylacetalgruppen abspaltet.
7098A3/0836
Die Erfindung stellt insbesondere in Zusammenhang mit obigen
Terfahren bereit
ein Zwischenprodukt der Ihromboxan-Syntheee der Formel
R33O
\33
R33O -/^O
0 Lx
M5 Li
(a)
(b)
(c)
709843/0836
_c (d)
Il I/ 7 M5 L1
R33O^ "0^"Vi-C-P-Rt (e)
Me Li
! I T
Me Li
HO,
CH2-CH=CH2
Me Li 7098 4 3/0836
HO
.(CH2)2~CH2OH
rV
Me Li
(h)
)2-CH2-O-Si(Gi)3
H1O
R33O -^-O
Yi-C-C-R7 U H M5 Li
O)
HO
IR33
*( CH2)^-CH2-COORi
C— C-R7
Il Ii
M5 Li
7098A3/0836
-38-
HO ι ■
R33O^O
(CH2);
ICH2) -CH2-COORi
(O
Ms
wobei in obigen Pormeln g, H55, L^, H7, M5, M die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen·
und
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner
(a) ein Verfahren zur Herstellung eines Thromboxan~Analogen
der formel
OH
R33O
Cc
CH2OR34
worin R^, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und E5. einen einen fcfcrdroxylweeeeretofijereetiienden Arylnethyl= rest darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß nan (1) ein Xhronboxan-Zwischenprodukt der Formel
R33O
CH2OR34
worin B» und B~. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, sum Lactoi reduziert, (b) ein Verfahren gemäß Variante (a),das fesner dadurch
709843/0836
eeköEnzeichnet ist,»daß man
« (2) dae Beaictf ÖneproduKt deriStuTe (1) -gemäß Wariaht β (a) einer Wittig-Oarboxyalkylierung unterwirft und gegebenenfalls verestert, unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der formel
HO ^C=C
^CH2' *"CH2-(CH2)g-C(R2)2-COORt
R33O- w ^CH2OR34
worin E19 B2, g, B^ uad H34 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
(c) ein Verfahren gemäß Variante (b), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(3) das Reaktionsprodukt der Stufe (2) gemäß Teil (b) hy= driert und hydrogenolysiert unter Bildung eines Shroicboxan-Zwischenprodukts der formel
*-(CHs)9-C(Rz)2-COOR1
Γ* CH2OH
worin E1, B2, g und B„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
(d) ein Verfahren gemäß Variante (c), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(4) den in Stufe (3) gemäß Variante (c) erhaltenen primären
Alkohol zum Aldehyd oxidiert unter Bildung einee !Ehromboxan- Zwischenprodukts der formel
709843/0836
R33O
"CHO
worin E1, Bp, g und B,, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und
(e) ein Verfahren gemäß Variante (d), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(5) das Reaktionsprodukt der Stufe (4) gemäß Variante (d) einer Wittig-Oxoalkylierung unterwirft und gegebenenfalls hydriert,
(6) die Oxogruppe des Reaktionsprodukte der Stufe (5) in einen Best M5 überführt, wobei Ii5
H OH,
oder ein Gemisch aus
H OH,
R5 OH
Rs OH
darstellt, wobei Sc Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
(7) aus dem Eeaktioneprodukt der Stufe (6) gegebenenfalls die Alkylacetalgruppe abspaltet und
(8) das gemisch aus epimeren tertiären Alkoholen gemäß Stufe (7) trennt, wobei man ein Xhromboxan-Analogon der Formel
709843/0836
HO I
ReO
(CH2)4-(CH2)g-C(R2)a-COORt
Yi-C-C-R7
Il Il
Mi Li
es-hält, worin H1, H2, g, Hg, M angegebene Bedeutung besitzen.
und R™ die vorstehend
Die Erfindung betrifft ferner in Zusammenhang mit obigen Verfahren ein Throaboxan-Analogon der Formel
(a)
CH2OR3.
HO ·
,C=C
R33O
CH2" ^CHa-(CHa)9-C(Ra)8-COORx
(b)
CH2OR
3 4
(CH2)4-(CH2)g-C(R2J2-COORi
7098A3/0836
U-f
33
0-^0^\
-C(R2)2-COORi (d)
CHO
wobei E55, E5., E1, R2 und g in obigen Formeln die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Erfindung betrifft ferner
(a) ein Verfahren zur Herstellung einee Zwischenprodukts der Ihromboacansynthese der Pormel
R31O
α CH2-Zi-COORi Y1-C-C-R7
I! Il
M3 Li worin E^1 eine Hydroxy !wasserstoff(ersetz ende Gruppe,
(1) CiS-CH=CH-CH2-(CH2) -
(2) CiS-CH=CH-CH2-(CHp) -
(5) CiS-CH2-CH=CH-(CH2}q-CH2-, (*) -(CH2J3-
(5) -(CHa)3-(CH2 )g-CF2-,
(6) -CH2-O-CH2-(CHs)9-CH2-,
-, od
e*
CH2-(CH2) -,
7098A3/0836
wobei g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und
I
R5
OR
31
wobei E5 Wasserstoff oder Methyl und E51 eine Hydroxyl= wasserstoffersetzende Gruppe bedeuten, darstellen und R1, Y1, L1 und E7 die voretehend angegebene Bedeutung besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (1) eine Verbindung der Pormel
CC
CH2-Zi-COORi
HO
M3
oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio=
R1, Y1, M3, L1 und E7 die vorstehend n* Ei* Bleitetraeaetat oxi=
meren, worin E51, Z1, R1,
angegebene Bedeutung bss
diert,
(b) ein Verfahren gemäß Variante (a), das ferner dadurch
gekennzeichnet ist, daß man
(2) das Üeaktionsprodukt der Stufe i1) gemäß Variante (a) in das Dialkylacetal überführt unter Bildung eines Throm=
boxan-Zwiachenprodukts der formel
R31O ^CH2-Zi-COORi -C-B7
Li
Il
M3
708843/0836
so
die vorstehend
worin E31, E55, Z1, H1, Y1, M5, L1 und angegebene Bedeutung besitzen,
(c) ein Verfahren gemäß Variante (b), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man.
(3) nydroxylwasserstoffjersetzende Gruppen E31 im Eeaktionsprodukt der Stufe (2) gemäß Variante (b) durch Wasserstoff ersetzt unter Bildung --nes Ihromboxan-Zwischenprodukts der Formel
(R33O)2HC
CH2-Ii-COORi
HO
Mt Li
,, M1,
und E,-, lie vorstehend angegebene
worin H1, Z1,
Bedeutung besitzen,
(d) ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts dei- Thromboxansynthese der Formel
OH
CH3COO
worin Zf, Y1, M,, L1 und E- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (1) ein« Verbindung der Formel
709843/0836
V1-C-C-R,
M3 Li
oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio= Eieren, worin Z1, Y1, M,, L, und B~ aie vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit Bleitetraacetat oxidiert,
(e) ein Verfahren gemäß Variante (d)T das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(2) das Beaktionsprodukt der Stufe (1) ge«äS Variante (d) in das Dialkylacetal überführt unter Bildung eines Throm= boxan-Zwischenprodukts der Formel
worin Z1,
,, L., und
die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen,
(f) ein »eiianreü geuäS Variante (s); €lae ferner dadurch
gekennzeichnet ist, daß man
(3) Hydroxy !wasserstoff !ersetzende Gruppen R51 durch Waseerstoff ersetzt unter Bildung eines Shrombozaa-Zwisöuan
produkte der Formel
709843/08 36
HO
(R33O)2HC
Η0 ^Y1-C-C-R7
Il Il
Mi Li
worin Z-, Y1, M1, L1, R7 und R^,, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
(g) ein Verfahren zur Herstellung eines Thromboxan-Analogen der Formel
R33O
■y.-c-c-K,
Mi Li
worin R-, Z-, R33» ^1» H1, L1 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(1) ein Thromboxan-Zwisehenprodukt der Formel
(R33O)2Hi
HO
I 		,CH2-Z: !-COOR1
HO^ Vi-C- -C-R7
Il
Lt
Mi
worin S1, Z1, R33» ^1I J^1 uad R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hydrolysiert, (fa) ein Verfahren gemäß Variante (g), das ferner dadurch
709843/0836
gekennzeichnet ist, daß man
C2)|im Eeaklionsprodukt der Stufe (|) !igeniäß Variante (e) gegebenenfalls die Alkylacetalgruppe abspaltet unter Bildung eines Thromboxan-Analogen der Formel
HO ι
•0
CH2-Z1-COORi
Yi-C-C-R7
M Il
• Mi Li
worin R1, H6, Z1, Y1, M1, L1 und E7 die vorstehend angege-
Vene Bedeutung besitzen, und
(1) ein Verfahren gemäß Variante (h), das ferner dadurch
gekennzeichnet ist, daß man
(3) das Eeaktionsprodukt der Stufe (2) gemäß Variante (h)
zum primären Alkohol reduziert unter Bildung eines Throm=
boxan-Analogen der Formel
HO ,CH2-Zi -CH2OH
rS
Re(K^oJi 1I!
Mi Li
worin Z1, T1, M1, L1, R7 und H6 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen*
Die Erfindung betrifft insbesondere in Zusammenhang mit
obigen Verfahren ein Tnromboxan-Zwisehenprodukt der For-■el
709843/.0 836
SS
R31 ο
OH CH3
M3 L1
(a)
R310
(R33O)2HC
CH3COO
HO
ι
(R33O)2HC
CH2-Z1-COORi
M3 L1
CH2-Z1-COOR1
Mi L1 (b)
(c)
OH CH3COO
Yi-C-C-R7
ίί ti M3 L1 , Cd)
(R33O)2Hd T CH3COO "\
0 CH2-Z1-C
Yx-C-C-R7
U Il
M3 L1
709843/0836
(e)
worin
, Zγ,
, M
, E
und
die vorstehend
angegebene Bedeutung besitzen*
Ferner betrifft die Erfindung folgende neue Thromboxan-Analoga
(a) Tfaromboxan-Analoga der Formel
HO
Re0
CH2-Z4-X1
Yi-C- C-R7
Il !I
Mi Li
worin Bg, Z-, Y1, M1, L1 und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X1
(1) -CH2OH oder
(2) -COOE1,
wobei E- die vorstehend angegebene Bedeutung hat, darstellt, unter der Maßgabe, daß nur dann Z1 CiB-CH=CIi-(CH2),-, Y1 trans-CH=CH-r. R,, E. und R5 Wasserstoff und R7 den n-Butyl= rest bedeuten, wenn X1 -CH2OH ist, und (b) Thromboxan-Analoga der Formel
.CH2-Z5-Xi
ReO
worin Zc
(D
(2)
i-C—C-R,
Mi Li
0-(CH2) -. ode*
9
CH2-(CH2) -
709843/0836
darstellt und g, X1, Rg, Y1, M angegebene Bedeutung besitzen.
und R7 die vorstehend
Den erfindungsgemäßen TXB-artigen Verbindungen ist folgende Tetrahydropyran-Ringstruktur
und den 11-Deoxy-Hqf - oder-11ß«alkoxy-TXB-artigen Verbindungen (z.B. ϊΧΒ-artige 11-Alky lace tale) folgende letrahy= dropyran-Ringstruktur
HO
R33O
worin R„ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gemeinsam.
Diejenigen Analoga, bei denen Z. den Rest cis-CH=GH~CH2-(CH2) -CH2- oder eis-CH=CH-CH2-(CH2) -CF2- bedeutet, werddn als TXB2-Verbindungen bezeichnet. Die Verbiadungen mit dem aa zweiter Stelle genanntes Rest sind 2,2«=Bifluoxv> EXB2-artige Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, 30 sind die betreffenden Thromboxan-Analoga H2a-homon- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen, da in diesem Fail die Carbozyl-terminierte Seitenkette anstelle der üblichen siebea Kohlenstoffatome 8 oder 9 Kohlenstoffatome aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen die Stellungen C-2 und C-3 eingeschoben betrachtet. Sie ersehei-
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αβα daher als C-2a und C-2b, wobei man von der C-2- zur C-5-Stellung zählt.
Bedeutet Z, den Rest -(CH2)3«(CH2)g-CH2- oder -(CH2)3-(CH2) -CF2-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Io handelt es sich um TXB1-Verbindungen. Ist g dxe Zahl 2 oder 3, so liegen wiederum »2a-homon- und «2a,2bdihomo"-Verbindungen vor.
Bedeutet Z, -CH2-O-CH2-(CH2) -CH2-, so werden die entsprechenden Verbindungen als "5-OXa-TXB1»-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um »2a-homon- oder "2a,2b-dihomoM-Verbindungen.
eis-*
Bedeutet Z4 den Best cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so liegen " 4,5-I)idehydro-TXB1 "-Verbindungen vor. Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wiederum um '^av-homo11- oder
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, worin
oder
CH2-(CH2)„-
bedeutet, werden als 5-öxa—3»7-iniei>^D-paeäylea—4t5,S— trinor- oder 3,7-Inter-m-phenylen-4»5,6-trinor-TXB.j-Verbindungen bezeichnet, wenn g die Zahl 1 bedeutet· Ist g die Zahl 2 oder 3, so werden diese:; Verbindungen zusätz-
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Sf
lieh als "2a-homo"- oder "2a,2b-aihomo"-!J}XB-Verbin.aungen bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen neuen Thromboxan-Analoga, bei welchen Y1 -CH2CH2- bedeutet, werden als 13,14-Dihydroverbindungen bezeichnet.
Bedeutet E7 den Heat -(CH2) -CH,, so handelt as sich um "19,20-dinor"-, "20-no. '-, M20-Methyln- bezw. "20-Äthyl"-Verbindungen, wenn m die Zahl 1, 2, 4 bezw. 5 ist.
Bedeutet
den Best
(T)1
eo liegen ■'1 S^henjl-W 113, i9,2O-tetranor"-Verbindungen vor, wenn a die Zahl O bedeutet. Ist s lie Zahl 1, 2 oder 3, 80 werden die Verbindungen als "i6-(substituiertes Phenyl)-17»i8,19,20-tetranor"~V°rbindungen bezeichnet..
Bedeutet R7 einen ßest
so hendelt es sich um Ki7-?henyl~i8,19,20-trinorM-Verbindungen, wenn s die Zahl O ist. Bedeutet a die Zahl 1, 2 oaev 3j so liegen wiederyjn nM— (nubatituiertes Phenyl) — i8,19,20-trinor"-Verbindungen vor.
Bedeutet
den Kest;
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-&■-
-(CH2)
bo handelt es stell um "18-Pb.enyl-19,20-dinor"-Yerbindungen, *ann s die Zihl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, eo liegen rt18-(substituiertes Phenyl )-19,20-dinor''-Verbindungen vor.
Bedeutet
einen Rest
' ν x-"
-(CH8J3-/ "^
ao liegen "19-Phenyl~20-nor"-Verbindungen vor, falls s die Zahl 0 ist. Ist s die Zahl 1, 2 oder 3, so handelt es sich um "19-(substituiertes Phenyl)-20-nor"-Verbindungen.
Bedeutet IL, einen Rest
— O
wobei weder E, noch H^, Methyl sind, so handelt es sich um n16-Phenoxy-17,i8,19,20-tetranor"-Verbinäungen, falls s die Zahl O ist» Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so rerden die Verbindungen als "? 16-(substituiertes Phenoxy)-17,18-19,20-tetranor"-Verbindungen bezeichnet. Sedeuie* einer der Reete R, oder R. Methyl oder sind beide Reste R, und R- llethylgruppen, so sind die Verbindungen mit obigem Rest R7 "16-Phenoxy- oder i6-(substituiertes Phenoxy)-i8,19,20-
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trinor"-Verbindungen oder "i6~Methyl-i6-phenoxy>- oder -16-(substituiertes phenoxy)-18,19,20-trinor"-Verbindüngen.
Bedeutet mindestens einer der Reste R, und R. keinen Wasserstoff, so handelt es sich (abgesehen von den obigen 16-Phenoxyverbindungen) um i6-lflethyl-(ein Rest R, oder R. bedeutet Methyl), 16,i6-Dimethyl-(beide Reste R* und R. bedeuten Methyl), i6-J?luor-(einer der Reste R, oder R. bedeutet Fluor) bezw. 16,16-Difluor-(beide Reste R, und R. sind Pluor)-Verbindungen. Diejenigen Verbindungen, bei welchen R·* und R. voneinander verschieden sind, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Demgemäß sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich"(16S)M und "(16R)"« Die Erfindung betrifft auch die ^-lö-epimeren Gemische "(16RS)".
Bedeutet R,- Methyl, so werden die Verbindungen als 15-Me= thylverbindungen bezeichnet. Ist Rg ein Aikylrest, so handelt es sich um TXB-artige 11 c< - oder 11ß-Alkylacetale oder vorzugsweise, in der bereits verwendeten Form, "11-Deoxy-11 «K - oder 11 ß-alkoxy-TXBn-Verbindungen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen mit beiden epimeren Konfigurationen der Hydroxylgruppe am C-I5. Wie bereits erwähnt, besitzt das biosynthetisch erzeugte TXB2 am C-15 S-Konfiguration. Nach der vorliegenden Darstellung liegt die 15-Hydroxylgruppe im biosynthetisch erhaltenen TXB2 in oi-Konfiguration vor. Nach der vorliegend, getroffenen Übereinkunft zur Darstellung der Throiaboxan-Analoga weist das 15-epi-TXB2 die 15-Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration auf. Diejenigen neuen Thromboxan-Analoga gemäß der Erfindung, bei welchen die 15-Hydroxylgruppe die gleiche abso-
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üj Konfiguration wie 15-epi-TXB2 am,C-15 besitzt, werden somit als 15-epi-Verbindungen bezeichnet. Fehlt die Bezeichnung "15-epi", so haben die betreffenden Verbindungen die gleiche Konfiguration der 15-Hydroxy!gruppe wie TXB2, das heißt 15tf-Konfiguration.
Bedeutet X1 die -CHgOH-Gruppe, so werden die betreffenden Thromboxan-Analoga als "2-Decarboiy-2-hydroxymethyl"-Verbindungen benannt.
Die erfindungsgemäßen neuen Shromboxan-Analoga werden somit
von.
nach dem System-Nelson, N.A., J. Med. Chem. 17, 911 (1974)
benannt·
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen eind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich älkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Metfaylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Biäthylcyclopropyl-, 2-Butyleyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, i-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthyl= cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, J-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, 3-Iaopropylcyclohexyl-, 2,2-Di= Kethylcyclohexyl", Cycloheptyl-, Cyelooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Paenyl=
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jiropyl-, 4-<Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphtbyläthyl)· 1-(2-Naphthyläthyl)reat.
Beispiele für durch 1 bia 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl_, ovTolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, A-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest«
Beispiele für Beste der Formel
worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl O, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Beste Ϊ von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, an- oder p-)Propyl= phenyl-, 2-PrOPyI-(O-1, m- oder p-).tolyl-, 4~Isopropyl-2,6-xylyl-, i-Propyl^-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,396- oder 2,4,5)-Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Pluorphenyl-, 2-Pluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-i"luor-2,5-3cylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl,-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, 2-Ohlor-p-tolyl-, (3-, A-, 5- oder 6-)Chloro-tolyl-, 4-Chlor-2-propyl-phenyl-, 2-Isopropyl-4-chlor= phenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-,
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(off
-2715833
Co-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl (4- oder 5-)Ch3.or~2-iDetliaxyphenyl- und 2,4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenylrest.
Die erfindungsgemäßen neuen Thromboxaη-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen TXB-Verbindungen insofern, als sie TXBg-artige Wirkung besitzen.
Insbesondere entsprechen die vorliegend offenbarten TXB-Ana= loga dem vorstehend beschriebenen TXBp dadurch, daß diese Analoga für die gleichen Zwecke wie TXB2 brauchbar sind und in gleicher Weise wie dieses verwendet werden können.
p verursacht biologische Reaktionen, auch in niedrigen Dosen. In den obigen Anwendungsfällen besitzt TXBp jedoch eine unbequem kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen erfindungsgemäüen Thromboxan-Analoga wesentlich selektiver in der Verursachung TXB^-artiger biologischer Reaktionen, ferner besitzen sie eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen Throm= fcoxan-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der für TXBg angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbarer als dieses, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Webeneffekte als TXB2 bei Verwendung zum gleichen Zweck arzeugt. Wegen der längeren Wirkungsdauer verwendet man ferner häufig weniger und kleinere Dosen der neuen Thromboxan-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnis see ο
Ein weiterer Vorteil der erfindungagemäßen neuen Thromboxan-
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Analoga und insbesondere der nachstehend benannten bevorzugten TXB-Analoga besteht darin, daß diese Analoga mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können. Diese Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel der Verbindungen im Körper mit weniger, kürzeren oder kleineren Dosen erlauben und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.
Die erfindungsgemäßen neuen Thromboxan-Analoga werden somit für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht» z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur längeren Wirkung. Zur intra=- venösen Injektion oder Infusion werden eterile wässrige isotoniache Lösungen bevorzugt. In diesem Fall ist wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit im Fall von X1 = -COOH1 R1 vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nichtwHssrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen und sublingualon Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositories in bekannter Vfeisa hergestellt. Bei eewebeisplsstaten vsr^esdet man eine sterile Tablette oder Silikonkautschukkapsel oder eine sonstige Form, die den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.
Die erfindungsgemäßen neuen IXB-Analoga werden für die obi-
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gen Zwecke als primäre Alkohole oder in Form der freien Säure (X1 = -COOH), in Form von Estern oder als pharmako= logisch zulässige Salze verwendet. Bei Verwendung von Estarn liegt der Esterrest innerhalb der Definition von R.J ■ Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, und von diesen insbesondere die Methyl- und Äthylester wegen der optimalen Absorption der entsprechenden Verbindungen durch den Körper oder das Versuchstiersystem. Geradkettige Octyl-, Nonyl-* Decyl-, Undecyl- und Dodecylester w&rden wegen der verlängerten Wirkung im Körper bevorzugt.
Piiarmakologisch zulässige Salze der eriindungsgemäßen Thromboxan-Analoga, die für die obigen Zwecke brauchbar sind, sind Salze mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin— oder quaternären Ammoniumkatio= nen.
Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der
auch die kationischen Formen anderer Metalle wie Aluminium, Zink und Eisen in den Hahmen der Erfindung fallen·
Phannakolo^iach zulässige Aminkatioixen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Diethylamin, Trimethyl= amin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-iiethyl= heacylamin, Decylamin, Dcdecylamin, Allylamin, Crotyl amin, Cyclopentxlamifi- BieyclohexjlasiB^ Bss^laairi* Dibsasyl= emin, «y-Phenylathylamin, ß-Phenyläthylamin, A'tnylendiiein, Diäthyleatriaain und ähnliehe aliphatiache, cycloalipha-
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tische und araliphatisch© Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterozyklische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-alkyl= substituierte Derivate wie 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmor= pholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1S4-Dimethyipiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner wasserlöslichmach nde oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie Mono-, Di- und Triethanolamin, Ä'thyldi= ethanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl«1,5-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxyfflethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert=-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, H-Methyl= glycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen. Weitere brauchbare Aminsalze s~:nd die basischen Aminosäuresalze, z.B. mit Lysin und Arginin-
Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Xetramethylammociium? Tetraäthylammonium-s Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthyl= ριτητηοηium j on und dür^leichsn«
Im Hinblick auf eine opti,.mal%oabination biologischer Spezifitat, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestiaste Verbindungen aus dem Rahmen vorliegender Erfindung
Vorzugsweise bedeutet g die Zahl 1 oder 3 und insbesondere die Zahl 1, das heißt entsprechend der natürlichen Kettenlänge von TXB2- Besteht die andere Seitenkette aus einem Rest -(CH2^-CH,. so bedeutet m vorzugsweise di® Zahl 5* In den Verbindungen, in denen H-
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bedeutet, sind s und 1 vorzugsweise die Zahlen 0 oder 1, während T Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest darstellt.
In den Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste IU oder E. aus Methyl oder Fluor besteht, bedeutet R1-vorzugsweise Wasserstoff» In den Verbindungen, in denen Rp. die Methylgruppe ist, aind H, und E= vorzugsweise beide V/aaserstoffatome. In den Verbindungen, in denen R~
darstellt, sind IU, B,, E5 und Eg vorzugsweise sämtlich Wasserstoffatome.
Ferner liegt vorzugsweise die 15-Hydroxylgruppe nicht in. epi-Konfiguration vor, d.h. sie befindet sich in cf
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guartlon, wenn man die Formeln wie vorliegend zeichnet.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen, die zwei oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen Diese Bevorzugungen beschreiben bevorzugte Verbindungen innerhalb jeder allgemeinen Formel neuer Shromboxan-Analoga gemäß der Erfindung.
In bezug auf die Bevorzugungen sei auch erwähnt, daß die verschiedenen vorliegend verwendeten Thromboxan-Tetrahydro= pyranringstrukturen (z.B. Hemiacetale und 11c( - oder 11ß-Alkylacetale) jeweils eine spezielle "Stammstruktur" wiedergeben, die bei der Benennung und Einordnung der Throm= boxan-Analoga hilfreich ist. Gibt eine Formel eine Gattung von erfindungsgemäßen TXB-Analogen mit einer bestimmten Tetrahydropyran-Eingstruktur wieder, so sind auch die anderen Gattungen von TXB-Analogen mit einer der restlichen, vorliegend beschriebenen Tetrahydropyran-Ringstrukturen ebenfalls bevorzugte Verbindungsklassen. So sind z.B. bei jeder Gattung von TXB-artigen Produkten gemäß einer Formel die entsprechenden 11-Deoxy-i 1 csl-möthoxy-IXBg-artigen Produkte gleichermaßen bevorzugt wie die TXB-artigen Produkte.
Wird eine Untergruppe von TXB-Analogen mit beliebiger Te= trahydropyran-Hingstruktur als bevorzugt beschrieben, so gelten auch die entsprechenden Untergruppen von TXB-Analogen mit anderer Tetrahyuropyran=Hingstruktur als gleichermaßen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.
Die folgenden Schemata beschreiben Verfahren, nach denen die erfindungsgemäßen neuen Thromboxan-Analoga hergestellt werden*
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Schema A Τβϋ ι
CHO
R33O
C=C
C-C-R7 O L1
R3 3 O
(CHa)2-C-C-R7
ii υ
O Li
V33
Schema .Al(JSOrt Satzung)
OH
Yi-C-C-R7
Il Il
M5 L1 XV
709843/0
Schema_A II
Yi-C-C-R7
Il Il
M5 L1
XVI
R33O
OH
R33O-J^O
Yi-C-C-R7
C-C-R.
I Il ·
M3 Li
XVI XVI
R33O
^CH2-CH=CH2
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Schema A II (Ports .) 2715883 XX
HO
Λ 		^(CH 2)2-CH 20H
^3 3 ο - V1- C —C-R
1! I! 		7
(Gi )3ί π-ο J " Ii
Me Li
I
(CHa)2-CH2-O-Si (G1 );
R33O^0
(Gi)3Si-O j-
Yi-
XXI
Ms Li
(CHa)2-CHO
R33O
XXI I XXI
Ms L1
HO
,.(CH2),
Yi-!
CC
Il fl
M5 Li
XXIV
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-Vf-Schema A II (fforta.)
OH
R33O
M6 Li XXV
HO
V33
^ CH2-CH2OH
Yi-C-C-R7
II Il Me Li XXV!
HO
ι
I
R33CT
(CH2)2-0-(CH3) -CHa-COORi
Yi-
XXVII
M5 Li
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Schema A IY OH
1Y1-C-C-I
Ii Π
■ M5 Li XXVI I I
HO
C=C
R33O
CHg-(CHg)^-C(Ra)2-COORi
Yi-C-C-R7
Il Il
M5 U XXjX
HO ι
(CHa)4-(CHa)-C(Ra)2-COORi
M5 L1 XXX
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Schema A V
CH2-Z4-COORi
Yi-C-C-R7
N Il M5 Li
XXXI
HO ι
V33<
CH2-Z4-Xi
Yi-C-C-R7 Il Il Mi Li
\l
MO
(CHa)-Z4-X1
Yi-C-C-R7
Ί Κ
Mi Li
XXXI XXXI I
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Schema A VI
R33O-T^o
CH2OR. χχχιν
R33OJ^- 0
CH2 OR
34 XXXV
HO I
C=C
CH2OR
34 XXXV/
HO 1
(CHa)4-(CH2) -C(R2J2-COOR1
CH2OH XXXVi
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Schema A VKfforta»)
HO
(CH2)4-(CH2)g-C(R2 J2-COOR1
CHO XXXVI I I
HO
(CH2J4-(CH2) -C(Rs)2-COORi
YlTP7
[I
Mi XXXIX
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Schema B
HO
HO
CC Ii Il Mi Li
CH2-Zi-COORi
ν ^^^^Yi-C-C-Rr
xö H ι:
Mi Li
,-CH2-Zi-COORi
i-C—C-RT Il I! K3 Li
HO
Hd
~ C~C"
Il Il
M3 Li XL XLI XLIl XLI 1 I
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Schema B Qfforta.)
HO
L .-CH2-Zi-COORi
Yi-C-C-R7
YiC (Gi)3-SiO I!
R33O
(Gi)3-SiO
K3 Li
CC Il Il M3 Li XLVI I XLIX
R31O
CH2-Zx-COORi
'Yi-C-C-R7 HO Il Il
M3 Li
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Schema C
CH2
Z3
XC—C-(CH2 )m-CH3 Mi Li LI
-CH2
:ho
HO
R9Q
R9O H
'CH2 C=C -COORi
LI I
r(CH2)g-CO0Ri
LI I I
Z3-(CH2)a-COORi
LIV
0 L1
cc:
Z3-(CH2) -COORi
-Y1-C-C-R7 R9O |t Il O L1 LV
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-99-
Sc hema C (Ports.)
cc
,-(CHs)-COORi
R9O
hu
-C-C-Ry Il Il M5 Li LVI
Mi Li - (CH2Jg-COORi
LVf I
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Schema D I
.CH2-Zi-COORi
~C—C ~Ry M3 Li
RsiO
0H
CC
M3
P3i0
(R33O)2H
CH3COO'
.,CH2-Zi-COORi
Y1-C-C-R7
II H K3 Li
HO
,CH2-Z1-COORi
(R33O)2HC H(KL
^Y1-C-C-R7
Il Il M1 Li
to LXV
LX
LX i i
LXI
LXIV
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Schema D I (Ports.)
HO
R33O
CH2-Zi-COORi
Mi L1
HO
CHs-Zi-COORi
Mi Li
LXV
LXV
HO I
.CH2-Z1-CH2OH Yi-C-C-R7
Il H
Mi Li
LXVI I
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Schema S II
HO
CH2-Z1-COOH
(R33O)2HC
CH3COC
HO I
(R33O)2HC
M3 Li
CH2-Z1-COOH LXV I I I
LXIX LXX LXXI LXXII
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M1. M3, M5, M6, L1, Y1, X1, Z4, Z5, (J1, , UJ g dg vo5f stehend angegebene Bedeutung,,
Z1 bedeutet Z4 oder Z5, Z5 bedeutet die Oxagruppe oder die Methylengruppe. Z7 bedeutet einen Rest H36-B worin R ß einen Alkyl- oder Arylreat darstellt, vorzugsweise einen solchen, für den die entsprechende Boronsäure leicht zugänglich ist wie z.B. n-Butylboronsäure oder Phenylboron= säure.
R9 bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe. Zu den Acylschutzgruppen Rg gehören
(a) der Benzoylrest,
(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ihenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Hitrogruppe substituierte Benzoylreste, unter der Maßgabe daß nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden ' eind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß diese Substituenten gleich oder verschieden «ein können,
(c) durch Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen eubstituierte Benzoylreste,
(d) der Naphthoylrest,
(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Hitrogruppe substituierte Ifaphthoylreste, unter der Maßgabe daß nicht mehr als zwei Substituenten in jedem der annelierten aromatischen Binge von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten jedes aromatischen Rings 10 nicht überschreitet unter der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten
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*§£ 271 was
gleich ader verschieden sein können* oder
(f) Alkanoylreate mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Bei der Herateilung dieser Acylderivate einer hydrojcylgruppenhaltigen Verbindung werden an sich bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise setzt man eine aromatische Säure der Formel RqOH, worin Rq die vorstehend angegebene Bedeutung bea-ritzt (z.B. Benzoesäure) mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittela wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid oder Dicyclo= heaylcarbodiimid um» oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der formel (Rq)2O (z.B. Benzoesäurean=* hydrid).
Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenida, z.B. der Formel HgHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoffätgers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triethylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 0 bis 600C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel-wird ia stöchiome-* irischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß angewandt.
Beispiele für Reste Rq, die in Säuren (SgOH), Anhydriden (()2O)-oder-Acylchloxiden (RgCl) zur Verfügung stehen,
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sind der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B. der (2-, 3- oder 4-)-Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Äthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl-, (2-, 3_ oder 4-)-tert-Butylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3,5-Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoiuyl-, 2,4,6-Trimethylbenzoyl-, Pentamethylbenzoyl-, o(-Phenyl- (2-, 3- oder 4-)toluyl-, (2-, 3- oder 4-)-Phen£thylbenzoyl~, (2-, 3- oder 4-)-Ni= trobenzoyl-, (2,4-» 2,5- oder 2,3-J-Di.nitrobenzoyl-, 2T3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 4,5-DiInethyl-2-nitrobeαzoyl-, * 2-IίitΓo-6-pheαäthylbeαzoyl-, 3-Nitro-2-piieaäthylfaenzoylrest, moaoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Terephthal=* oylreate, der 1- oder 2-Naph.thoylreBt, cubatituierte Napb.= thoylreate, z.B. der (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl= ■1-xiapiitb.oyi-, (2- oder 4-)-Äthyl-1-naphthoyl-, 2-Iaopropyl-1-naphtb.oyl-, 4,5-Dimethyl~1-naphthoyl-, 6-Isopropyl-4-methyl-1-naphthoyl-, 8-Benzyl-i-naphthoyl-, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro~1-naphthoyl-, 4,5-Dinitro-i-naphthoyl-, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-.)Meth.yl-1-naphthoyl-, 4-Athyl-2-naph.tb.oyl-, und (5- oder 8-)-Nitro-2'-naph.tb.oylre3t und der Acetylrest.
Man kann somit z.B. Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylcnlorid oder dergleichen, d.h. Verbindungen der Formel RqCI mit dem entsprechenden fieat Eq verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann ■. man es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise darstellen. Vorzugsweise sollte das F.cegens EgOH, (Eg)2O oder E^Cl keine raumfüllenden hindernden Subatituenten wie z.B. den tert.-Eutylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.
Die Acylschutzg-ruppen. EQ werden durch Deacylierung ent-
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fernt. Hierzu können mit Erfolg Alkalimetallcarbonate oder -hydroxide bei Raumtemperatur eingesetzt werden. Beispiels weise verwendet man mit Vorteil Kaliumcarbonat oder -hydro xid in wässrigem Methanol bei etwa 25 C.
Eine Schutzgruppe E1n ist eine beliebige Gruppe, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzt und bei den folgenden Umwandlungen weder angegriffen noch so reaktions freudig ist wie die Hydroxylgruppe, und die anschließend bei der Herstellung der thromboxanartigen Verbindung durch Wasserstoff wieder ersetzt werden kann. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte letrahydropyranylreste, vergleiche E.J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conference on Chemical Eesearehs 12t Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Als geeignete Schutzgruppen erwieeen sich unter anderen
(a) der Tetrahydropyranylrest,
(b) der Tetrahydrofuranylrest und
(c) Reste der Formel
-C(OH1 Λ)(E12)-CE(R13)(H14),
v/orin R11 einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen» Cycloalkyl re st mi-t 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylreat mit 7 bis 12 Eohlenatoffatomen» den Phenylreat oder einea . durch 1 bis 3 Alkylreete mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R12 und R.13» die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Konlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4. Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammengenommen einen der. Reste -(CH2)^- oder -
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O-(CH2)5, worin a die Zahl 3,4 oder 5, * die Za .^ ^ oder \ und c die Zahl 1, 2 oder 3*edeu*·*. * oder gäbe, daß b + c 2, 3 oder 4 ist, und R14 *ββ den Phenylreat darstellen.
Ist die Schutzgruppe R1Q ein
i. eine.
r:
einer Stunde bei 20 bis 500G beendet.
•»erwendet maa anstelle
Bntapriolit die Schutzgruppe der Formel
worin R,,. *„, E1, und E14 die vorstehend «fP»»^ tung besitzet so'besteht das entsprechende Keagem, «. -Vinyläther, z.B. leobutylvinyiather oder eine^ sonstigen_v «■•rT^o^-fcWoTj de? Formel
worin E11, E12. E13 und *u die vorstehend angegebene Bedeu-
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tung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder heterocyclischen Verbindung wie z.B. i-Cyclohexen-1-ylmethyläther oder 5,6-Bihydro-4-metho2y-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedinguj?.gen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.
Die Schutzgruppen R1Q werden durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise eriulgt Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in letra= hydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55°C·
R5. bedeutet einen den Wasserstoff von Hydroxylgruppen ersetzenden Arylmethylrest, das heiist einen Arylisethylrest, der die Hydroxylwasserstoffatome dt bei der Herstellung der Thromboxan-Analoga auftretenden Zwischenprodukte ersetzt und in den späteren Stufen zur Herstellung dieser Analoga wieder durch Wasserstoff ersetzt werden ketnn3 das heißt der bei den verschiedenen Reaktionen, denen die R34-haltigen Verbindungen unterworfen werden, beständig ist und sowohl eingeführt wie durch Hydrolyse hydrolysiert werden kann unter Bedingungen, die zu im wesentlichen quantitativen Ausbeuten der gewünschten Produkte führen.
Beispiele für Hydroxylwasserstoffatome ersetzende Aryl= methylreste sind
(a) der Benzylrest (d.H.
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(b) durch 1 bis 5 Alkylreate mit 1 bis 4 Koaleastoffatomen, Chlor-, Brom-, Jod-, Fluoratome, Nitrogruppen oder Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylreste. unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten gleicu oder verschieden sein können»
(c) der B en ζ hy dryi rf1 st (d.h.
(d) durch 1 bis 10 Alkylreate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom-, Jod-, Pluoratome, Nitrogruppen oder Phenylal= kylreate mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Benzhfdrylreste, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Subatituenten an jedem aromatischen Ring gleich oder verschieden sein können,
(e) der Tritylreat (d.h.
(f) durch 1 bis 15 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor_, Brom-, Jod-, iPluoratome, üiTrogruppen oder Phenol·= alkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte ITritylreste, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten an jedem der aromatischen fiinge gleich oder verschieden sein können.
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Die Einführung derartiger Ätherbindungen in die hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen, insbesondere die Herstellung von Benzyl- oder substituierten Benzyläthern erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen mit dem Benzyl- oder substituierten Benzylhalogenid (Chlorid, Bromid oder Jodid) entsprechend dem gewünschten Äther. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels (z.B. Silberoxid)· Das Gemisch wird unter Rühren auf 50 bis 800C erwärmt, gewöhnlich genügen Reaktionszeiten von 4 bis 20 Stunden«
Die Ärylmethylgruppen werden anschließend durch Hydrogenolyse entfernt, z.B. durch katalytische Hydrierung an einem Ka= talysator mit 5 bis 10$ Palladium auf Kohle.
R-z-j bedeutet eine den Wasserstoff von Hydroxylgruppen ersetzende Gruppe, die gegenüber den bei der Herstellung von TXB2 verwendeten Reagentien beständig ist und anschließend leicht hydrolysiert oder hydrogenolysiert werden kann» Zu den für diesen Zweck geeigneten Hydroxylwasserstoff ersetzenden Gruppen gehören sämtliche Acylschutzgruppeη Rq, die Schutzgruppeη R10 oder die Ärylmethylreste R,^.
Bei verschiedenen Reaktionen in den obigen Schemata werden Silylreste der Pormel -Si(G1), eingeführt. In einigen Fällen sind diese Silylierungen allgemein, d.h. sämtliche Hydroxylgruppen werden silyliert, in anderen sind sie selektiv, wobei ein oder mehrere Hydroxylgruppen silyliert werden und mindestens eine Hydroxylgruppe unverändert bleibt. 3?ür diese Silylierungen geeignete Silylgruppen der Formel -Si(G1), sind unter anderen der Irimethylsilyl-, Dimethyl» phenylsilyl-, Iriphenylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl- oder
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Methylphenylbenzylsilylreat. Beispiele für Alkylreate G1 sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobityl-, Butyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Pentylrest und dergleichen, für Aral= kylreste der Benzyl-, Phenäthyl-, of-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-, °(-NaphthyImethyl- und 2-(ß-Naphthyl)-äthylreat und für durch Halogen oder Alkyljsubstituierte Phenylreate der p-Chlorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o-Tolyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 4-Chlor-2-methyl=» phenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.
Dieae Silylreate aind bekannt, 3iehe z.B. Pierce "Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical Company, Eockford, 111. (1968), Sollen silylierte Produkte einer chromatogra= phiachen Eeinigung unterworfen werden, 30 sind Silylgruppen, die bekanntlich bei der Chromatographie unbeatändig aind (z.B. der Trimethylailylrest) zu vermeiden. Bei aelektiver Silylierung verwendet man leicht zugängliche Silylierungamittel, deren Selektivität bekannt ist. So verwendet man bei aelektiver Einführung der Silylreate z.B. den Trime= thylailyl-, Triphenylailyl- oder t-Butyldimethylsilylrest. Sollen die Silylgruppen aelektiv vor Schutzgruppen R10 oder Acylachutzgruppen hydrolyaiert werden, ao verwendet man leicht zugängliche Silylgruppen, von denen ferner bekannt iat, daß sie mit Tetra-n-butylammoniumfluorid hydrolyaiert werden können. Ein für dieaen Zweck besonders geeigneter Silylreat ist der p-Butyldimethyleilylrest, obgleich auch andere Silylreate (z.B. der Trimethylailylreat) in diesem Zusammenhang verwendet werden können«,
Die Verbindung der Formel XI von Schema A, Teil I wird wie in einem Anhang zur vorliegenden Beschreibung erläutert hergestellt. Diese Verbindung ist in einer von zwei enan=
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tioaeren Formen oder als deren Gemisch erhältlich·
Die Verbindung der Formel XII wird aus der Verbindung XI durch Y/ittig-Alkylierung gewonnen, wobei man bekannte oder nach bekannten Methoden herstellbare Reagentien verwendet. Das trans-Enon-lacton wird stereospezifisch erhalten, vergleiche auch D. H. Wgdsworth, et al., Journal of Organic Chemistry 30, 680 (1965).
Zur Herstellung der Verbindung XII verwendet man bestimmte Phosphonate der allgemeinon Formel
P. Q Li
worin L1 und R« die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und E15 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Phosphonate der obigen Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe Wadsworth, et al. loc. cit.
Zweckmäßig wird der entsprechende aliphatisch« Carbonsäure=
Anion des ester mit dem . . mit n-Butyllithium hergestellten/ Methylphosphonsäuredimethyleaters kondensiert. Man verwendet Säuren der allgemeinen Formel
L1
HOOC-C-R-r
in Form ihrer niederen Alkylester und vorzugsweise der JIe* thyl- oder Äthylester. Die Methylester werden leicht aus der
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Säure mit Diazomethan erhalten.
Bedeutet R« z.B, einen Rest
(T)5
während R, uad R4 von I1 beide aus Wasserstoff bestehen, so sind die betreffenden Phenoxy- oder substituierten Phenoxysäuren bekannt oder in bekannter Weise herstellbar. Zu den bekannten Säuren gehören solche mit folgenden Resten R7: Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy, (o-, n- oder p-)Äthylphenoxi;, 4-Äthyl-o-tolyloxy, (o-, m- oder p-)-Propylphenoxy, (ο-, m- oder p-)-t-Butylphenoxy, (0-, m- oder p-)Fluorpherioxy4 4~Fluor-2,5-xylyloxy, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenoxy, (o~, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy und (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxy.
Ferner stehen zahlreiche 2-Phenoxy-oder (substituiertes Phenoxy)-Propionsäuren zur Verfügung, die sich daher zur Herstellung von Säuren der obigen Formel eignen, worin einer der Reste R, oder R. von L1 Methyl und R- den Phen= oxyrest oder einen substituierten Phenoxyrest bedeuten. Zu diesen 2-Phenoxy oder 2-(substituiert Phenoxy)-Propion= säuren gehören die Säuren mit folgenden Resten R7: p-Fluorphenoxy-, (o-, m- oder p~)Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy-, (4- oder 6-ChIor>o-tolyloxy-, Phenoxy-, (ρ-, m- oder .p-)Tolyloxy, 3,5-2ylyloxy- und m-Trifluormethylphenoxy.
Schließlich stehen zahlreiche 2-Methyl-2-phenoxy- oder
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-(2-substituiert-phenoxy)propionsäuren zur Verfüguag, die sich, zur Herstellung voa Säuren obiger Formel eignea, worin R5 und H, voa L1 beide Methyl und R-, den Phenoxyrest oder einen substituierten Phenoxyrest bedeuten« Hierzu gehören 2-Methyl-2-phenoxy- oder (2-substituiert-phenoxy)-propionsäuren mit folgenden Resten E-: Phenoxy-, (ο-, nieder p-)Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-}Diohlorphenoxy.
Weitere phenoxysubstituiei*te Säuren sind leicht nach bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise durch William= son-Synthese voa Äthera unter Verwendung einer aliphatischen <V-Halogencarbonsäure oder ihrea Esters und Natrium= phenylat oder eines substituierten Nstriumphenylats. Dabei wird beispielsweise das (T)„-substituierte Natriumphenylat mit der aliphatischen °(-Chlorcarbonsäure oder ihrem Alkyl= ester unter Erhitzen umgesetzt, wobei man die Säure der obigen Formel erhält, die in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemische isoliert wird.
Ferner stehen phenyisubstituierte Säuren der obigen Formel zur Verfügung, in welchen R^ den Phenyl-, Benzyl-, einen Phenylalkyl- oder substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenylalkylrest bedeutet.
Ist 1 beispielsweise die Zahl 1, während R, und R- von L1 beide Wasserstoff bedeuten, so stehen die folgenden Phenyl- oder substituierten Phenylpropionsäuren zur Verfugung: (o-, m- oder p-)Cblorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Irifluormethyl= phenyl-j (o-, m- oder p-)Methylphenvl-. (o-. m- oder p-)-Methoxyphenyl-, (2,4-, 2,5- oder 3»4-)Diehlorphenyl-, (2,3-, 2,4-, 2»5-» 2,6- oder 3»4-)Dimethylphenyl- oder (2,3-, 2,4-,
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2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dimethoxyphenyl-propionsäure.
Bedeutet einer der Reste IU oder R^ von L1 Methyl, während 1 die Zahl 1 ist, 30 stehen die 2-Methyl-3-phenyl- oder (sTibstituiert-phenyl)propionaäuren entsprechend folgenden Resten zur Verfugung: Phenyl, o-Chlorphenyl-, (o-, oder p-)Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)liethoxyphenyl-, (2,4- oder 3,4-)Difluorphenyl-, 2,3-Dimethy!phenyl- und (2,3-i 3,4- oder 4,5-)2imethoxyphenyl.
Bedeuten beide Reste R, und R4 Methyl, während 1 die Zahl 1 ist, so stehen z.B. die 252-Dimethyl-3-phenylpropion= säure und 2,2-Dimethyl-3-(p-niethylphenyl)propionsäure zur Verfügung.
Bedeutet einer der Reste R, oder R. Fluor, während 1 die Zahl 1 ist, so steht z.B. die 2-Pluor-3-phenylpropionsäure zur Verfugung.
Phenyl substituierte Säuren (siehe obige .formel, R« = Aralkyl) sind nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. durch TJe= setzung eines Gemische aus der betreffenden Methyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure mit einer lösung eines sekundären Amins (z.B. Eiisopropylamin) und n-Butyllithium in einem organischen Verdünnungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) und dom entsprechend substituierten Benzylchlorid» Eine Säure cbiger Formel ¥?ird bp nach folgender Gleichung erhalten (wobei 1 nicht die Zahl 0 bedeuten kann):
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a»
HC-COOH +
(CH2J1Cl
(CHa)-C-COOH
Die Reaktion verläuft glatt, gewöhnlich bei. OC. Das Produkt wird in konventioneller Weise aufgearbeitet.
Säuren der obigen Formel, worin R- einen n-Alkylrest darstellt, aind in großer Zahl verfügbar.
Bedeuten z.B. IU und R, von L1 beide Wasserstoff, so stehen die Buttersäure, Pentansäare, Hexansäur©, Heptan- und Octan= säure zur Verfügung.
Bedeutet einer der Reste R~ und R4 von L1 die Methylgruppe, so sind folgende 2-Methylalkancarbonsäuren verfügbar: Buttersäure, Pentansäure, Hexan-, Heptan- und Octansäure.
Bedeutet einer der Reste R, uad R, von L1 Fluor, so sind
■> 4- 1 folgende 2-fluorsubstituierte Alkancarbonsäuren verfügbar;
Buttersäure, Pentan-, Hexan-, Heptan- und Octansäure.
Säuren der obigen allgemeinen Formel, worin Rn einen Alkyl rest und R, und R. von
Fluoratome bedeuten» werden zweckmäßig aus den entsprechenden 2-Oxoalkancarbonsäuren, d*h9 der Buttersäure, Pentan-, Hexan-, Heptan- ader Octansäure,
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hergestellt. Die Umwandlung der 2-Oxoalkanaäuren in 2,2-Difluoralkansäuren erfolgt nach bekannten Methoden unter Verwendung bekannter Fit· ~ ""i e rung ami tt el für Ketogruppen. Beispielsweise wird die Ji'luorierung mit Erfolg mit MoP6«BP, ausgeführt.
Die Verbindung der Formel XII wird durch katalytische Hy= drierußg ia die Verbindung der Formel XIII überführt. Dazu verwendet man konventionelle Verfahren zur Hydrierung ungesättigter Pros tans äurederivate, Zr.3. einen 5 bis 10Jd igen Palladium/Kohle-Katalysator bei niedrigem Druck (oberhalb oder nahe Normaldruck).
Die Verbindung der Formel XIV wird aus dem bicyclischen 3-Gxo-acetaIlacton XII oder XIII durch Umwandlung der 3-Oxogruppe in den Rest M5 hergestellt.
Das bioycliache 3-Oxo-acetallacton wird in die 3°(- oder 3ß-Hydroxyverbindung, worin M^
H OH j oder
bedeutet, überführt durch Reduktion der 3-Oxogruppe und gegebenenfalls Trennung der 3c<~ und ^ß-Hydroxy-epimeren. Wo« vsrwsiiusi; zvL d.is5sr ReduktiGü bstannts BaHnirti nnn— mittel für Ketogruppen, die weder Ester- und Säuregruppen noch Kohlenatoff/Kohleastoff-Doppelbindungein (falls dies unerwünscht ist) reduzieren. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Na-
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trium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Iiithieum(trirtert-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, z»B. Sri» methoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen» In Fällen, in denen die Reduktion einer Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung nicht vermieden werden muß, können auch die Borane, z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butylboran), verwendet werden.
Zur Herstellung C-15-epimeijreiner Thromboxane trennt man die 15-epi-Verbindung in bekannter Weise ab, beispielsweise durch. Silikagelchromatographid*
Das bicyclische 3-Oxo-acetallacton wird in das (3RS)-3-Methyl—acetallacton, worin M1- ein Gemisch au3
CH3 "OH
und
CH3IDH,
bedeutet, überführt durch Umsetzung mit einem Grignard-Eeagena der Formel CH-MgHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt. Der Grignard-Komplex wird dann hydrolysiert, beispielsweise in bekannter Weise mit gesättigter wässriger iümDoniumchloridlösung. Ein weiteres Verfahren zur Umwandlung der 3-Oxoverbindung in eine 3(B3)-3-Methyl-Ve?>bindung besteht in der Umsetzung des 3-Oxo-acetallactons mit Srimethylaluminiuza«
Die bevorzugte Methode zur Trennung der (3BS)-3-Methyl— epimeren besteht in der Trennung der C-15-Epimeren der TXB-artigen Methylester, durch Silikagelchromatographie oder Hochdruck-Flussigkeitschromatographie. Die Verbindung der Formel XV wird sodann aus der Verbindung XIV
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Reduktion dea Acetallactona zum Acetallactoi gebildet, wobei man bekannt« Methoden anwendet, beispielweise Diiaobutylaluminiumhydrid bei -60 bia -780C.
Schema A, Teil II liefere ein Verfahren zur Umwandlung einsr Verbindung der Ponael XVI gemäß Teil I ia ein cia-4,5-Didehydro-thromboxan-Analogon der Formel XXIV. Nach Schema A, Teil II wird die Verbindung der Formel XVII aua der Verbindung XVI durch Veräthern' der freien Hydroxylgruppen hergestellt. Die Veretherung erfolgt nach Methoden, wie aie vorstehend zur Einführung von Schutegruppen S10 beachrieben wurden. Dann wird die so erhaltene Verbindung der Formel XVII mit Düsobutylaluminiumhydrid wie voratehend beachrieben in das Lactol der Formel XVIII überführt. *v.m
Die Verbindung der Foxmel XIX wird au3 der Verbindung XVIII nach bekannten Methoden hergestellt, a.£. nach der Vorschrift der US-PS 3 920 327 zur Umwandlung von γ-Lactolen Inlie entsprechenden Prop-1-enyl-Verbindungen. Dabei wird insbe sondere auf Schema 0 dieser Patentschrift verwiesen. Da8 Lactol der Formel XVIII wird hierzu mit Methylentriphenyl= Phosphoran oder Methyltriphenylphosphoniumbromid umgesetzt. Die Umsetzung verläuft in bekannter Weise
„ei nFsratnr „β
sea« das Laotol der J?oi»el Will Zuset2t
We Verbindung der Jor-el Ηχ rtrd a «etnoden in den pri-aren ^obol XX überxuhrt" wexae ge.äB der U3-P3 3 920 723 (sieto Ee30llr;i 0). Die «Handlung „ird soMit durch eine
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rierung durchgeführt·
Anschließend wird die Verbindung der formel XX durch Si= lylierung der primären und sekundären Hydroxylgruppen in die Verbindung XXT überführt. Eine für diesen Zweck besonders bevorzugte Silylierungsgruppe ist der Trimethyl= silylrest. Die Verwendung einer besonders beständigen Si= lylgruppe (z.B. t-Butyldimethylsilylrest) sollte vermieden werden. Die eilylierte Verbindung XXI wird dann unter Anwendung der im Anhang beschriebenen Verfahren zum betreffenden Aldehyd oxidiert, siehe z.B. die Beschreibung zu Schema A des Anhangs, insbesondere die Umwandlung der Verbindung XXX in die Verbindung XXXI. Man verwendet zu diesem Zweck Collins-Beagens, vergleiche B. Ratcliffe, et al·, Journal of Organic Chemistry, 35, 4000 (1970).
Der Aldehyd der Formel XXII wird zunächst zum Lactol XXIII hydrolysiert und dann durch Wittig-Carboxyalkylierung in die Verbindung XXIV überführt. Dazu verwendet man das betreff eude ((ύ -Carboxyalkyl) triphenylphosphoniumbromid in der vorstehend beschriebenen Weise. Bedeutet E- nicht Wasserstoff, so muß die bei der Wittig-Alkylierung entstandene freie Säure noch verestert werden, wobei man die nachstehend beschriebenen Verfahren anwendet.
Gemäß Schema A, Teil III wird das Xactol der Formel XXV zur 5-0xa-11-deoxy-i tof - oder 11 ß-alkoxy-iüXB..-artigen Verbindung XXVII umgesetzt. Zuerst erhält man die Verbindung der Formel XXVI durch Reduktion des Lactols XX1/", beispielsweise mit wässrig-methanolischem oder äthanoliaehern Na= trittmborhydrid. Nach einer anderen und bevorzugten Methode wird die Verbindung der Formel XXVI durch einstufige Ee-
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duktion des Lactone XVII gemäß Schema A, Teil II erhalten, z.B. mit Litbiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminium= hyd.rid bei einer Temperatur von 0 bis 350C. Zur Herateilung der Verbindung XXVII dient eine i/illiamson-Synthese und anschließende Hydrolyse der Gehutzgruppe. Beispielsweise wird die Verbindung der üOrmel XXVI mit einem Halo= genallcancarbonsäureester der Formel
Hal-(CH2 J-CH2-COOR1,
worin Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllithium, l'riphenylmethyllithium, Na= triumhydrid oder Kalium-t-butylat.
Nach einer weiteren bevorzugten Methode wird ein 4-Bromal= kancarbonsäureorthoe3ter verwendet. Derartige Reagentien sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Metiioden hergestellt werden, z.B. auf nachstehend beschriebene Weise aus dem betreffenden Halogennitril über das Iminoester-hydrohalogenid.
Die Kondensation erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder, insbesondere bei Verwendung einer lithiumorganischen Verbindung, vorzugsweise unter Zusatz von Dimethylformamid oder Hexamethyl» phosphoramid. Die Reaktion verläuft glatt bei -20 bis 500C, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Kach der Kondensation wird die Verbindung XXVII in bekannter Weise erhalten, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.
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Gemäß Schema A? Teil IV wird die Verbindung der Formel XXIX aus der Verbindung XXVIII durch Wittig-Alkylierung hergestellt unter Verwendung dea betreffenden (k) -Carboxy= alkyl )-triphenylphosphoniumbroniids. Die Umsetzung erfolgt in bekannter V/eiae, wobei man zunächst das (6J -Carboxyalkyl)-triphenylphosphoniumbromid mit Natriumdimethyleulfinyl= carbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das Lactol XXVIII zu diesem Gemisch zusetzt. Anschließend wird das Waeserstoffatom der Carboxylgruppe der so hergestellten Verbindung auf nachstehend beschriebene Weise in einen Rest R1 überführt.
Die Verbindung der Formel XXX wird aus der Verbindung XXIX durch katalytisch^ Hydrierung hergestellt, wobei man be- ι. kannte Methoden zur Umwandlung von Ρ&2~·&ΓΪ:ϊ·ββη Verbindungen in PG1-artige Verbindungen anwendet. Man arbeitet dementsprechend mit Metallkatalysatoren (z.B. Palladium) auf geeignetem Träger (z.B. Kohle) bei etwa 00C in Wasserstoffatmosphäre, vergleiche B. Samuelsson, Journal of Biological Chemistry 259, 491 (1974)· Auf diese Weise wird die 11-Deoxy-11°i— oder 11ß-deoxy-TXB..-artige Verbindung erhalten.
Vorzugsweise dient jedoch das Verfahren von Schema A§ Teil VI zur Herstellung von TXB..~Analogen der Formel XXX.
aua der Verbindung XXXI Gemäß Schema A, Teil V wird die Verbindung der Formel XXXLI/ .\. durch allfällige Reduktion und Trennung von 15-Epimerengemischen hergestellt.
Die C-15-Epimerengemische werden nach konventionellen (z.B. chromatographischen) Verfahren zur Trennung von diastereo= merett Gemischen getrennt» Bei der Herstellung von 15-Methyl- ..„
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TXB-Analogen (das heißt R6 = Wasserstoff, R5 = Methyl) wird die Trennung der Epimeren bi3 nach der Deacetalisierung aufgeschoben, da die Bedingungen der Acetalspaltung in diesem Fall zu einer C-15-Epimerisierung tubren* Andernfalls können die C-15-Epimeren zu beliebigem geeignetem Zeitpunkt der Synthese gemäß Schema A getrennt werden.
Schließlich erfolgt die Reduktion mit bekannten Reagentien zur Reduktion von CaBbonsäuren in die entsprechenden primären Alkohole. Ist die Verbindung der Formel XXXII eine Säure oder ein Ester, so erfolgt die Reduktion z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid.
Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Diäthyläther, Tetrahydro= furan, Dimethoxyäthan und dergleichen. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen von etwa -78 bis 1000C und vorzugsweise bei etwa 0 bis 500G. Besteht die Verbindung XXXI bus einer Säure, so können auch Reduktionsmittel wie Di= boran verwendet werden, falls die Reduktion einer Doppelbindung keine Schwierigkeiten macht.
Anschließend wird die Verbindung der Formel XXXIII hergestellt, indem man gegebenenfalls die Verbindung XXXII in das Dialkylacetal überführt, wobei auf analoge Umwandlungen im Anhang zu vorliegender Beschreibung hingewiesen wird.
Schema A, Teil VI liefert ein Verfahren zur Umwandlung der im Anhang beschriebenen Verbindung der Formel XXXIV in ein TXB^Analogon der Formel XXXIX.
-Die Verbindung XXXV wird aus der Verbindung XXXIV durch
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Reduktion, des Lactons zum Lactol hergestellt, z.B. in der Art, wie in Schema A, Teil I für die Umwandlung der Verbindung XIV in die Verbindung XV beschrieben«
Dann erfolgt eine Wittig-Carboxyalkylierung wie in Schema A, Teil IV beschrieben.
Die so erhaltene Verbindung der Formel XXXVI wird dann katalytisch hydriert, wobei die Doppelbindung in 5,6-Stellung beseitigt und der Arylmethylrest IU, hydrierend abgespalten werden. Hierzu werden bekannte Methoden verwendet, siehe z.B. die Verfahren von Schema A, Teil IV zur Umwandlung der Verbindung XXIX in die Verbindung XXX.
Die Verbindung der Formel XXXVIII wird aus der Verbindung XXXYII durch Oxidation des primären Alkohols zum Aldehyd gewonnen. Man wendet hierzu die C \dationsbedingungen nach Moffatt an, die im Anhang am Beispiel der Umwandlung LXIII —^- LXIV von Schema C beschrieben sind.
Anschließend wird die Verbindung der Formel XXXVIII nach vorstehend in Schema A beschriebenen Methoden in das TXBj-Analogon XXXIX überführt. Hierzu wird z.B. zunächst die Verbindung XXXVIII einer Wittig-Oxoalkylierung unterworfen (siehe Schema A, Teil I). Dann wird gegebenenfalls hy= driert (falls Y1 = -OHgCHg-), die Oxogruppe wird reduziert oder methyliert unter Bildung eines Rests Mc» in der resultierenden Verbindung wird gegebenenfalls das Alkylacetal gespalten und schließlich werden die epimeren Alkohole in konventioneller Weise voneinander getrennt.
Schema D, Teil I und II liefert ein Verfahren zur Umwandlung
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eines PGFOi- 11,15-diacylats· oder -bis(äthera) LXI oder einea PGFo( - 1 , g-lactoa-lij-acylats· oder ethers LXIX in die verschiedenen ihremboxan-Analoga LXVI oder LXVII. Die Verbindung LXI gemäß Schema D ist bekannt oder kann nach bekannten Methoden hergestellt werden. Schema B liefert s.B« ein Ve rf ah?;on, gemäß welchem die verschiedenen PGF^ artigen Verbinungen in die betreffenden PGF^-9,15-Oi= acylate überführt werden. Die Verbindung der Formel LXIX wird, wie in Schema D, Teil II beschrieben, aus der leicht zugänglichen Verbindung LXVIII hergestellt, siehe Schema B, Formel XLIII.
Schema B erfordert als Ausgangsmaterial PG?o( -artige Verbindungen XL, die bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar sind. Ist beispielsweise Z,. der Formel XL mit Z. identisch, so werden die verschiedenen Verbindungen dieser Formel nach allgemeinen Methoden gemäß Schema A hergestellt, wobei man als Ausgangsmaterial einen bicyclischen Lactonaldehyd der Fcx-mel
CHO
C-O j
verwendet und die Eeaktionsfolge von Schema A beispielsweise nach E. J. Corey, et al., JACS 92: 397 (1970) abwsGdslt. Das Verfahren von Schema C führt außerdem zu Verbindungen, worin Z.
/of
CH2- (CH2:) -
0-(CH2) -
bedeutet, wobei man von bekannten Ausgangsmaterialien ausgeht.
Schema B liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer PGEty artigen Verbindung XL in PGFcy -15-acylat oder den 15-Äther der Formel XLIII oder das PGFq' -9»15-diacylat oder den 9,15-Bis(äther) der Pormel L, die als Ausgangsmaterialien im Verfahren von Schema D benötigt werden.
In zahlreichen Fällen stehen einfachere und direkte Metho= den zur Herstellung dieser Diacylate und Bis-äther zur Verfugung, die vorzugsweise anstelle der Methode von Schema B angewandt werden. Läegt z.B. keine sterische Hinderung am C-15 vor, etwa wenn R,, R. und E5 Wasserstoff bedeuten, so wird die Verbindung der Formel XL durch die selektive Silylierung (siehe Reaktion XLIII —> XLVIII) in einen 11,15-.öis-silyläther überführt. Dieser Bis-silyläther wird dann, acyliert oder veräthert wie im Fall der Reaktion
XLI > XLII, worauf die Silylgruppe hydrolysiert wird,
entweder durch eines der allgemeinen Verfahren oder durch ein selektives Verfahren, falls Schutzgruppen R10 eingeführt wurden. Dann erfolgt die 15-Monoacylierung oder 15-Monoverätherung des resultierenden BJFcf -9-acylata nacbjäem
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im Anhang beschriebenen Verfahren.
ToZTJI l yS"e· - «** ". Verbindung der
Formel XI durch selektive Silylierung In vorstehend be-
Γ£ί ^''"1" Xn "" 1l-SUrlSt" überfuhrt. Meaer
lllll I * frd dMn ~ °-9 mi °-15 ln vorstehend beschriebener Weise acynert oder Teräthert> aohlieSlioh
f Z
acynert oder Teräthe
die Silylgruppa Je nach Bedarf aelettiv ab wobei «« daa gemachte Diacylat oder den Bis-äLr el-
In Jede* Pall aw daa Verfahren von Schema B In hohen Auabeuten ZU den 9,15-Biaoylaten oder 9,15-Bia-ätheT unüeachtet einer vorhandenen oder l
riehen Hinderung On
Bie Verbindung der Jormel Π,Ι wird aua der ν w . durch cycloalkyl oder Arylboroniai r4g L^e3 "^ erhalt ao.it die Verbindung m 4uroh ,Le ^1 bindung Xl E« einem geringen aWohioaetriacton der betreffendea Alkyl d A ObBa
ge der betreffendea Alkyl-
bei EUckfluflteBperatur. AIa fieakti„ kraftigem Euhren
-ird Hethylenchlorid beTlug" !leZ^T^"^1 eignete organische »mu^n £££.?** "*m ^ Me Verbindung der Zomel XLi1 .J~ "^*8"1 Mtal"· XLI durch Einführung einer den Hydro^"" T V"bld setzenden GruP!. E31 aD C15 darge^S "Γ " Anhang beschriebenen Methoden vLen^t It "" wird i. Hinblick auf Zuganglichkeit ^
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Bequemlichkeit gewählt, und beispielsweise stellt der 'Ace-/fc ylrest einen mit Vorteil verwendbaren Rest dar. Aryl= methylreate müssen vermieden werden, wenn man ungesättigte Thromboxan-Analoga gemäß Schema D herstellen will·
Die Verbindung der .Formel XLIII wird sodann aus der Verbindung XLII durch Decycloboronisierung hergestellt, wobei man zu diesem Zweck ein Alkalimetallhydroxid (z.B. \ Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid) mit der Verbindung XLII in einem mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittel, das zur Bildung eines homogenen Beaktionsgemischs befähigt ist (z.B. Methanol oBer Äthanol) vereinigt und die resultierende Lösung dann mit verdünntem wässrigem Wasserstoffperoxid behandelti- Wurde in der*--«orangehenden ' Umsetzung eine Acylschutzgruppe verwendet, so müssen die Bedingungen der Decycloboronisierung so gewählt werden, daß eine Deacylierung vermieden wird. Man-«erwendet in diesem Fall ein Aikfyl~ (Acyl-) -hydrogen/peroxid in Gegenwart von nicht mehr als einer Spur Hydroxid bei einer Temperatur von etwa 30 C.
Die Verbindung der Formel XLIII wird anschließend am C-11 selektiv monosilyliert, wobei man die Verbindung XLVIII erhält. Bezüglich dieser selektiven Monoailylierung wird auf die ÜS-PS 3 822 303,DOS. 2 259 195 (Derwent Farmdoe CPI Ko, 364-57Ü-B) oder NL-PS 7 214 142 (Derwent Farmdoc CPI No. 2622Ü-B) verwiesen. Die tfahl der Silylgruppen erfolgt nach den Kriterien, die vorstehend für den Fall der selektiven Silylierung geschildert wurden.
Die Verbindung der Formel XLIX wird aus der Verbindung XLVIII durch Acylierung oder Verätherung am C-9 darge-
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at eilt, wobei man obige Ve rfähr-en zur Einführung vonHydro= xy!wasserstoff ersetzenden Gruppen R^ anwendet. Schließlich wird das PGity -9,15-diacylat oder der 9,15-ßis(äther) aus der Verbindung XLIX durch Hydrolyse der Silylgruppe am G-11 gebildet, wobei man die an sich bekannten und vorstehend beschriebenen Verfahren zur Hydrolyse von SiIyI= gruppen (mild saure Bedingungen oder selektive hydroly= tische Bedingungen) anwendet.
Schema C liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer 3,7-Inter-m-phenylen- oder 3»7-Inter-m-phenylen-3-oxa-PGFc( artigen Verbindung der Formel LI in eine ähnliche Verbindung der Formel LVIIImit davon verschiedener Seitenkette. Die als Ausgangsmaterial in Schema C verwendeten Verbindungen der Formel LI sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, siehe z.B. die US-PS 3 933 900, insbesondere Schema L, das die Herstellung von 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-PGFo|' beschreibt«
Die Verbindung der Formel LII wird aus der Verbindung LI durch Spaltung der 13,14~trans-Doppelbindung, zweckmäßig durch Ozonolyse, hergestellt. Die Ozonolyse findet statt, wenn man trockenen Sauerstoff, der etwa 35» Ozon enthält, durch ein Gemisch aus der Verbindung LI und einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel leitet. Als Verdünnungsmittel wird z.Bc mit""J3rfolg η-Hexan verwendet. Das Ozon kann in bekannter Weise erzeugt werden, siehe z.B. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wilev_ and Sons, Inc. (1967)» S. 773-777· Die Reaktionsbedingungen werden beibehalten, bis sich die Umsetzung als beendet erweist, z.B. gemäß einer Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, oder bis das Heaktionsgemisch nicht langer eine" verdünnte Lö—
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sung von Brom in Essigsäure rasch entfärbt.
Die Verbindung der Formel LIII wird aus der Verbindung LII durch. Acylierung hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Einführung von Acylschutzgruppen Rq anwendet.
Die Verbindung der Formel LIV wird dann aus der Verbindung LIII hergestellt unter Verwendung eines Pbosphonata der
Formel
(E150)P-CH2-C-C-R7
worin R-jc» L1 und R- die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen. Phosphonate dieser allgemeinen Formel werden
nach bekannten Methoden hergestellt, siehe den obigen Begleittext zu Schema A bezüglich der Herstellung des Phos= phonats- und der Reaktionabedingungen der Wittig-Reaktion. Die Verbindung der Formel LV wird aus der Verbindung LIV
durch Umwandlung der trans-CH=CH-Gruppe zwischen C-13 und C-14 in einen Rest Y1 hergestellt, wobei man die in Verbindung mit Schema A beschriebenen Methoden anwendet.
Die Verbindung der Formel LV wird sodann durch Umwandlung der 15-Ketogruppe in einen Rest Mc zur Verbindung LVI
umgesetzt, wobei man die in Zusammenhang mit Schema A beschriebenen Methoden anwendet»
Schließlich wird die Verbindung LVI durch Deacylierung
in die Verbindung LVII umgewandelt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Entfernung von Aoylschutzgruppen
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Eq anwendet und anschließend eine chromatographiache Trennung der C-15-Epimeren durchführt..
Schema D liefert ein Verfahren zur Herstellung verschiedener TXB2-Analoga aus der Verbindung LXI. Schema D liefert ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in welchen Y1 trans-CH=CH- bedeutet. Bei den Verbindungen der Formeln LXV oder LXVI, bei welchen Z1 keine Doppelbindung enthält und Y1 -CH2CH2- bedeutet, wird eine abgewandelte Methode gemäß Schema D zur Synthese bevorzugt, bei der man ein ungesättigtes Ausgangsmaterial LXI oder LXIX (d*h. Y1 = trans-CH=CH-) verwendet, dieses Material in die Formel LXIV bezw. LXXII überführt, die Verbindungen LXIV oder LXXII katalytisch hydriert und schließlich nach Schema D,
Gemäß Schema D, Teil I wird die Verbindung der Formel LXI durch Umsetzung mit Bleitetraaoetat in Benzol in den Aide= hyd LXII umgewandelt. Die Umsetzung erfolgt rasch bei Temperaturen von etwa 40 bis 6O0C und ist gewöhnlich nach etwa 45 Minuten bis 2 Stunden beendet. Da3 resultierende Produkt der Formel LXII ist begrenzt haltbar und wird daher ohne weitere Reinigung in das Acetal LXIII umgesetzt.
Die Herstellung des Dialkylacetals LXIII erfolgt nach bekannten Methoden zur Herstellung von Acetalen aus Aldehyden, z.B· durch Umsetzung mit einem Alkanol in Gegenwart eines
oiii-irTeB+a-»« -—ι ι,.τ, + ,-ί -...·>.■: ~«u~— 5«--
remengen, vergleiche den Anhang. Bedeutet IU, die Methyl= gruppe, 30 erfolgt diese Umsetzung, indem man die Verbindung LXII mit Methanol, örthoameisensäuremethylester und Pyridinhydrochlorid behandelt. Das reine Produkt der Formel LXIII wird in konventioneller Weise isoliert, z.B. durch Chromatographieren.
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Die Verbindung der.Formel LXIV wird aus der Verbindung LXIII durch Entfernung der Diacyl- oder Bia-äthergruppen hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet. Bedeutet z.B. R^1 einen Acylreat, ao verwendet man Natriumnethylat in Methanol in stöchiometrischer Menge, wobei das Trihydroxyacetal LXIV erhalten wird. 3ei Verwendung wäasrig-metL lolischer Natriumhydroxidlösung werden beide Acylschutzgruppen und die R.-Estergruppe entfernt.
Sodann wird die Verbindung der Formel LXV aus der Verbindung LXIV durch Hydrolyse der Acetalgruppe hergestellt, wo Dei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Hydro= lyse von Tetij.hydropyranylathers, Cd.h. Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran) anwendet und daa Produkt LXV erhält. Schärfere Hydrolysebedingungen fiifc ^n direkt zum Produkt der Formel LXVI, worin Rg Wasserstoff bedeutet.
Gegebenenfalls kann man die Verbindung LXV auch direkt aus der Verbindung LXII erhalten, wenn R51 eine Acylschutzgruppe Rq bedeutet, wobei man dann die VefDiauüng LXII mit einera Alkanol und wasserfreier Mineralsäure in Diäthyläther umsetzt. Bedeutet R„ den Methylrest, so ergeben z.B» Metha= nol und ätherische 2 η-Salzsäure die Verbindung LXV direkt aus der Verbindung LXII.
Schließlich werden die Verbindungen LXVI und LXVII analog hergestellt wie die Verbindungen XXXII und XXXIII gemäß Schema A aus der Verbindung XXXI.
Bin weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung LXXII
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(die mit der Verbiadung LXIV gemäß Schema D, Teil I identisch ist) laut Schema· α>, Teil II eignet sich zur Synthese verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen. Me Verbindung der Formel IXLX wird dabei nacheinander in die Verbindung LXX, Verbindung LXXI und Verbindung LXXLl umgesetzt, entsprechend den Umwandlungen von Schema D, T^iI I zur Umwandlung der Verbindung LXI in die Verbindungen LXII, LXIII und LXIV.
Die Verbindung LXIX wird aus der Verbindung LXVIII (Verbindung XLIII gemäß Schema B) durch eine 1,9-Lactonisierung dargestellt, die nach bekannten Methoden ausgeführt wird. Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung großringiger Lactone beschreibt E. J. Corey, Journal of the American Chemical Society 96, 5614 (1974); zur Diskussion der 1,9-Lactonisierung von PGFg^ wird auf E. J. Corey, et al,, Journal of the American Chemical Society 97, 653 (1975) verwiesen. Bei dieser Lactonisierung wird die freie Säure der Formel LXVIII durch Umsetzung mit 1,2 Äquivalenten 2,2t-Dipyridyldisulfid und 1,5 Äquivalenten Tripnen/l= phosphin in trockenem (wasserfreiem) sauerstoffreiem Xylol oder Benzol in einen 2-Pyridinthioester überführt. Die Veresterung erfolgt bei Raumtemperatur innerhalb etwa 2 bis 24 Stunden. Dann erfolgt der Eing3Chlußs indem man zunächst den Thiolester mit trockenem sauerstoffreiem Xylol odor Benzol verdünnt und dann 1 bis 24 Stunden, am Rückfluß erhitzt.
In den Reaktionen der Schemata B und D wird die Verwendung von C-1-Estern, inabesondere den niederen Alkylestern, bevorzugt.
Bei den Reaktionen der obigen Schemata werden Diastereome= rengemirche außer anomeren Gemischen sofort isoliert und
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in konventioneller Weise getrennt, z.B. durch Oaromatogra= phieren.
Optisch, aktive TXB-Analoga und verwandte Produkte werden nach den Verfahrensstufe der obigen Schemata aus optisch aktiven Zwischenprodukten erhalten. Razemische TXBp-Analoga werden aus den entsprechenden razemischen TXBp-Zwisehenprodukten erhalten, das heißt aus razemischen Zwischenprodukten erhält man bei den obigen Umsetzungen razemische Produkte.
Bei sämtlichen der vorstehend beschriebenen Eeaktionen werden die Produkte in konventioneller weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit. So werden z.B. durch eine dünnschichtenchromatographisch verfolgte Silikagel-Chromatographie die Produkte ä.er verschiedenen Verfahrensstufen von den entsprechenden Auagangsmaterialien und Verunreinigungen befreit.
"Wie bereits erwähnt, führen die obigen Verfahren unterschiedlich, zu primären Alkoholen, Säuren (IL· = Wasserstoff) oder Estern»
Wurde ein Alkylester erhalten, während eine Säure angestrebt wird, so wendet man bekannte Verseifungsverfahren für PGrF-artige Verbindungen an. Gegebenenfalls werden freie Säuren auch durch anzymatische Verfahren zur Umwandlung von PGE-Estern oder deren Säuren hergestellt. Dabei wird z.B. der TXB-artige Methylester mit Enzympulver vereinigt und hydrolysiert, vergleiche die US-PS 3 761 356.
Wurde eine Säure erhalten, während man einen Alkyl-, Cyclo= alkyl- oder Aralkylester anstrebt, so erfolgt die Veresterung zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem ent- ■
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sprechenden Diazioköhlehwaaaerstoff. ,Zur Herstellung der Methylester wird z.B. Diazomethan verwendet. Mit Diazo= äthan, Diazobutan, i-Diazo-2-äthylhexan oder Diazodecan erhält man die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decyl= ester. Analog v/erden mit Diazocyclohexan und Phenyldiazo= methan die Cyclohexyl- und Benzylester gewonnen.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwaaserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyl= äther, mit der Säure umsetzt, die zweckmäßig im gleichen oder einem davon verschiedenen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Sster wird gegebenenfalls in konventioneller 'weise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatogra= phieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte nicht langer als zur Bewirkung der Veresterung erforderlich dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte MolekülVeränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwas3erstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., Few York, H. Y. Vol. 8, S. 339-394 (1954).
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Cyclo= alkyl- oder Aralfcylestern besteht in der Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Iso= butyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyelopentyl= jodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, z.B. indem man die Säure in kaltem verdünntem
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wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck entfernt und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.
Zur Herstellung von Phenyl- oder substituierten Phenyl= estern gemäß der Erfindung aus entsprechenden aromatischen Alkoholen und den freien TXB-Säuren stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit voneinander unterscheiden.
Gemäß einer Methode wird die TXB-Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, das mit Pivaloylhalogenid zum gemischten Anhydrid umgesetzt wird, das seinerseits mit dem aromatischen Alkohol zur Reaktion gebracht wird. Anstelle von Pivaloylhalogenid kann man auch ein Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid verwenden, z.B. p-Toluolsulfonyl= Chlorid (siehe die BE-PSS775 106 und 776 294, Derwent Farmdoc No. 337O5T und 39011T).
Ein weiteres Verfahren besteht in der Verwendung des Kupglungsmittels Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche .Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967). Die TXB-artige Verbindung wird dabei mit 1 bis 10 Moläquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 MoI= äquivalenten Dicyclohezylcarbodiimid in Pyridin als lösungsmittel umgesetzt.
Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch aus folgenden Stufen;
(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der TXB-Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart einea tertiären Amins und
(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem entsprechenden aromatischen Alkohol.
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Das vorstehend genannte gemischte Anhydrid wird leicht bei Temperaturen im Bereich von -40 bis +600G und vorzugsweise von -10 bis +100C, bei denen die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend hoch ist, Nebenreaktionen trotzdem minimal gehalten werden, erhalten. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuß, beispielsweise von 1,2-4,0 Moläquivalenten pro Mol der TXB-Verbindung eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in Aceton, obr-gleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloro= .form verwendet werden können. Die Reaktion wird in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, ausgeführt, und das gleichzeitig gebildete Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muß jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht beseitigt werden.
Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenter Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß eingesetzt, um sicherzustellen, daß das gesamte gemischte Anhydrid in den Ester überführt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol wird nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden abgesondert, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Veresterungskatalyaator, sondern auch als bequemesLösungsmittel. Weitere Beispiele für geeignete tertiäre Amine sind N--Methylmorpholin, Triäthylamin, Diisopropyläthylamin und Dime t hy lan il in. S.-Methylpyridin und Chinolin sind ebenfalls brauchbar, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin wie 2,6-Diaethyllutidin ist beispielsweise nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.
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Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Haumteciperatur (etwa 20 bis 30°C) und kaan in konventioneller Weise dünnscbichtenchromatographisch verfolgt werden.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemische verwendet man bekannte Methoden, dann wird der Ester gereinigt, z.B. durch Silikagelchromatographie.
Feste Ester werden durc\t Kristallisieren aus zahlreichen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton oder durch Abkühlen eder Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diäthyl= äthsr, Hexan oder Wasser in freifließende kristalline Form überführt. Sie Kristalle v/erden in konventioneller Weise gesammelt, z.B. durch. Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann auch in einem warmen Stickstoff- oder Argonstrom oder durch Erwärmen auf etwa 75 C trocknen. Diese Kristalle sind gewöhnlich für zahlreiche Anwendungafalle genügend rein, sie können jedoch in gleicher Weise umkristallisiert werden, wobei die Reinheit mit jeder Uinkristallisierung steigt.
Nach vorliegenden Verfahren in Form der freien Säure erhaltene erfindungsgemäße Verbindungen werden durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch zulässige Salze überführt. Die Umwandlungen erfolgen nach verschiedenen bekannten Verfahren zur Herstellung von anorganischen, das heißt Metall- oder Ammoniumsalzen. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die erfindunga-
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gemäße Säure in Wasser zu lösen, welches die stöehiometrische Menge eines Hydroxide, Carbonate oder Bxcarbonatentsprechend dem angestrebten SaI, enthält. Mxt Katrxumhvdroxid, natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat erhalt man auf diese Weise eine Lösung des Natriumsalzes. Bexm Abdunsten des Wassers oder Zusatz eines mit Wasser mxschbaren Lösungsmittels näßiger Polarität wie z.B. exnes nxr deren Alkanols oder eines niederen Alkanons erhalt man das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die erfindungsgemäße Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder nxedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische Ifenge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins der Lösung zugesetzt. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich beim Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polyrität oder beim Eindunsten in fester Form erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Eindunsten beseitigt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen devorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Mengen.
Salze mit quaternären Ammoniumkationen werden hergestellt, indem man die erfindungsgemäße Säure mit der stöchiomecrischen Menge des betreffenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung vermischt und anschließend das Wasser abaunstet.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer Perkxn-Eliner
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Modell 421 oder 137. aufgenommen. Falls nichts anderes angegeüen, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultravio= lettspektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetiaehen Resonanzspektren wurden mit einem Spaktrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 in Deutorochloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärte) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenlen Massenspektrome r CEC Modell 21-11OB oder einem Gaschromatographen/Hassenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen; falls nichts anderes angegeben, wurden die Sri= methylailylderivate verwendet.
Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lö~ suogsmittelsystem A-IX bestand aus Äthylacetat/Essigsäure/ Cyclohexso/Wsqaer 9Οί2Ο;5Ο?ICOj siehe M* Hamberg und B. Samuel3son, i. Biol. Uhem. 241, 2 7 (1966). Unter Skellysolve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.
Unter einer Silikagelchromatographie werden Eluiarung, Sam= mein der Fraktionen und Kombination derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatographie das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Sehaielzpunktsapparat ausgeführt.
Beispiel 1 2,2-Difluor-TXB~ (Formel XXXII. M. = - · c · ι
H S0H,
Z4 = CiS-CH=CH-(CH2)2-CP2-, X^ = trana-CH=CH-, R1, R^, S, und R6 ='Wasserstoff, R- = n-Sutyl), dessen Methylester, 11o{ -Methyl-acetale oder die 15-Epimeren davon.
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(Vergleiche Schema A, Teil I, IV und V).
A. 425 mg 2ß-Carboxa3dehyd-4°i -hydroxy-6o( -methoxy-3cf tetrahydropyranesaigsäurey^-lacton, hergestellt gemäß Beispiel 14> Teil A des Anhangs, werden in 20 ml Diäthyl= äther gelöst und di: Lösung wird mit 4,8 ml 0,5-molarem 2-0xo-heptylidii_~tri-n-butylphosphoran in Diäthylätlier behandelt. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wird an SO g Silikagel chromatogra= phiert. Die Säule wird mit Äthylacetat in n-Hexan (1:1) eluiert, wobei die das reine <f°( -Hydrory-6ci -methoxy-2ß-(3-oxo-tranSi-1-octenyl)-3cY -tetrahydropyrans sigsäure-γ lacton XII -vereinigt werden (524 mg); NMR-Absorptionen bei 0,6-1,9, 1,9-3,0, 3,33, 4,25, 4,5-5,0, 6,4 und 6,80&'; IR-Absorpticmen bei 2900, 1780, 167O5 1160- 1130, 1070, 1050 und 1025 cm . Das Massanspektrum zeigt einen Stamm= peak bei 296,1589; Hf = 0,43 (Silikagel-Dünnschichten= Chromatographie in Äthylacetat und Skellysolve B 1:1).
B. Zu einem Gemisch aus 2,18 g wasserfreiem Zinkchlorid und 15 ml 1,2-Dimetb.oxyäthsn werden in Stickstof f atmos= phäre unter Rühren 0,61 g Natriumborhydrid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -150C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 1,17 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan im Verlauf von etwa 2 Minuten ZJgetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -150C, 1 Stunde bei O0C und schließlich etwa *. 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf O0C abgekühlt, dann werden vorsichtig 4,4 ml V/aaser zugetropft (Wasserstoffentwicklung). Das resultierende Gemisch wird "lit 75 ml Äthyl= acetat verdünnt und durch Gelite filtriert, das Filtrat wird mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende
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-ftf
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Rückstand (1,24 g) wird an 125 g Silikagel Chromatographiert, das durch Zusatz von 25 ml Äthylacetat deaktiviert worden war. Beim Eluieren mit 500 ml Äthylacetat und Hexan (3:1) und 500 ml Äthylacetat werden 1,05 g 4o( -Hydroxy-6°l-Eethoxy-2ß-/~(3RS)~3~hydiOxy-trans-1-octenyl7-3o(-tetra= hydropyranessigaäure-γ-lacton XIV erhalten. Die epimeren Alkohole v/erden getrennt unter Anwendung einer Silikagel-Dünnschichtenchroinatographie, wobei mit Methanol und ChIo= rofonn (1:19) eluiert wird. Man kann das Gemisch der epimeren Alkohole auch direkt in den folgenden Stufen des vorliegenden Beispiels einsetzen. Für das Epimerengemisch wurde eine charakteristische HMR-Absorption bei 3,27^ beobachtet. Das Massenspektrum zeigte einen Stammpeak bei 370,2194 und weitere Peaks bei 369, 345, 529, 327, 323, 229, 267, 247, 241, 199» 185, 173 und 129. C. Zu einer Lösung von 1,05 g des Epimerengemischs gemäß Teil B in 15 nil Toluol und 10 ml trockenem Tetrahydrofuran von -78°C werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 15 ml einer 10^ igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol im Verlauf von f; Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 20 Hinuten gerührt, dann wird eine Lösung aus 3 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren vorsichtig zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann durch Celite filtriert, wobei mit Äthylacetat nachgespült wird. Das FiI-trat wird mit 30 ml gesättigter liatriumchloridlösung geschüttelt und das resultierende Gemisch wird durch Celite filtriert. Das so erhaltene Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und bei vermindertem ^ruck eingeengt, wobei man 1,0 g 4<¥-Hydroxy-6 qf-methoxy-213-2^""(3RS)-3-hydroxy—trans-i-octenyl/—3 °ί -tetrahydro pyran= essigsäure-γ-lactol XV in Porm eines Öls erhältj E- * 0,21 und 0,24 (Silikagel-Dünnsehicatenchromatographie in Methanol und Chloroform 1:19).
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Dae Heaktionsprodulct gemäß Teil 0 kann auch direkt aus dem Produkt Von Teil A wie folgt hergestellt.werden: 500 mg des Realctioneprodukts gemäß Teil Λ'werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird in Argonat= xoosphäre auf -780C abgekühlt. Unter Rühren werden dann im Verlauf von 30 Minuten 0,7 ml »iisobutylaluminiumhydrid, -it Toluol auf 2,8 ml verdünnt, zugegeben. Dann werden 2 ml Wasser zugetropft und das Reaktionsgemisch wird auf Raum emperatur erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Athylacetat und 0,25 η-wässriger Salzsäure versetzt und zwischen organischer und wässriger Phase verteilt Die organische Phase wird mit gesättigter JTatriumchloridlosung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bex vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,364 g der (5R3)-3-Hydroxy-Verbindung der Formel ixy als öl erhält D. Ein Gemisch aus 1,69 g 51</> igem Natriumhydrid in Mineralöl und 45 ml trockenem Dimethylsulfoxid wird in Stickst off atmos ρ hare eine Stunde bei 65 bis 700C langsam gerührt. Die Lösung wird auf I5 0C abgekühlt, dann werden
9,0 g ^-Difluor^-carbozybutyltriphenylphosphoniumbromid zugegeben. Das resultierende orangefarbene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 150C abgekühlt und dann mit 1,0 g des ReaktionsProdukts von Teil C Ϊ 5 «1 Dimethylsulfoxid versetzt. Da3 resultierende Gemisch
Z 15°CbT:: ™- gerührt und auf 15 C abgekühlt hli
Z 15°CbT:: gührt und Zl
auf 15 C abgekühlt, anschließend wird unter Kühlung Was ser zugesetzt, bis eine Lösung vom pH e.twa 9 erhallen wird Bi... Losung wird mit Diäthyläther extrahiert, um neu-Anteile zu entfernen Di ä
g Diäthyläther extrahiert, trau Anteile zu entfernen. Die wä38rige Phase w±rd exner Suspensxon vo 10 A
nen. Die wä38rige Phase
exner Suspensxon von 10 g Ammoniumchlorid in 60 *i ge.ät tigter Natrxumchloridlösung versetzt und das reeultier , Gemisc, wird mit Athylacetat extrahiert. Der I ^ ^
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extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand (1,5 g) wird an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel, welches mit 20 nl Athylacetat deaktiviert worden ist, chromatog rapniert, Beim ELuieren mit 1 1 Athylacetat und Hexan (1:1) erhält man die Verbindungen 11-Deoxy-11°f-methoxy-15-epi-2,2-di= fluor-TXB2 und 11-Deoxy-11o( -methoxy-2,2-difluor-TXB2·
E. Die Veresterung uit Diazomethan in Äther ergibt den 2,2-Difluor-11-deoxy-11°f-methoxy-TXBg-methylester oder dessen 15-Epimer.
F. Eine Lösung von 1 ml 85$ iger wässriger Phosphorsäure und 10 ml Wasser wird unter Rühren zu einer Lösung von 220 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil D ((15S)- oder (15R)-Epimer) in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die resultierende Lösung wird 6 Stunden auf 400C erwärmt, dann wird Natriumchlorid zum Gemisch zugegeben. Dieses Gemisch wird mit Athylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, bis die wässrige Phase neutral ist. Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem -Rückstand von 210 mg eingeengt, der an 20 g mit Säure gewaschenem Silikagel, das mit 4 ml Athylacetat deaktiviert worden ist3 chroma= tographiert wird. Beim Eluieren mit 70 ml Athylacetat in Hexan (3ii) und 100 ml Äthylacetat erhält man die Titelverbindung 2,2-Difluor-TXB2 bezw. dessen 15-Epimer.
G. Beim Verestern des Reaktionsprodukts gemäß Teil F mit Diazomethan in Äther erhält man den 2,2-Difluor~TXB2~ methylester oder dessen 15-Epimer«.
Beispiel 2 13,14-Dihydro-TXB2
(Formel XXXII: R1, R^ von M1, R, und R, von L1 und Rg- = Wasserstoff, Z. =■ eis-
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CK=CH-(CH2)5-, Y1 = -CH2OH2-, R7 n-Butyl) dessen 111^ -Methy!acetal, Methyleater davon, oder deren 15-Epimere. (Vergleiche Schema A, Teil I, IV und V).
A. Ein Gemisch aus 4 g des Reaktionsprodukte von Beispiel \, Teil A, 800 mg 5^ Palladium/Kohle-Katalygator und 400 ml Äthylacetat wird bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstoff 1 Stunde gerührt. Die Wasserstoffaufnähme erfolgt rasch und die Reaktion wird beendet, sobald das Si= likagel-Dünnschichtenchromatogramm vollständige Umsetzung anzeigt. Das resultierende Gemisch wird durch Celite filtriert und der Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen, das Piltrat wird eingeengt, wobei man da3 4 o{ -Hydroxy-, 6 ctf-methoxy-2ß-(3-oxo-octyl)-3 °f -tetrahydropyranesaigsäurer-lacton XIII erhält.
B. Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil B und C wird das Reaktionsprodukt in das 4°i -Hydroxy-6 o( -methoxy-2i3-/~(3RS)-3-hydroxyoctyl7-30^ -tetrahydropyranessigsäure-71-lactol der Formel XV überführt.
C. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil D, jedoch unter Verwendung von 4-Carboxybutyltriphenylphos= phoniumbromid anstelle des 4,4-Difluor-4-carboxybutyl= phenylphosphoniumbromids, so erhält man das 11-Deoxy~11^ methoxy-15-epi-13,14-dihydro-TXB2 oder 11-Deoxy-11o( methoxy-13,14-dihyd ro-TXB2.
D. Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil E, F und G werden die verschiedenen Titelverbindungen dieses Beispiels erhalten, nämlich 11-Deoxy-11 o( -iaethoxy-13,1 4-dihydro-TXB2, dessen Methylester oder 15-Epimer; 13,14-Dihydro-TXB2 oder dessen 15-Epimer und 13,14-Dihydro-TXB2, dessen Methylester oder 15-Epimer.
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Si f
Beispiel 3 15-Methyl-TXB2 (Formel XXXII: E1, Rg und
Ε, und R. von L1 = Vfasserstoff, R5 von M.. = Methyl, Z4 = cis-CH=CH-(CH2) -, Y1 = trans-CH=CH-, R7 = n-3utyl), dessen 15-Epimer, 1K-Methylacetale oder Methylester davon. (Vergleiche Schema A, Teil I, IV und V).
Ao Zum Reaktiοnsprodukt gemäß Beispiel 1, Teil A in Te= trahydrofuran wird unter Rühren bei -780C 3 m-Methylmag= nesiumbromid in Diäthyläther zugetropft. Nach 2 Stunden werden bei -7S0C 10 ml gesättigte wässrige AmmoniumchlO1Idlösung zugetropft, dann wird das resultierende Gemisch auf 25°C erwärmt und isit Diäthyläther und Wasser geschüttelt« Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlöaung gewaschen und eingeengt, wobei man das 49i'-Hydroxy-6 q-inethoxy-2ß-/~(3RS)-3-methyl-3-hydroxy-trans-1-0ctenyl7-3oi-tetrahydropyranessigsäure-'p-lauton XIV erhält. B. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil B und C, das Verfahren von Beispiel 2, Teil C und das Verfahren von Beispiel 1, Teil E, F und G, so erhält man die folgenden Titelverbinduixgen: 1 i-Deoxy-H o^_methoxy-15-methyl-TXB2 oder dessen 15-3pimer; 11-Deoxy-11 c/-msthoxy=i5-methyl-TXB2-methylester oder dessen 15-Epimer; 15-Methyl-TXB2 oder deesen 15-Epimer und den 15-Methyl-TXB2-methyl= ester oder dessen 15-Epimer.
Beispiel 4 TXB1 (Formel XXXII: R1, R5 und R. von L1,
H5 und Rg = Wasserstoff, Z4 = g5 1 trans-CH=CH-, R7 = η-Butyl) dessen 15-Epimer, 11oZ-Methylacetale und Methylester davon. (Vergleiche Schema A, Teile I, IV und V). Ein Gemisch aus TXB„, dessen 15-Epimer, iW -Methylacetal oder Methylester, 5?S Rhodium/Tonerde-Katalysator und Äthyl=
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acetat werden unter einer Atmosphäre Wasserstoff bei 0 C gerührt, bis praktisch sämtliches Ausgangsmaterial ver- ^ braucht wurde (durch Silikagel-Dünnschichtenchromatographxe ermittelt). Das resultierende Gemisch wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck einmengt, der Rückstand wird an Silikagel chromatographxert und die die jeweiligen reinen Titelverbindungen enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.
Beispiel 5 cis-4, 5-Dxdehydro-TXB-,
(Formel XXXII: H1, R3 und R4 von L1, R von M1 und R6 = Wasserstoff, Z4 = Ci3-CH2-CS-CH-(CH2J2-, Y1 = trans-CH=CH-, R7 = n-Butyl), desaen 15-Epimer, 11 qf-methylacetaie und Methylester.
(Vergleiche Schema A, Teil I, II und V).
A. Ein Gemisch aus 35,9 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 1, Seil B, 15 ml frisch destilliertem Dihydropyran und 0,3 g Pyridinhydrochlorid in 100 ml Methylenchlorid wird in Stickstoffatmosphäre bei etwa 25°C 18 Stundenlang gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit kaltem Di= äthyläther verdünnt und mit eiskalter 0,1 n-Salzsäure, Wasser, 556 iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter m^riumchloridlöaung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und bei vermindertem Pruck eingeengt, der Rückstand wird chromatographiert, wobei man den Tetrahydropy= ranyläther des Ausgangsmaterxals, avh. das 6=1 -Kettiosy-4oi-hydroxy-2ß-Z"(3RS)-3-tetrahydropyranyloxy-trans-1- octenyl7-3 ^-tetrahydropyranessig3äure-r-lacton der for~ mel XVII erhält.
B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird nach dem Verfahren von BeiäPiel--1, Teil C-in das 6«-Metho*y*4Pr-hydroxy---->' 2Q-Z"(3RS)-3-tei;rahydropyranyloxy-tranS'-1-octenyl7-30^-
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tetrahydropyranessigsäure-Y-laetol überführt. G· 17» 5 g Methyltriphenylphoaphoniumbromia werden zu einer Lösung von Natriumdimethylsulfinylcarbanid (hergestellt aus 2,02 g 57$ igem Natriirahydrid und 75 ml Dimethylsulfoxid bei 65 bis 700C) zugegeben und auf 150C abgekühlt. Das resultierende Gemisch wird ' Minuten bei 15 bis 250C gerührt und auf 150C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird ein Gemisch aus 10g des Reaktionsprodukte gemäß Teil B in 20 ml Dinethylsulfoxid zugegeben und das resultierende Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei etwa 250C gerührt und dann mi* Wasser und 500 ml Diäthyläther geschüttelt. Die organische Ehaae wird mit 'wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewascherij getrocknet und bei vermindertem Druck einge-.engt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther und. dann mit Skellysolve B verrieten und filtrie* "=, das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt, welcher an Silikagel chro= matographiert wird. Dabei erhält man daa 6°f -Met'aoxy-4°<· hydroxy-2ß-/~(3R5)-3~tetrahydropyranyloxy-trans-1-octenyl7-3°i -(21-propenyl)-tetrahydropyran XIX.
D. Zu einer Lösung von 5,2 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil C in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran von O0C werden in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 10 ml Disiamyl= boran (Bis£is2-dimethylpropyl)boran, 1M) in Tetrahydro= furan zugesetzt. Nach einer Stunde bei 00C wird vorsichtig 1 ml Wasser und eine Lösung von 1 ml 50$ iger wässriger Nntriumhydroxidlösung in 20 ml Methanol zugegeben. Zu diesem Gemisch werden dann 15 ml 15$ iges Wasserstoriperoxid zugesetzt, wobei die Reaktionatemperatur unterhalb 400O gehalten wird. Nach einstündigem Rühren bei etwa 250C wird das Gemisch mit gesättigter. Natriumchloridlösung und Äthylacetat geschüttelt, die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlöaung gewaschen,, getrocknet ■und eingeengt. Der-Rücketand wird in Xylol aufgenommen und bei vermindertem Druck erneut eingeengt. Der Rückstand
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4 ti
wird an Silikagel chromatographiert, dabei erhält man das 6 °i -Methoxy-4^-hydro^7--2ß-</~(3RS)-3-tetrahydropyranyl= oxy-trans-i-octenylT^ Ή -(3-hydroxypropyl)-tetrahydro= pyran XX.
E. Zu einer lösung von 21,3 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil D, 190 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Hexams+·hyl= disilazan von Raumtemperatur werden unter Rühren 25 ml Trimethylailylchlorid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis die Silikagel-Diinnschichtenchromatographie anzeigt, daß die Bildung des Bis-(trimethylsilyl) derivate beendet ist. Dann wird das Rohprodukt bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit 250 ml trockenem Benzol verdünnt. Dieses benzolhaltige Gemisch wird filtriert, die Peststoffe werden mit Benzol gewaschen und Filtrat und.Wascnlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das 6 c^-Methoxy-4 of-trimethylsilyloxy-2ß-/~(3RS)-3-tetrahydropyranyloxy-trans-1-octenyl7-3 qf-(3-trimethyl= silyloxypropyl)-tetrahydropyran XXI erhält. Ps Zu einer Lösung von 100 ml trockenem Methylenehloriu und 6,2 ml Pyridin von 150C werden unter Rühren 3,9g getrocknetes Chromtrioxid zugesetzt, dann wird das Gemisch 30 Minuten bei 20 bis 23°C gerührt und anschließend auf 15 C abgekühlt. Zu dem so erhaltenen Gemisch wird eine Lösung von 2,3 g dee Reaktionsprodukte gemäß Teil E in 15 ml Me.thylenchlorid zugegeben und das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 25 ml Benzol und 3 g Diatomeenerde (Celite) zugesetzt und das resultierende Gemisch wird durch eine Schicht aus Diatomeene.rde (Celite) und mit Säure gewaschenem SiIi=S kagel filtriert. Die Feststoffe werden mit Äthylacetat gewaschen und Filtrat und Waachlösung werden vereinigt und
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bei vermindertem Druck und Raumtemperatur eingeengt, der Rückstand wird mit Äthylacetat vermischt und das resultierende Gemisch wird erneut wie vorstehend beschrieben filtriert. Das zweite JPiltrat und Ithylacetatwaschlösung v/erden vereinigt und bei vermindertem Druck und etwa 25 C eingeengt, wobei man das 6°( -Methoxy-4°(-trimethylsilyloxy-2ß-/*"(3RS) -3-tetrahydropyranyloxy-trans-1 -octenyl7-3 ^f (3-oxopropyl)-tetrahydropyran XXII erhält. G. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil F wird mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) bei 40°C 4 Stunden umgesetzt. Dann wird das resultierende Gemisch mit Wasser verdünnt, gefriergetrocknet, der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das Lactol
XXIII erhält.
H. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil D, jedoch mit 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid anstelle des 4,4-Difluor—4—carboxybutyltripiienylphosphoniumbromids, so wird das Reaktionsproäukt gemäß Teil G in die Verbindung
XXIV überführt. Die Reinigung und Trennung der C-15-Epimeren durch Silikagel-Chroaatographie ergibt das 11—Deoxy-11 of -methoxy-cis-4,5-didehydro-TXB...
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil E, F und G, so erhält man die verschiedenen Titelverbindungen.
Beispiel 6 5-OXa-TXB1 (Pormel XXXIIs R1, R^ und R^ von L1, Rj- von. M5 und Rg = Wasserstoff, Z. = CH2-O-CcH2),-, Y1 = trans-CH=CH-, R7 = η-Butyl), dessen 15—Epimer, 11 o< -Methyl_acetale und Methylester davon·
(Vergleiche Schema A, Teil I, III und V).
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A. Ein Gemisch aus 6,3 g des Reak^onaprpdükts,gemäß Beiapiel 5, Teil A und 15 ml 9& igem Äthanol wird bei O0C unter Rühren mit einer Lösung von 0,6 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser behandelt. Das Borhydrid wird im Verlauf von etwa einer Minute augeeefc», das resultierende Gemisch wird dann 10 Minuten bei O0C gerührt und anschließend mit 20 ml Wasser, 250 ml Äthylacetat und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das 6« -Methoxy^-hydroxy^ß-
L (3RS)-3~tetrahydropyranyloxy-trans-i-octenvl73o/-.(2 hydroxyäthyD-tetrahydropyran 3OVI erhält.
B. Eine Lösung von 1 77 g Kalium-t-butylät in 30 ml Tetra= hydrofuran wird bei 0°C unter Rühren mit einer Löaun- von 5,8 g des Reaktionsprodukts gemäü Teil A in 30 mi Tetra= hydrofuran verascht. Da3 resultierende Gemisch wird 5 Minuten bei 0 C gerührt, öannwerden 5 ml 4-Brombuttersäuretrimethylorthoester (siehe US-P3 3 864 3QJ) zuzeseh(in _ ^n
25 0. 6»m reaulherenden Gemiach werdea 30 „1 Dimethylna 0,5 β KaüuMtbtlt
uty
20 Stunden saruhrt. B, „u des u^u^mtuA. wird bei ver-iadertam Bruck eatfernt uas d8r E,iok3tand "
»aaaar und DiMhylätHer/Hathylanchlorla Dia organise Pbaae „ird .„ Äa33er t
Dia organise Pbaae „ird .„ Äa33er Md J trxumcbloridlöaung ge„aachan, getroctoat und Β.Γ d« Orth...*., anthaltenda Ettkt
den Orthoester enthaltende ««etand wird in Methanol von 00C gelöst und mit
2 ,^ k„D2entrlerta
reaultxerende SeDi3ca Wird 5 Μ1ι1ιΙίθα „., Ooc
dann „it 200 »1 Wätnyläther, 50 Λ Hethylencnlo^L und 200 „1 gesattigte, ^*Λαηοη1ΟΓΐ,1δ31Ιηί ^4
orgaill3cne Phase Bird ,it gesättigter
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gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert zwecka Trennung der 15-Epimeren. Dabei erhält man den 11-Deoxy-11 q -methoxy-S-oxa-TXB.j-meth.ylester-IS-tetrahydropyranyl== äther oder deaaen 15-Epimer.
G. Nach der Vorschrift von Beispiel 5, Teil G wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil B zum 11-Deoxy-1W -methoxy-5-OXa-TXB1-methylester oder desasn 15-Epimer umgesetzt.
D. Die Methylester gemäß Teil B werden mit verdünnter wässrig-alkoholischer Natriumhydroxidlösung verseift. Dann wird daa so erhaltene Natriumaalz mit verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert, wobei man das 11-Deoxy-11 «γ met hoxy-5-oxa-TXB.. oder dessen 15-Epimer erhält.
E. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil F und G werden das 5-OXa-TXB1 oder dessen 15-Epimer oder 5-Oxa-TXB..-methylester oder dessen 15-Epimer· hergestellt.
Nach der Vorschrift der Beispiele 1 bis 6 erhält man aus den entsprechenden Reagentien und Ausgangsmaterialien sämtliche Verbindungen der -Formel XXXII.
Präparat 1 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4-,5,6,17,18,19,20-heptanor-PGi1^ (Formel LVII: R1, R,, und R. von L1 und Rc von M1 = Y/asseratoff, Z_ = Oxa, Y1 = trans-CH=CB>, g = 1, R7 = Phenoxy). (Vergleiche Schema C).
•A-. 1g 3,7-Inter-m-phenylen-4,5f6-trinor-PG]?1 ^-methyl= ester in 200 ml Methanol wird in einem j3x3t>ad auf 00C abgekühlt. Durch das Gemisch wird ein Ozonatrom, hergestellt in einem konventionellen Ozonerzeuger, hindurchgeleitet, bis daa Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist. Das resultierende Ozonid wird unter Rühren mit Dimethylsulfid behandelt, worauf man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen läßt* Dann wird das Gemisch gewaschen und eingeengt»
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der Ruckstaacl wird chromatographiert, wobei der Aldehyd LII erhalten wird. Zu etwa 4,5 g des Aldehyds LII und 20 ml Pyridin werden 4 g Benzoylchlorid zugetropft, das resultierende Gemisch wird etwa 24 Stunden bei 25°G gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0 C abgekühlt und unter Rühren im Verlauf von 1U Minuten mit 5 ml Wasser verseiizt. Das resultierende Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherphase wird mit Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Liagnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man daa Diben= zoat LIII erhält.
B. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil A erhält man bei Verwendung von 2-0xo-3~phenoxypropylphosphonsäuredi= methylester anstelle dea 2-Oxo-heptylphosphonsäuredimethyl= esters das Produkt der Formel LIV.
G. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil B wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil B zur Verbindung LVI umgesetzt. Dr Das Reaktipusprodukt gemäß Teil C wird in einer Lösung aus 2?o Kaliumbicarbonat in Methanol 24 Stunden bei -250C gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit Natriumbisulfat auf pH 4 oder 5 angesäuert und zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und die Äthyl= ace tat extrakte werden mit gesättigter Natriumchlori'dlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das resultierende Gemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird einer Silikagel-Dünnschichtenchromatographie unterworfen j wobei man die Titelverbindung als freie Säure erhält»
Präparat 2 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-
4-,5,6,17,18,19,20-heptanor-PGF^-9,15- : diacetat (Formel L: R1 und R, und R. von
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Wasserstoff, Z* --0-CH2-
R31 = Benzoyl, Y1 = traas-GH=CH-, R5 von M-, = Methyl, R7 = Phenoxy, R,. von M, = Beazoyl).
(Vergleiche Schema B).
A. Eine Lösung von 800 mg des Reaktionsprodukts gemäß Prä= parat 1 und 250 mg 1-Butanboronsäure in 25 ml Methylenchlorid wird unter Rückfluß erhitzt. Nach 15 Minuten läßt man das Methylenchlorid langsam abdestillieren. Jedesmal, wenn das Volumen auf etwa die Hälfte des Ausgangsvolumens zurückgegangen istj wird frisches liethylenchlorid zugegeben» Nach 90 Minuten wird sämtliches MethylenChlorid bei vermindertem Druck entfernt, wobei man das cyclische Boronat XLI erhält.
B. Zu einer Lösung von 0,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 5 nil Pyridin v/erden 2 ml Acetanhydrid zugegeben, das Gemisch wird etwa 4 Stunden in Stickstoffatmosphäre gerührt und darm mit 50 ml Wasser versetzt, worauf eine weitere Stunde gerührt wird. Das resultierende Gemisch wird dann mit Äthylaoetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das 15-Acetat XLII erhält.
C. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B wird in Methanol und V/asser (2:1) gelört und mit einer 30?» igen methanolischen Wasserstoffperoxidlösung (etwa 4 Äquivalente pro Äquivalent cyclisches Boronat) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Bahren bei Raus·tesperatür gehalten, bis die SiliJcagel-Dünnschichtenchromatographie die vollständige Hydrolyse des Boronatesters anzeigt.
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D. Eine Lösung von 0,60 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil G in 70 ml trockenem Aceton wird auf -20 C abgekühlt, dann werden 2,8 ml Trimethylsilyldiäthylamin zugegeben. Fach 30 Minuten werden weitere 2,8 ml Trimetayl= ^ silyldiäthylamin zugesetzt« Nach 1 1/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf -700O abgekühlt und mit 150 ml gekühltem (-700C) Diäthyläther versetzt. Dieses Gemisch wxrd dann in 100 ml eiskalte gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegössen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die verexnxgten Ätherextrakte werden mit eiskalter gesättigter Natrium= bicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die 11-silylierte Verbindung XLVIII erhält.
E. Nach der Vorschrift von Teil B wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil E am C-9 acyliert, wobei man die Verbindung XLIX erhält.
Ϊ. Die Verbindung XLIX wird dann in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt. Dieses Reaktionagemisch wird 2 Stunden bei 650C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das resultierende Gemisch wird bei
^_j * -n^^-L. ^-inn-eenrrt- der Rückstand wird mit ge-
sättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 2 m-wässriger Kaliumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.
Präparat 3 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-
4-5.6;i7;i8-ig.20-heptanor-15-acetat-1,9-lacton (.Formel LXIX: Z1 =
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!
0-CH2-:
= trans-CH^GE-, M, =
OC-CH3
und R. von L^ = Wasserstoff, R7 = Phenoxy). (Vergleiche Schema B und Schema D, Teil II). A. 35 mg 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6,17,18f19,20-heptan.or-PG]?10/ -15-acetat (siehe Präparat 2, Teil G), 39 mg Triphenylpho&phin und 31/ mg 2,2'-Dipyridyldisulfid in 0,5 ml trockenem sauerstoffreiem Benzol werden 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Gemisch mit 25 ml Benzol verdünnt und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das reine Produkt wird durch Silikagel-Chromatographie aus dem Reaktionsgemiach isoliert.
Nach den Verfahren der Präparate 2 und 3 werden die verschiedenen PGFc/ -artigen Verbindungen der Formel XL gemäß Schema B in PGFc( -9,15~diacylat L oder PGF^ ~15-acylat-1,9-lacton LXIX umgewandelt.
Beispiel 7 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-
4j5»6|i7,i8,i9,20-heptanor-TXB-methyle8ter (Formel LXVIs R1 = Methyl, Z1 =
R^ = Wasserstoff, Y., = trana-CH=CH-, R, und R. von L- und Rc von M. = Wasserstoff, Phenoxy).
(Vergleiche Schema D).
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A« Eiae Lösung von 800 mg 3,7-Inter-m-phenylen~3-oxa-i6-phenoxy-4-,5,6,17,18,19,20-tetranor-PGF^ -methyleater-9,15-diacetat in 32 ml trockenem Benzol wird mic 1,21 g Blei= tetraacetat (aus Eaaigi/^-re umkristallisiert und bei vermindertem Druck über Kaliumhydroxid getrocknet) bei 50 G in Stickstoffatm- -phäre versetzt. Die Reaktionsbedingungen werden etwa T'; Minuten beibehalten, dann wird das Reaktionsgemisch durch Gelite filtriert und das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Filtration wird wiederholt und das sweite Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und Raumtemperatur eingeengt, wobei man das {m-2-/""(1'S)-3'-0xq-1 '-hydroxypropyl/-(2S,3R,6R)-3»6-dihydroxy-7-phenoxy-trans-4-heptenphenüxy^ es3igsäure-Hiethy!eater-3, 6,1 '-triacetat der Formel LXII erhält.
B. Das rohe Reaktionaprodukt gemäß Teil A wird in 16 ml trockenem Methanol, 2,5 ml Orthoameiaenaäuretrimethylester und 175 mg Pyridin-hydrochlorid gelöst und das Gemisch w rrt etwa 60 Stunden bei Raumtempera our in Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann werden ca. 30 ml trockenes Benzol zugegeben und das Methanol wird durch Einengen bei vermindertem Druck vertrieben. Die benzolhaltige Lösung wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und zu einemRückstand eingeengt. Dieser wird an Silikagel chromatographiert unter Eiuierea mit 50 bis 75$ Äthylacetat in Hexan. Die das reine Dimethylacetal des Reak-fciongprodukts von Teil A enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und ergeben das Thromboxan-Zwischenproäukt der Formel LXIII.
C. Eine Lösung von 110 ing Natrium und 10 ml trockenem Me= thanol wird in Stickstoffatmosphäre zubereitet, dann wird . eine Lösung von 420 mg des Reaktionsprodukts, gemäß Teil B
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in 5 inl trockenem Methanol zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 1 t/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 0,5 ml Essigsäure und danach mit Benzol versetzt. Das Methanol wird durch Einengen bei vermindertem Druck praktisch vollständig entfernt und die resultierende Ben= zolhaltige Lösung wird mit gesättigter Ilatriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Roh= produkt eingeengt, das an Silikagel Chromatographiert wird unter Eluieren mit 2$ Methanol in Äthylacetat. Man erhält Fraktionen au3 reinem £m-2-/~(i'S)-3'„0xo-1'-hydroxypropyl/-(2S,3R,6R)-3,6-dihydroxy-7-phenoxy-trans-4-heptenphenoxy}~ essigsäure-methylester-dimethylacetal.
D. Ein Gemisch aus 187 mg des Reaktionsprodukte gemäß Teil G wird in Stickstoffatmosphäre mit einem Gemisch aua 4 ml Essigsäure, 2 ml V/asser und 1 ml Tetrahydrofuran etwa 4 Stunden lang behandelt. Dann wird das resultierende Gemisch im Vakuum bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde gerührt und anschließend gefriergetrocknet. Der Rückstand wird an Siüka= gel chromatographiert unter Eluieren mit V/j Methanol in Äthylacetat, dabei erhält man den 3,7-Inter-m-phenylea-3-oxa- 16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-11-deoxy-i1°( - und Hß-methoxy-TXB-methylester und ^^-Inter-m-phenylen-iöphenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-TXB^methylester.
E. Eine Lösung von 300 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil 3 in 5 ml trockenem Methanol wird in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 10 ml ITatriummethylatlösung (120 mg Natrium in 10 ml Methanol gelöst) 45 Minuten lang behandelt. Dann werden 6 ml Wasser zugegeben, worauf man noch 135 Minuten rührt, um den Methylester zu hydrolysieren. Sodann erfolgt Zusatz von 2,5 ml 85^ iger Phosphorsäure in Wasser, worauf ein Teil des Methanols bei vermindertem Druck entfernt wird. Der wässrige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, die
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werden über Natriumsulfat getrocknet und eingetngl, wobei man einen Rückstand aus der freien Säure der Formel LXV erhält.
Po Der Rückstand gemäß Teil E wird in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur 4 1/2 bis etwa 35 Stunden mit 9 ml Wasser und 1 ml 85'^ iger Phosphorsäure behandelt. Dann wird das Gemisch mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthyl= acetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsul= fat getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird an SiIi= kagel chromatographiert, wobei man die Verbindungen 11- Deoxy-11°i - und -11 ß-methoxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxai6-phenoxy-4,5,6,i7,i8,19,20-tetranor-TZB1 und 3,7-IrxteriD-phenylen-3-oxa-i6-phenoxy-4 >5»6,17,13,19,20-tetranor-TXB1 erhält.
Beispiel 8 3,7~Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-
4,5,6,17,13,19,20-heptano^TXB1-methylester. (Vergleiche Schema D, Teil I und II).
A. Da3 Heaktionsprodukt gemäß Präparat 3 wird in Lösung nach der Vorschrift von 3eispiel 7, Teil A, B und C in das Reaktionsprodukt von Beispiel 7, Teil C überführt.
B. Die Titelverbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 7, Teil D, E und F gebildet.
Beispiel 9 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-TXB2 (Formel
LXVII: Z1 = CiB-CK=GE-(OK2)3-, Y^ = trans-CH=CH-, R^ von M^, R5 und R5 von L1 und Rfi = Wasserstoff, R„ = η-Butyl). (Vergleiche Schema A).
750 mg 11-Deoxy-11o(-uiethoxy-TXBg-methylester, in 50 ml Di= äthyläther gelöst, werden bei Raumtemperatur unter Rühren mit 500 mg LithiujaaluEiiniuiahydrid umgesetzt. Sobald das
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Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist (dünnachich-terichromatographisch festgestellt) wird-vorsichtig 1 ml Wasser zugesetzt. Dann werden 0,8 ml 10$ ige wässrige NatriuEihydroxidlösung zugegeben und das resultierende Gemisch wird 12 Stunden gerührt. Dann wird Magnesiumsulfat unter Rühren zugesetzt, das Gemisch vsird durch Magnesium= sulfat filtriert und zu einem Rückstand eingeengt, der reines 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-deoxy~1io{ -methoxyenthält.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil P wird das obige Reaktionsprodukt in die T it el verbindung tEerführt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch mit den verschiedenen vorstehend beschriebenen 11-Deoxy-iicf oder -Hß-methoxy-TXB- oder TXB-artigen Verbindungen, so erhält man die entsprechenden 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl~ H-deoxy-11 °(- oder -11ß-methoxy-TXB- oder TXB-artigen Produkte.
Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 7 oder 8, jedoch unter Verwendung der entsprechenden PGF2^-artigen Verbindungen anstelle des dort verwendeten Ausgangsmaterials, so erhält man die Verbindungen
H^ -methoxy- oder -Hß-methoxy-IXB,,
1
15,14-Dihydro-ii-deoxy-liai-methoxy- oder -11ß-methoxy-
13,14-Dihyd ro-TXB.,,
11-Deoxy-11°<-methoxy- oder -1lß-methoxy-TXB2j 13,14-Dihydro-TXB2
oder deren 15-Epimere und die Methylester davon·
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Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7» jedoch mit einem der vorstehend beschriebenen FCrFq -Ausgangsmateria lien, so erhält man die 11-Deoxy-iic/ -methoxy-TXBp-, 11-Deoxy~11ß-methoxy-TXB2-, 11-Deoxy-11 o( -methoxy-TXB.,-, 11-Deoxy~11l3-meth.oxy-TXB.j-, TXB2- oder TXB1-artigen Verbindungen in Form der freien Säure, der Methylester oder 1i?-Epimerens die folgende ätrukturelle Qharakteriatika aufweisen:
16-Kethyl-,
16,16-Dimethyl-,
16-Pluor,
16,16-Difluor-,
17-Pheny 1--.8,19,20-trinor-,
17-(m-Chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-, 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-, le-Methyl-n-pheayl-ie, 19,20-trinor-, 16,i6-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-, i6-?luor-17-phenyl-i8,19»20-trinor-, 16,16-Difluor-17-Phenyl-18,19,20-trinor-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, i6-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, i6-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, i6-(p-Pluorphenoxy)-17,18,19f20-tetranor-, 16-Phenoxy-18,19»20-trinor-,
lö-Methyl-iö-phenoxy-ie,19,20-trinor-, 15,16-Dimethyl-,
15,16,16-Trimethyl-,
16-Fluor-15-methyl-,
16,i6-Difluor-15-methyl-,
17-(m-Chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-15-methyl-,
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17-(p-Fluorpheayl)-18,19,20-triaor-15-methyl-, 16-Methyl-17-pbeayl-i8,19,20-trinor-15-methyl-, 15,16, i6-TriiBethyl-17-pheayl-i8, 19,20-trinor-, i6-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-methyl-, 16, lö-Cifluor-IY-phenyl-IS, 19,20=trinor-15-meth.yl-,
i6-(nL-Trifluormethylpherioxy)-17,18,19, 20-tetranor-
15-methyl-,
lö-Cm-Chlorptienoxy)-'!?, 18,19, 20-tetranoΓ-15-methyl-, 16-Ph.enoxy-18,19,20-triαor-15-methyl-, 15,16-Dimetfciyl-16-plaeaoxy-18,19, 2ö-trinor-,
13,14-Dihydro-, 16-Methyl-13,14-dihydro~, 16,16-Bimethyl-13»14-dihydro-, 16-31IuOr-13,14-dihydro-, 16, le-Difluor-OjU-dihydro-,
17-Pheayl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 17-(m-Trifluormethylpheayl)-13,19,20-triaor-13,14-
dihydro-,
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-triaor-13,14-dihydro-, lY-Cp-^luorpheaylJ-IS,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16-Methyl-17-pheayl-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-
dihydro=,
i6-Fluor-17-phenyl-18,19,20-triaor-13,14-dihydro-, 16,16-Difluor-17-pheayl-18,19,20-triaor-13,1A-
dihydro-,
16-Pheaoxy-17,18,19,20-tetraaor-i3,14-dihydro-, i6-(m-Trifluormethylpheaoxy)-17,18,19,20-tetraaor-
13,14-dihydro-,
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-
dihydro-,
7098437Ö836
16-(p-Fluorplienyl)-17,13,19,2Ü-tetraaor-i3i H-
dihydro-,
1 6-Pbenoxy-18, 19, 20-trinor-13,1 A-a.lhya.ro-, 16-Methyl-1 e-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-ditiydro-,
2,2-Difluor-?
2,2-Difluo r-16-me thyl-,
2,2-Difluor-16,16-dimeth.yl-,
2,2-Difluor-16-fluor-,
2,2-Difluor-16,16-difluor-,
2J2-D■ifluoΓ-17-phenyl-18,19520-■tΓinor-, 2f2-Difluor-17-(m-trifluorniethylpheayl)-i8,i9i20_ trinor-,
2,2-Difluor-17-(ra-chlorplienyl)~i8,19,20-triiior-, 2,2-Jjif luor-17- (p-f luo rpaeayl) -18,19,20=trinor- * 2,2-Difluor-i6-inethyl-l7-pkenyl-i3,19,20-fcrinor-f 2,2-DifluoΓ-16,16-dimethyl-Ί7-P^leayl-18,19,20-triaor-, 2,2-Difluor-16-fluor-17-plleI^yl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16,16-difIuor-i7-pheayl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,i3,19a20_ tetranor-,
2t2-Difluor-i6-(m-chlorpheaoxyJ-17,13,19,20..
tetraaor-,
252-Difluor-i6-(p-fluorplieiioxy)-17,13,19,20-tetraaor-,
JIg, 20-trinor-,
13,1 4--Dihydro-15-met hyl-,
15,16-Dimethyl-13,14-dihydro-, 15,16,16-Trimetfiyl-13,14-dihydro-, 16-Fluor-13,14-dihydro-15-methyl-,
7098A3/0836
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13, H-di 17-(m-Trifluormettiylpheayl)-i8,19,20-triaor-13,14-d i hy d ro -15-me t hy I-,
17-(ifl-Chlorph.eayl)-18,19,20-triaor-13,14-dihydro-15-methyl-,
17-(p-Pluorphenyl)-13,i9,20-trinor-!-13,14-dihydro-15-methyl-,
15,i6-Dimethyl-17-pfcenyl-18,19f20-trinor-13,14-dihydro-,
dihydro-,
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20--fcrinor-15,1 4-di hydro-15-methyl-,
dihydro=15 methyl=,
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-15-methyl-,
i6-(m-Trifluormethylpheaoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-15-methyl-,
16-(m_Chlorphenoxy)_17,18,19,20-tetranor-13,14-Sihy dro-15-methyl-,
16-(m-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dIhydro-15-methyl-,
15,i6-Dimethyl-i6-phenoxy-18,19f20-trinor-13,H-dihydro-,
2,2τDifluor-16-m8thyl-16-phenQxy-18,19,20-triαor-,
O. Ο-Ώη-ΡΙιιητ»—1R-m<athvl ~1 S. 1 fi-fli methvl--.
2,2-Difluor-15-methyl-,
2, 2-Dif luor-16,16-dif luo r-15-niet hyl-, 2,2-Dlfluor-17-phenyI-IS,19,2ü-trinar-7 5-me thyl-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluorraethylphenyl)-18,19>20-t ri no r-15-nie t hyl -,
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-15-methyl-,
2,2-Dif luor-15,16,16-trimethy 1-,,
7 09843/0836
2715S83
2,2-Difluor-17-i'p-fluorpheiiyl)-i3119, 20-trinor-15-methyl-,
2, 2-Dif luor-1 5, 1 6-diine thyi-17-phenyl-13,19, 20_trinor-, 2,2-Difluor-'r, 1 6, i6-trinethyl-17-piienyl-13, 19,20-trinor-,
2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-methyl-,
2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-i8,19,20-trinor-15-methyl-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetraaor-15-methyl-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,13,19,20-tetranor-1 5-Het-hyl-5
2,2-Diflu|r-i6-pheQOzy-13,19,20-trinor-15-methyl-, 2,2-Difluor-15,16-dicethyl-i6-phenozy-13 ,19,20-trinor-,
2, 2-Dif luor-1 3,14-dihydro~·,
2, 2-Dif luor-1 6-iaethyl-13 ,1 4-di hydro-, 2, 2-Difluor-1 6,16-dime-thyl-i 3,14-dihydro-, 2,2. Ib-'lrif iuor-13,14-äi'uydro-, 2,2,16,16-Tet ruf luor-135, 14-dihydro-, 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20_trinor-13,14-dihyilro-,
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylp!ienyl)-18,19,20-trinor-13j14-dihydro-,
2.2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19 20-triaor-15, H-dihydro-,
2,2-Difluor-16-methyl~17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
709843/0836
Sfty
2,2-Difluor-i6,i6-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-
trinor-13,14-di hydro-,
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-ie,19,20~trinor-13,1A-
dihydro-,
2,2,i6,i6-Tetrafluor-17-pheayl-i8,ig,20-triaor-
13,14-dihydro-, ■ , ·' .
2,2-Difluor-16-pheaoxy-17,13,19,20-tetranor-13,14-
dihyd.ro-,
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylpheaoxy)-17,18,19,20-tetraaor-13,14-dihydro-, 2,2-Difiucr-i6-(m-chlorphenoxy)-17,15,19,20-
tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,i9,20-
tetranor—13»14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,2O-trinor-13,14-
dihydro-,
2,2-Difluor-16-methyl-i6-phenoxy-18,19,20-triaor-
13,14-diaydro-,
2,2-Dif luor-13,14--dihydro-i5-methyl-, 2,2-Difluor-15,16-dimethyl-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-15,i6,i6-trimethyl-13,14-dihydro-, 2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-15-methyl-, 2,2,16,16-Üetrafluor-13, H-dihydro-ii-methyl-, 2,2-Difluor-i7-phenyl-18,i9,20-triaor-13,14-
dihydro-15-niethyl-,
2, 2-Dif luor-17-=-(m-trifluormethylphenyl)-18,i 9,20-
trincr-13,14-dihydro-15-niethyl-,
2,2-Difluor-17-(m-chlorpheayl)-18,19,20-trinor-
13,14-dihydro-15-methyl~,
2,2-Difluor-17-(p-fIuorphenyl)-18,19,20-triaor-
13,14-dihyd ro-15-methyl-,
70984370836
2,2-Difluor-15,16-dinethyl-17-phenyi-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-15,16,16-trimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2,i6-Triäiuor-17-phenyl-18,i9,20~trinor-13,14-dihydro-15-methyl-,
2,2, lö^ö-Tetrafluor-n-phenyl-IS.ig^O-trinor-13,14-dihydro-15-methyl-,
2,2-Difluor-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-15-methyl-,
2,2-Difluor-16-(m-trifIuormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-15-methyl-, 2,2-Difluor-i6-(m-chlorphenoxy)-i7,i8,ig,20-tetra= nor-13,14-dihydro-15-methyl-,
2,2-Difluor-i6-(p-fluorphenoxy)-17,i8,19,20-tetra= nor-13,14-dihydro-15-methyl-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-15-methyl-,
2,2-Dif luor-15,1 e-dimethyl-^-phenoxy-lS, 19, 20-trinor-13,14-dihydro-.
Wiederholt man die Verfahren der Beispiele J oder 8, jedoch nit entsprechenden Ausgangsmaterialien der vorstehend beschriebenen Art, so erhält man 1i-Deoxy-11^ -methoxy- oder -Hß-aiethoxy-TXB^ oder TXS1 -artige Verbindungen als freie Säuren, oder Kethylester bezw. die entsprechenden 15-Epiiaeren, die folgende strukturelle Charakteristika besitzen:
3,7-Inter-m-phenylen-3-oz:a-4,5,6-trinor-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-i6-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-i6,16-dimethyl—,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-fluor-,
70984370836
3,7-1^6^11-^116^1811-3-0X3-4,5,6-trinor-16,16-difluor-,
3f7-Inter-m--phenylen-3-oxa-i7-plieayl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-pli9nylea-3-oxa-17-(m-trifluormethylptienyl)-4,5,6,18,19.20-hexanor-, 3,7-later-m~pheaylen-3-oxa-17-(i!i-chlorplienyl)-4,5,6,18,19»20-hexanor-,
3,7-Inter-m-pheaylen-3-oxa-17^(p-fluorpkienyl)-4,5,6,13,19,20-hexaaor-,
3,7-Inter-m-pheaylen-3-oxa-i6-metfciyl-17-phenyl~ 4,5,6,13,19,20-hexanor-,
3,7-In1:er-m~phenylen-3~oxa-i6, i6-dimeth.yl-17-phen.yl-4,5,6,18,19,20-tiexanor-, 3»7-Int;er-in-phenylen-3-oxa-16-f luor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m~pheaylea-3-oxa~i6,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Int er-m-pheaylen-3-oxa~16-phenoxy-4,5,6,17,13,19,20-heptanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa~i6-(m-trifluormethylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-, 3,7-Inter-m-pheiaylea-3-oxa-i6-(in-ciilorpheaoxy)~ 4,5,6,17,18,19,20-heptaaor-,
3,7~Inter-m-phenyleri-3~oxa-4,5, 6-trinor-i 6-(pfluorphLeQöxy)-4,5,6,17,iS,19,20-lieptaEor=, 3,7-Inter-m-ptienylen-3-oxa-16~phenoxy-4,5,6,13,19,20-hexanor-,
J^-Inter-m-phenylea^-oxa-.'. , - -16-methyl-
16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-h.exanor-, ^^-In-fcer-m-phenylen^-oxa-^, 5,6-trinor-15-me-fchyl-, 3,7-II^ter-m-p^leIlyleα-3-oxa-4,5,6-trinor-15,16-dimeth.yl-,
7098A370836
3,7-Inter-in~phenylen.-3-oxa-4, 5, 6~trinor-15,16,16-tri=
methyl-,
3»7-Inter-m~phenylen-3-oxa-4,5 > 6-trinor-16-fluor-
15-methyl-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4, 5,6-trinor-16,16-di=
fluor-15-me thy1-,
3, T-Inter-ci-phenylen-J-oxa-i7-phenyl-4, 5,6,13,19, 20-
kiexanor-15-ine-bhyl-,
3,7-Iater-ni-pheaylen-3-oxa-i7-(m-trifluorEiethyl-Phenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylea-3-oxa-i7-(m-chlorplaenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-i5-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexano r-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-1 5, i6-c3iinethyl-i7-pheayl-
4ς·5 j 6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-15 »16,16-t?rimethyl-17-
phenyl-4r5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Int er-m-phenylen-3-oxa-16-fluo r-17-phenyl~ 4,5,6,i8,19,20-hexan.or-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6,i6-difluor-i7— phen.yl-4,5,6,18,19, 20-hexanor-1 5-methyl-, 3,7-Int er-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,.5,6, n.iSjig^O-heptanor-IS-me-fchyl-, 3,?-Iater-m-pbenylea-3-oxa-i6-(m-trifluormethylpheaoxy)-4,5,6-17,18,19,20-heptanor-15-methyl-, 3,7-Inter-E-phenylen-3-oxa-i6-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,18, ig^O-heptanor-IS-methyl-, 317-Inter-m-phenylen.—3-oxa-i6-phenoxy-4,5,6,18, ig^O-hexanor-IS-methyl-, 3,7-Inter-m-pheaylen-3-oxa-15,i6-dimethyl-i6-
phen.oxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
709843/0836
S3
3,7-Int er-m-phenyleu-3-oxa-4,5,6-trinor-13 > 14-
dihydro-,
3,7-Inter-E.-piaeaylea-3-oxa-4j 5 j 6-trinor-16-methyl-
13,14-dihydro-,
3,7-Inter-ia-phenylea-3-oxa-4i 5,o-trinor-1 6,16-
dimetiiyl-13i 14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4i5,6-trinor-16-fluor-
3J7-Itlter-ln-phenyleπ.-3"Oxa-4, 5» 6-trir jr-1 6,16-difluor-13 >14-dihydro-,
3,7-Iαter-m-phenylen-3-oxa-■17-pheαyl-4,5,6,18,19,20-
h.exa—
nor-13>14-dihydro-,
3,7-Inter-a-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,1S,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-pheaylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,13,19,20-hexanor-13 s14-di hydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorpheuyl)-4,5,6,i8,19,20-hexanor-.13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16~methyl-17-ptienyl-4,5,6,i8,19,20-hexaaor~13,14-dihydro-,
3, 7—Inter-in-phenylen^-oxa-iö, i6-dimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13*14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-xluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-in-phenylen-3-oxa-i6, i6-=difluor=17-phenj 1-4,5,6,18,19,20-hexanor-.13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenyleu-3-oxa-16-phenoxy-
4, 5> bi 17,18, VlfZü-heycanoT-i'}, i4-dihydro-,
3,7-Inter-a-phenylen-3-oxa-16-(m-trif luorne-uhylphenoxy)-4,5,6,17.18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-pheaylen-3-oxa-16-(m-chlorphenoxy)-4» 5,6,17*18,19,20~heptanor-13,14-dihydro-,
709843/0836
3,7-mter-m-phenylen-3-oxa-i6-(p-fluorphenoxy)-
3,7-Iater-m-pheayleu-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19 >20-haxanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-S-pheaylea-3-oxa-16-methyl-i6-phenoxy-4,5,6,iS,19,20-hexattor-i3,14-cLi!2ydro-J 3,7-Iαter-m-pllenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-di= bydro-15-methyl-,
3,7-In1:er-m-phenylea-3-oxa-4, 5, 6-trinor-i 5,16-dimethyl-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenyleπ-3-oxa-4,5,6-trinor-15,16,16-trinethyl-13,14-dihydro-,
3,T-Iater-m-phenylen-S-oxa-*,5»6-triaor-16-fluor-13,14-dihydro-15-methyl-, 3>7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-'i6,iD-difluor-13,14-dihydro-15-methyl-, _3,7-Inter-iB-phenylen-3-oxa-17-plienyl-4-i 5,6f 13,19 »20-ΘΧϊ -13,14-dihyd ro-15-me ία./1-,
phenyl)-4,5,6,i8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-15-methyl-, 3,7-Inte^-m-phettylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-15-me thyl-f 3,7-Iater-m-pheaylea-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-15-methyl-, 3,7-Intc -m-phenyieQ^-öxa-IS, i6-disethyl-17-pheayl-4,5,6,13,19,20-hexanor-13,14 -dihydro-, 3,7-Inter-m-pheaylea-3-oxa-15,16,16-trimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-i 5,i4-dihyoro-, 3,7-Inter-m_phenylen-3-oxa-16-f luor-17-p'aenyl-4,5,6,iS,i9,20-hexanor-13,H-dihydro-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenyleα-3-oxa-16,16-difluor-17-pheny1-4,5,6,13,19,2Ü-hexanor-13,14-dihydro-15-methyl-,
709843/0836
4,5,6,17,1S1Ig,20-heptanor-13,14-dihydro-15-methyl-, 3,7-Inter-m-pheaylea-3-oxa-i6-(m-trifluormethylpbL8Qoxy)-4,5,6,i7,i3,19,ro-lieptaaor-15,i4--dihydro-15- me t hyl-,
3;7-Iater-H-pheaylen-3-oxa=i6-(E~c"aIorph.erioxy)--4,5,6,17,13,19, 20-heptanor~13, 14-di hydro-15-methyl-, 3,7-Inter-m-piienylen->>-oxa-i6-(p-fluorplienoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13 s14-dihydro—15~methyl-, 3,7-Inter-m-plienylen-3-oxa-16-ph.enoxy-4,5,6,13,19,20-hexano r-13,14-dihydro-15-me thyl-, 3j7-Inter-m-phenylen-3-oxa-15, i6-dimeth.yl-1 6-phea= oxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Iater—m-phenylen-4,5,6-triaor-, 3,7-Inter-m-phenylea-4,5,6-trinor~16-me.thyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-4, 5,6-trino^-i6,16-diinethyl-, 3,7-Inter-m-p!ienylen-4,5,6-trinoi-i6-f luor-, 3,7-Inter-m-pheaylen-4,5»6-trinor-16,16-difluor-, 3,7-Inter-m-phenyIeii-i 7-ptienyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phen;rlen-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-i7-(m-chlorphenyl)-4,5,6,iB,19,20-hexanor-,
3, 7=Int8r-m=pheaylea=17- { p=f luorph.eayl) 4,5,6,18,19,20-hsxanor-, 3»7~Inter-m-pheaylea-i6-methyl-17-pkenyl~ 4» 5» ο,15,iy,2ö-hexanor-, 3,7-Inter-m-pkienylen-i 6,1 ö-dimethyl-'^ 4» 5,6,18,19,20-h.exanor-, 3»7-Intar-m-phenyleπ-16-fluor-17-plleαyl-4,5,6,18,19,20-h.exanor-,
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3, 7-Inter-m-phenylen-16, 16-dif luor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexaaor-, 3, T-Ititer-H-p^fcay Len-16-phenoxy-17-phenyl-4,5,6ti7,i3,19,2ü-heptanor-, 3,7-Inter-^-phenylen-i6-(m-trifluormethylph.enoxy}-4,5,6,17, .3,19,20-heptanor-, 3,7-Inter-m-phenylea-16-(m-c hlo rphenoxy)-4,5,6,17,13,19,20-heptaaor-, 3,7-In.ter-ni-pb.3nylen.-16-(p-f luorphenoxy)-4,5,6,17,13,19,20-hsptaaor-, 3,7-Iat er-m-phenylea-1 o-ph.eaoxy-4,5,6,13,19» 20-hexanor-,
3,7-Inter-m-ph.enylen-1ö-πletbyl-16-paenoxy-4,5,6,18,19,20-n.exanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-15~metb.yl-, 3,7-In"ter-Πl-ph.enylen.-4,5,6-trinor-15,16-äim^thyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-4, 5,ö-trinor-15,16,16-trimebhy'1-, 3 ,7-In.ter-m-ph.enylen-4, 5, 6-trinor-i6-f luor-15-methyl-,.
3,7-Inter-m-phetlylen-4, 5 j6-trinor-i6, i6-difluor-15-methyl-,
3 ^-Inter-m-phenylen-n-phenyl-^, 5,6,13 ,19,20-hexanor-15-methyl-, 3,7-Ititer«in-phenylen-17- (m-trifluorme1ih.ylpb.enyl) 4,5,6,18,19,20-hexanor-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlurphenyl)-4, 5, 6, τδ, ~\~j , SG-heAEiuor-IS-Hiethyl-, 3t7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)~ 4,5,6,13,19,20-hexanor-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-i5,16~diHethyl-17-phenyi-4,5.6,13,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-15,16,i6-trimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-h.exanor-, 3,7-lnter-m-phenylen-16-fluor-17-phenyl~
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3,7-Inter-m-phenylen-i6,i6-di£luor-17-phenyl-4,5,6,i3,19»2O-hexanor-15-iiiethyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-i 6-plienoxy-4,5,6,17,13,19, 20-
heptanor-15~niethyl-,
3,7-Iater-ni-ph3aylen-i6-(m-trifluormethylpheuoxy)-4f 5,6,17,iS.ig^O-heptanor-IS-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6-(m-chlorphenoxy)~ 4,5,6,17,13,19,20-heptanor-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4j 5,6,18,19,20-
hexanor—1 5-methyl-,
3,7-Inter-m-ptieQylen-i 5,16-dimethyl-16-pheaoxy-
4,5,6,13,19,20-hez:aaor-,
3,7-Inter-m-piienylen-4,5,6-trinor-13,14-diayd.ro-, 3,7-Inter-in-phenylen-4> 5,6-trinor-16-metliyl-"13,14-
dihydro-j
3J7-Icιter-m-phenylen-4,5♦6-triπor-16,16-dimethyl-
13,14-dihydro-,
3,7-Inter-D-pheaylea-4,5,6-trinor-16-fluor-
13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylea-4,5,6-trinor-16,16-difluor-
13,14-dihydro-,
3,7-IIlter-π^-phenylea-17-p^lenyl-4,5,6,18,19,20-
bexanor-13,14-dih.ydro-,
3,7-Inter-m-phenylea-17-(m-trifluormethylpheayl)-4,5, 6,18,19,20-1IeXaIiOr-^, 14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-calorphenyl)-4,5,6,1=3,19,20-hexanor-13,i4-dihydro-, 3,7-In.t er-m-phenylen-17- (p-f luorphenyl) 4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Int er-m-phenyl en-16-met hyl-17-ptienyl-4,5,6,13,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-In.ter-m-phenylenTi 6,16-diiaet hyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
7 0984370836
3,7-Iat e r-m-plienylen~i 6-f iuo r~17qphenyl~ 4, 5,6, IS j 19, 2Ö-hexanor-i3 f 14-dihydro-, 3,7-Inter-m-ph3nylen-16,i6-difluor-17-phenyl-4,5,6,i3,19,20-hexanor~13,i4~ditiydro-, 3,7-Inter-Ia-ptlβnylen-16-ph.enoxy-4,5,6,17,13,19, 20-
heptanor~13»14-dihydro-,
3» 7-Inter-m--pheayleri-16-(m-trif luormethylphenoxy) 4,5,6,17,1S,19,20-heptaαor-13,14-dihydΓo-, 3,7-Inter-m-pheaylen-16-(m-clilorpheQoxy)-4,5,6,17,i3,i9,20-beptanor-13,14-dihydro·-, 3,7-Ittter-iii-phenylen-16-(p-fiuorpheaoxy)-
3,7-Iater-m-ph.enylen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexaaor-13,14-dihydro-,
J^-Inter-m-phenylen-iö-ir.ethyl-iö-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 5,7-Inter-m-phenyiea-4-,5,6-trinor-13,14-dihydro-15-
»ethyl-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-15,16-dimethyl-13,14-dihydro-,
5,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-15-,16,16-tri= »ethyl-13»14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-i6-fluor-13,14-4ifaydro~15-methyl-,
3,7-Ittter-in-phenylen-4,5, 6--fcriaor-i63 i6-difluor-13» 14-dihydro~15-:methyl-,
3,7-Inter-πI-pheπylen-17-phenyl-4,516 r 18,13 * 20-bexanor-13,14-dihydro-15-methyl-, 55 7-IrLter-m-pheaylea-17-(m-trifluormethylphenyl)-4f5,6,l8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-15-nethyl-, 317_Iater-m-phenylen-17-(ci-chlorphenyl)-4f 5 j 6118,19,20-hexanor-13,14-dihydro-15-nethyl-,
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3,7-Int er-m-ph'enyleti-17- (p-f luorphenyl) 4,5,6,13,19,20-hexanor-i;3,14-dihydro-15-methyl-, 3,7-Inter-m-pheaylen-15, Iß-dimethyl-n-phenyl-4,5,6,iS,19,20-fciexanor-i3,14-rlihydro-, 3,7-Iater-m-phenylen-15,16,16-trimethyl-17-phenyl-4,5,6,i8,19,20-hexaaor-13,14-dihydro-,
4,5,6,i8,i9,20-hexaaor-13,14-dihi'dro-15-methyl-, 3,7-Inter-m-pheraylen~i6, i6-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19, 2O-be2canor~13,14-dihydro-15-metfayl-, 3,7-Int er-m-plienyl en-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13, H-dihydro-IS-nethyl-, 3,7-Iuter~m-phenylen-17-(Ei-trif lucr methylptxenoxy )-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dibydro-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6-(m-chlorph.enoxy)-4,5,6,17,i8,19,20-heptaaor-13,U-dihydro-i5-ineth^l-, 3,7-Inter~m-phenylen-i6-(p-fluorptienoxy)— 4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-'dihydix)-15-inetliyl-> 3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,13,19,20-hexancr-13,14-dihydro-i5-methyl-, 3,7-Inter-m-pheaylen-15,16-dimethyl-16-phenoxy-4,5,6,13,19,20-hexaaor-13,14-dihydro-,
5-0za-16-methyl-, 5-0xa-16,16-dime t hyl-, 5-0xa-16-fluor-, 5-0xa-16S16-difluor-,
5-0za-17-(m-trifluormethylpiieQyl)-13,19,20-trinor-,
5-Oxa-17-(p-iluarphenyl)-18,19,20-trinor-, 5-0xa-16-methyl-17-plienyl-18,19,20-trinor-, 5-0xa-16,16-diiae t tiyl-17-pheayl-18,19,20-trinor-,
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AbO
5-Oxa-i6,i6-difluor-l7~pheayl-18,T9j20-trinor-, 5-0xa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 5~Qxa-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
)-!?,18,19»20-tetranor-, )-!?, 18,19,20-tetranor-, 5~0xa-16-ptienoxy-18,19,20-trinor-, 5-0xa-i6-mettiyl-'l6-pheaoxy-13,19, 20-trinor-, 5-0xa-' -15,16-dimethyl-,
5~0xa-15,16,16-t riinet tiyl-, 5-Oxa-16-fluor-15-metlIyl-,
5-Oxa-17-(m-trifIuormethylpheayl)-18,19,20~trinor-
15-inethyl-,
5_0xa-17-(m-ctilorplietiyl)-i8,19,20-trinor-15-methyl-, 5-Oxa-17-(p-fluorphenyi;-iS,19,20-trinor-15-nietlayl-, 5-0xa-15r ·16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-triaor-, 5-Oxa-15i16,le-trimethyl-IY-phenyl-ie,19t20-trinor-, 5-Oxa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinoi>-15-niethyl-, 5-0xa-16,16-difluor-17-p&enyl-18, i 9,20-trinor-15-
methyl-,
5-Oxa-16-phenoxy~17,18,19,20-tetranor-15-met!iyl·-, 5-0xa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-
tetranor-15-mettiyl-,
5-0xa-1ö-Cm-chlorpheaoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-
met hyl-,
5-0xa-16-phenoxy-i8,19, 20-trinor-15-meth.yl-, 5-0xa-15,16-dimethyl-i6-plienoxy-18,19, 20-trinor-,
5-Oxa-13, H-dihydro-,
IJ,14-dihydro-,
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5-0.-£a-1 6,1 6-dime thyl-13,14-dlhydro-, S-Oxa-IG-fluor-^, ^-dihydro-, 5-0xa-16,16-0IfIuOr-^, 14-di hydro-, 5-0xa-17-phenyl-18 ,19,2G-trinor-13,1 +-dihydro-, 5-0xa-17-(&-trifluorffiethylphenyl)-18,19,20-triaor-
13,14-dihydro-,
5-0xa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-
dihydro-,
5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-iS,19,20-trinor-13,14-
dihydro-,
5-0xa-16-methyl-17-pheayl-13,19,20-trinor-13,14-
dihydro-.
13,14-dihydro-,
5-0xa-16-fluor-17-pheayl-18,19,20-trinor-13.14-
dihydro-,
5-Oxa-i6, lö-difluor-n-phenyl-ie, 19,20-triaor-
13,14-dihydro-,
5-0xa-16-phenoxy-17,13,19,20-tetranor-13,14-
dihydro-,
5-Oxa-16-(m-trifluormethylpheaoxy)-17,13,19,20-
tetraaor-13,14-dihydro-,
5-0xa-i6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetraaor-
13»14-äihydro-,
5-Oxa-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-
13,14-dihydro-,
5-0xa-1 6-phenoxy-18, ΐ9,2ύ-·υΓίηοΓ-15,14-dihydro-, 5-0xa-16-methyl-16-pheaoxy-18,19,20-trinor-
13,14-dihydro-,
5-0x3-16-(m-chlorphetioxy)_17,13,19,20-tetranor-
15-methyl-,
5-Oxa-15,lö-dimethyl-iö-pheaoxy-ie,19s20-triaor-13,14-di /hydro-,
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/of
5-0xa-13,14-dihydro-15-methyl-, 5-0xa-15,16-dimethyl-i3,14-dihydro-, 5-Oxa-15,i6,i6~trimethyl-13,14--dibydro-, 5-Oxa-i6-fl-uor-13, H-dihydro-15-netlayl-, 5-0xa-16,16-difluor-13,14-dihydro-15-me thyl-, 5-0xa-17-plieayl=18,19,20-triaor-13}14-dihydro-15-
metfayl-,
5-Oxa-17-(m-trifluonaethylphenyl)-i8,19, 20-trinor 13,14-dihydro-15-methyl-,
5-Oxa-17-(ia-chlorphenyl)-ie, 19,20-trinor-13,14-dihydro-15-ßethyl-,
5-0xa-17-(p-fluorphenyl)-18,i9,20-triaor-13,14-
d^hydro-15-nethyl-,
5-Oxa-15,i6-dimethyl-i7-pheayl-13,19,20-trinor-
13, "·4-dihydro-,
13,14-dihydro-,
dihydro-15-met hyl-,
5-Oxa-i6,i6-difluor-17-phenyl-i8,19,20-trinor-
13, U-dihydro-IS-methyl-,
5-0xa-16-pheaoxy-17,18,19,20-te traao]>-13,14-dihyd ro-15-me thyl-,
5-Oxa-i6-(m-triflua-nns.thylpheauxy)-17,18,19,20-tstranor-K . H-dihydro-IS-methyl-; S-Oxa-iö-CEi-chlorpheaoxyJ-n, 13,19,20-tetraaor-
13, M-di
'i7l IS, 19
13,14-dihydro-15-methyl-,
5-0xa-16-pheaoxy-i8,19,20-trinor-13,14-dihyd ro-15
methyl-,.
5-Oxa-15,16-diaethyl-16-phenoxy-18,19»20-trinor-
13,14-dihydro-.
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Beispiel 10 TXB1,.15-6Pi-TXB1, 11-Deoxy-i 1<* -methoxy-TXB1, 15-epi-11-Deoxy-11ö( -methoXy-TXB1, 11-Deoxy-Hol -methoxy-TXB.j-methylester oder 15-epi-i1-Deo2:j-1lQr -methoxy-TXB-j-methylester. (Vergleiche Schema A, Teil 71).
A. 1,7 g der Verbindung ZXXIV, worin R^, den Benzylrest und E^3 den Methylrest bedeutet, werden'in 17 ml Toluol und Λ ml Tetrahydrofuran -elöst und die Lösung wird in Argonatmosphäre in eine» Trockeneis/Acetonbad gekühlt und dann mit Diisobutylaluminiumhydrid versetzt. Die Reaktion ist nach etwa 30 Minuten b.endet und es werden bei -780C 1,7 ml Wasser zugetropft, worauf man das Remisen sich auf 25 C erwärmen läßt. Das resultierende Gemisch wird filtriert und der Feststoff wird mit Benzol gewaschen, die vereinigten Filtrate v/erden mit gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Lösung bei vermindertem Druck erhält man 1,71 g Rückstand der Formel XXXV, der sich beim Stehen verfestigt; Rf = 0,13 (Silikagel-Dünnacflicttenchro= matographie, Äthylacetat und Skellysolve B 40:60).
B. 2,9 g Natriumhydrid (55$ ige Dispersion in Öl) werden siit n=Hexan gewaschen und sum Rückstand werden 43 mi trokkenes Dimethylsulfoxid zugegeben, worauf das Gemisch in Argonatmosphäre 2 Stunden auf 650C erwärmt wird. Das resultierende dunkelgraue Gemisch wird auf 150C abgekühlt und bei dieser Temperatur gebalten, während man 15,4 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid, in 70 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst, im Verlauf von 15 Minuten zugibt. Das resultierende Gemisch wird auf 250C erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt. Dann wird das Gemisch erneut auf 150C abgekühlt und im Verlauf von 10 Minuten mit 1,71 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil A, in 13 ml trocke= nem kirnethyIsulfoxid gelöst, versetzt. Nach einer Stunde
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2715&Ö3
werdea 300 mg Wasser zugegeben, wobei die Reaktionstem= peratur unterhalb 200C gehalten wird. Das resultierende Gemisch wird mit Diäthilather extrahiert und die wässrige Phase wird mit 50 g Ammoniumchlorid und 100 ml gesättigter ifatriuinohloridlöaung behandelt. Das resultierende Gemisch wird mit Äth^lacetat extrahiert, die Äthyl= acetatphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit Diazomethan in Äther behandelt, der Di= äthyläther wird abgedunstet und der Rückstand wird an 200 g Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit gemischen aus Äthylacetat und Skellysolve B (40:60 und 50?50) erhält man daa reine Produkt der Formel XXXYI, worin R1 Methyls g die Zahl 1, R2 Wasserstoff, R35 Methyl und R34 den Benzylrest bedeuten, in einer Menge von 2,02 g; NMR-Absorptionen bei 1,4-2,5, 3,35, 3,62, 4,58, 4,8-5,0, 5,2-5,6 und 7,3 0· Das Massenspektrum zeigt einen Stammpe ak bei 360,1929; Rf = 0,41 (Silikai-el-Dünnschichtenchromatö= graphie, Äthylacetat und Skellysolve B (40:60). G. 2*02 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B werden In 200 ml Äthylacetnt gelöst. Oann werden 2 g 5^ Palladium/ Kohle-Katalysator zugegeben und daa Gemisch wird unter 2,8 kg Wasserstoffdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnähme wird verfolgt-, und nach 3 Stunden werden weitere 2 g des taliadiumkatalysators zugegeben. Die Hydrierung wird noch 16 Stunden fortgesetzt, worauf man weitere 2 g des Kata= lysators zugibt und die Reaktionsbedingungen noch weitere 24 Stunden beibehält. Sodann zeigt das Silikagel-Dünnsohichtenchromatogramm an, daß die Reaktion beendet igt. Der Katalysator wird abfiltriert und das lösungsmittel wird im Vakuum abgedunstet, wobei man 1,51 g des Produkts
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Am
JQCXVII als Öl erhält; MR-1AbSOrPtionen bei 0,8-2,1, 2,1-2,5, 2,5-3,2, 5*67, 3,5-4,2 und 4,8-5,0 <S β IR-Absorptionen bei 3600, 2900, 1740, 1430, 1180, 1120 und 1050 cm"1, Das Iffassenspektrum zeigt einen Stamm-Peak bei 417,2492} Ef. = 0,9 (Dünnschichtenchromatographie, Äthylacetat und Skellysolve B 40:60).
D. 1,51 g des Reaktionsprodukt8 gemäß Teil C und 3,08 g Dicyclohexylcarbodiimid werden in 21 ml Benzol gelöst und die resultierende Lösung wird in Argonatmosphäre bei 250C gerührt. Dann werden 2,48 g 1 m-Phosphorsäure in Dimethyl= sulfoxid zugesetzt und nach 90 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 1,5 g Oxalsäure in 3 ml Methanol versetzt. Das resultierende Gemisch v/ird gerührt, und aaoii dsm Abklingen der zunächst starken Gasentwicklung wird noch etwa 15 Minuten weiter gerührt. Dannwird das Gemisch filtriert und die JFeetstoffe werden mit Benzol gewaschen, die vereinigten Benzollösungen v/erden mit 5$ iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den rohen Aldehyd ZXXYIII in JForm eines Öls erhält,
Dieses Öl wird in 15 El Diäthylather gelöst und die resultierende Lösung wird mit 33 ml 0,3 m-Tri-n-butyl-2-oxoheptylidinphosphoran in Diäthyläther behandelt. Nach
I 1/2 Stunden wird das Seaktionsgemisch mit Diäthyl= äther -verdünnt und die resultierende Lösung wird mit 1 nwässriger Salzsäure und 55» iger wässriger Natriumbicar= bönatlösüng gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man den rohen
II -Deoxy-11 ^-methoxy-15-dehjrdro-TXB^-methylester in Form eines Öls. Dieses Öl wird an 200 g Silikagel chromatogra= phiert unter-Eluierung mit Aceton und Benzol (7j93), wobei 1,15 g reines Produkt erhalten werden.
Der Rf-¥/ert der Verbindung ΧΧΧΊχ ) beträgt bei der Silika=
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/fr
2715983
gei-Chromatographie in Aceton und Benzol CIQS90:) jÖ^Z^-
Für das 15-DehydTO-SXB1-Produkt werden NMR-Absorptionen bei 0,7-2,7, 3,35, 3,63, 4,8-4,95, 6,32 und 6,35<S beobachtet, IR-Absorptionen fcei 3SOO, 2900, 1740, 1675, I450, 1430, 1360, 1180, 1120, 1150 und 1020 cm~1. Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 366,2406· R- = 0,32 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Aceton und Ben= zol 10:90).
E. 1,89 g trockenes Zinkchlorid werden zu 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch wird in Ar= gonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch werden 0,5 g Natriumborhydrid zugegeben. Nach 24 SSunden wird das Gemisch auf -200C abgekühlt und mit 1,15 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil D in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Zugabe im Verlauf von 5 Miauten erfolgt. Nach 2 Stunden bei -20°C wird das Reaktionegeiaiseh auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann noch 5 Stunden gerührt. Überschüssiges Reduktionsmittel wird durch vorsichtigen Zusatz von Wasser zerstört, dann wird da3 Reaktionsgemisch in Methylacetat gegossen und mit geeättigter Natriumchloridlösung, Wasser, 5i° iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,12 g rohen 11 -Deoxy-11 <¥-methoxy-TXB methylester und dessen 15-Epimer erhält. Die epimeren Ai= kohole werden durch Silikägel-chrömatögraphie gereinigt unter Eluieren mit Gemischen aus Aceton und Benzol (5:95 bis 20:80). Dabei werden 479 mg der 15-epi-Verbindung und 536 mg der (153)-Verbindung erhalten. Pur den 15-epi-Al=
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köhol wurden! NMR-'AbBorptionen bei 0,65-2,5, 3,35, 3,63» 3,7-4,3, 4,7-4,95 und 5,6-5,35^ beobachtet; das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 544,359Bj Hf = 0,19 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Aceton und Benzol 10:90).
Die iffiR-Absorptionen der (15S)-Verbindung sind mit den bei der 15-epi-Verbindung beobachteten Absorptionen identisch. Das hochauflösende Kassenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 544,3603; Rf = 0,14 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Aceton und Benzol 10:90). F. 400 mg der 15-epi-Verbindung gemäß Teil E in 400 ml 45/£ iger wässriger Kaliumhydroxidlösung und 12 ml Methanol werden 15 Minuten bei Raumtemperatur in Argonatmosphäre gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Natriumchlorid gesättigt. Die resultierende Lösung wird dann mit 2 η-Salzsäure auf pH 5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magne= eiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 372 mg reinea 11-Deoxy-11o( -methoxy-15-CPi-TXB1 erhält; NMR-Absorptionen bei 3,36, 3,8-4,3, 3,75r 3i95 und 5»4-5»9&. Das Massenspektrum zeigt einen Stamm= peak bei 602,3854; der Ef-Wert beträgt bei der Silikagel-Dünnschiehtenchromatographie in Aceton und Benzol (4Oj(JO) Qt14 und im lösungsmittelsyatem A-IX 0,73. Gr. 365 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil 1 und 0,18 ml ige Phosphorsäure werden in 2,2 ml Tetrahydrofuran
und '} ,8 ml Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wird 10 Stunden auf 400O erwärmt, dann wird das Reaktionsge-Kisch abgekühlt und mit Äthylacetat und gesättigter Na= triumchloridlösung verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Äthvj-acetat extrahiert,
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die vereinigten Äthylacetatlösungen werden mit gesättigfter Nätrixuncjaloridlöaung gewaschen, überMagnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der ttiiekstand wird an 30 g Silikagel chromatographiert unter EIu= ieren mit Äthylacetat und Skellyaolve B (75J25) sowie mit Äthylacetat, wobei 273 mg 15-epi-TXB., erhalten werden. IR-Absorptionen bei 3350, 2900, 1710, 1370, 1240, 1100, 1040, 1070, 1020 und 970 cm*"1. Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 645,3360; Rf = 0,50 (Sllikagel-Dünnschiehtenchromatographie, lösungsmittel system A-IX). H. Nach dem Verfahren von Teil ü\ werden 400 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil E sum 11-Deoxy-11 o| -methoxy-TXIL umgesetzt, KM3-Absorptionen bei 3,38, 4,75-4,95 und 5,3-6,1 6 . Das Massenspektrum 7>qx%\ einen Stammpeak bei 602,3851; der Rf-Wert beträgt bei der Silikagel-DUnnschichtenchromatographie in Aceton und Benzol (40jö60) 0,22 und im Lösungsmittelsystem A-IX 0,71. I. 370 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil H werden nach dem Verfahren von Teil G in T]IB1 aberführt, IR-Absorptionen bei 3400, 295Ό, 1875, 1715, 1375, 1240, 1110, 1040, 1020 und 970 cm . Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 660,4087; Rf = 0,46 (Silikagel-DUnnschichtenchromato==· graphie, lösungsmittelsystem A-IX.
Für: The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
r,l
Dr.H.J.vWblff Rechtsanwalt
709843/0836
BEIL, WOLFF & BEIL
RECHTSANWÄLTE ADELONSTRASSE 53 6230 FRANKFURTAM MAIN 80
Unsere Nr. 21 023 D/mü
2 he Up j ο lan Company Kalamazoo, Mich., 7.St.A.
Neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von Thromboxan-Analoga
709843/0836
BEIL, WOLFF & BEIL SfTO C7. Apr;1 1977
2715833
RECHTSANWÄLTE ADELCNrJl F.ASSE 58 6230 FRANKFURT AM MAIN
ANHANG
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von Thromboxan B_
7098A3/0836
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und neue Verfahren zur Synthese von Thromboxan Bp (11ahomo-Ha-Qxa-P&Fp. ), dessen 15-Epimer und verschiedenen Carbonsäurederivaten davon. Insbesondere werden verschiedene bicyclische tetrahydropyranhaltige Lactone, die in obigen Verfahren eingesetzt werden können» und entsprechende azyklische I ctone offenbart.
70SÖ43/0S38
/I W
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und chemische Verfahren, die bei der Herstellung von Thromboxan. Bp (TX." ) nützlich sind.
Thromboxan B- besitzt die Formel
(CH2 )3 -COOH
(CH2)4-CH3
und kann als Derivat der Thromboxansäure bezw. 11a-Homo-11a~oxa-prostansäure betrachtet werden, die folgende Struktur und Bezifferung aufweist
I I
2O
11;
Der systematische Name der Thromboxansäure lautet 1-/2.Q-0ctyltetrahydropyran-3# -y^-heptansäure.
Thromboxan Bp wird auch als Analogon des und heißt dann 1 ta-homo-1 la-Oxa-PG-i1,
benannt
In den obigen Formeln wie auch in den folgenden Foraeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Tetrahydro= pyranring Substituenten in of-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Ctyclopentanriugs. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Tetrahydropyranring bezeichnen öubstituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Oyclopentanringa« Die Verwendung
7Q9843/Ü83B
einer Wellenlinie (/-^ ) bezeichnet die Sindung der Substituenten in O(-' oder fl-Konfigur&tiön oder Bindung in Form eines Gemisehs aus a(- und ß-Konfigurationen.
Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am 0—15 liegt in den obigen Formeln in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, die auch auf das TXB2 anwendbar ist, wird auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen. Ausdrücke wie G-15 und dergleichen bezeichnen das Kohlenstoffatom im Thromboxan Bp in derjenigen Stellung, die den Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung injder Thromboxansäure entspricht.
Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Das TXB2, das wie bereits erwähnt auch als 11a—homo-11a-0xa-PGFp(V bezeichnet v/erden kann, besitzt ähnliche Asymmetriezentren und kann daher ebenso in optisch aktiver oder razemischer Form·., auftreten. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des TXBp wieder, die biosynthetisch erhalten wird, z.B. nach Samuelsson (siehe unten). Das Spiegelbild jeder dieser Formeln gibt das andere Enantiomere des TXB2 wieder. Die razemische Form von TXB2 enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das TXB2 korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmäßigkeitsg'iinden wird in der folgenden Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung Thromboxan oder "TX" die optisch, aktive Form .dea betreffenden Thromboxansverstanden, die die gleiche" "absolute"- Körifigttrartion' wie TXB2 bei biosyntaeti-
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•eher Herstellung nach Samuelsson besitzt. Handelt es »ich .um die razemische tform des. TXB2, so' wird das Wort trazemisch" oder dia Bezeichnung »dl» dem Namen vorangestellt, das heißt die Gesamtbezeichnung lautet dl-TXBg.
Unter einem Zwischenprodukt der Thromboxansynthese oder Thromboxan-Zwischenprodukt werden in vorliegender Beschreibung Jegliche Cyclopentane oder Tetrahydropyranderivate oder acyclischen Verbindungen verstanden, die zur Herstellung von TXB2 geeignet sind.
Wird eine Formel zur Darstellung eines Thromboxan-Zwiechenprodukts verwendet, so bezeichnet diese formel das betreffende Stereoisomere des Thromboxan-Zwischenprodukts das zur Herstellung von TXB2 gleicher relativer stereochel mischer Konfiguration wie biosynthetisch hergestelltes TXB2 geeignet ist.
Wegen der Asymmetrie am C-11 von TXB2 führt eine Heini= acetalstruktur an diesem Kohlenstoffatom zum Vorliegen von zwei diastereomeren formen: Ben «-Hydroxyl und ß-Hydroxylanomeren. Auf Grund der Mutarotation, die bei der Umwandlung von TXB2 in dessen Hydroxy^aldehyd (z.B.
HO
/YCHi
HO_/\o^N;=c^H
C=C
70 98A3/083 6
27715883
H
(CHg)3-COOH
IV
beispielsweise in wasser oder anderen Lösungen resultiert, liegt die 11-Hydroxylgruppe als Crleichgewichtsgemisch aus of — und ß-Hydroxyanomeren vor, v/as vorliegend mit <—'OH dargestellt wird.
In den vorliegend verwendeten Formeln (z*B. Formel IV), die keinen Cyclopentan- oder Tetrahydropyranring besitzen, da dieser gespalten würfle oder in Folgereaktionen eingeht, wird der vorstehend erläuterten Konvention zur Darstellung der Substituenten an Asymmetriezentren in O(- oder ß-Stellung gefolgt, jedoch im Hinblick auf die Ebene der verschiedenen Atome, die im Hing vor seiner Spaltung TOrIagen oder im Hing nach der Synthese in Folgestufen vorhanden sein werden. So wird z.B. in -BOrrnel IY das Sauerstoffatom des 12-Hydroxysubstituenten, das vorher oder nachher das 11a-0xaatom des Tetrahydropyranrings war oder sein wird, als -planar mit C-8 - C-11 und C-12 betrachtet. Die C-12-Seitenkette ist demgemäß ß-ständig zu dieser Ebene und wird daher mit einer dick ausgezogenen Bindungalinie angegeben, während das C-12-Wasserstoffatom <X-ständig zu dieser Ebene ist und daher durch eine gestrichelte Linie gekennzeichnet wird.
Thromboxan'B2 äst bekannt.·Diese Verbindung wurde von B. Samuelason, Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A. 71» 3400-3404
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(1974) bio aynt he tisch, aus Arachidonsäure hergestellt. Sie wurde vom genannten Autor als 8-(i-Hydroxy~5*-oxopropyl)-9» 12L-di'hydroxy-59 lO-heptadecadiensäure-hemiacetal oder PHD benannt.
2 wird bioaynthetiach aus Arachidonsäure erhalten unter Verwendung des zyklischen Oxygenasesystems, das für die Produktion von Prostaglandinen aus Arachidonsäure verantwortlich ist.
» 15-epi-TXB2j deren Ester und pharmakologiach zulässige Salze erwiesen sich als äußerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund hat man diese/· Verbindungen als für pharmakologische Zwecke brauchbar betrachtet.
Zu diesen biologischen Reaktionen gehören:
(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-lleum, Kaninchen-Duodenum «der Folon von Wühlmäusen) und spezifischer und insbesondere
(b) der Einfluß auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren in Form von Mitteln zum Einleiten der Y/ehen, Mitteln zum Abort, Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menatruationszyklus.
Auf Grund dieser Reaktionen sind diese TXB^-Verbindungen brauchbar, um unerwünschte physiologische Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren, Haustieren zoologischen Arten und Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen zu untersuchen, ferner zu verhüten, bekämpfen oder erleichtern.
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Biese TXB2-Verbindungen, die äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur sind, sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweisevon Oxytocinmitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloideη einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen, sind daher beispielsv/eise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen' der bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Eekämpfung oder Verhütung atomischer TJterusblutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Placenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die TXBo-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.
Die zur Einleitung der Venen anstelle von Oxytocin verwendbaren TXB2-Verbindungen werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe dem Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem xuu des Pctus von etwa 20 Ϋ/ochen vor dem GeburtsZeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in einer Dosis van 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Viehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natür-
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lichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die naturlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.jDie Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird die I1XB2-Verbindung ayatemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicnt verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen -Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung ainer Z ervikal e r.veit erung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugstieren für gynäkologische · und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten EinJ°itung der wehen und bei*n klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uteru3. Die durch die Thromboxane hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.B. bei D und 0 (Zervikal=
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erweiterung una Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke werden die Thromboxane lokal oder systemisch varab "eicht.
TXB2 z.B. wird oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an'eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das TXB2 intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 rag/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Cswieht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierang oder Synchronisierung der Brunst.
„,_ n.:_j,*„ Ri-hüffi und Schwei-
Zu den Hutztieren genoren .raerae, hj-uucx, «
ne. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst ermöglichen eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und Wehen und sie ermöglichen dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten ale hei natürlichen Ablau*. Die TXB2-Verbindun-°wird injiziert oder im Putter verabreicht in Dosen Von°0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln Wie Steroiden kombiniert werden. Die BosierungsSchemen hängen von der behandelten Tierart .ab. So erhalten beispielsweise Stuten die TXB.-Verbindungen 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird
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in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3-Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.
Die vorliegende Er:r_ndung betrifft neue Zwischenprodukte und Verfahren SvTr Herstellung von Thromboxan-B^, dessen ·
η u.
15-Epimer und verschiedene Carbonsäurederivate davon. Fie betrifft insbesondere die neuen Verfahren der Schemata A bis P.
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üchema A 0
R9O
CHO
XXl
CHO
XXI
CH2OH XX I I I
CH2OR3I
XXVI I I
XXIV
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Schema A (iOrtaetzung) XXIV
H2OR31
HO
-CH2OR3:
CH2OR3;
HOH2
HO^MTH2OR31
XXV
XXVI XXVfI
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Schema -A (Fortsetzung) 0
(R32O)H2
HO "^-CH2OR3I
CH2OR3
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XXIX
XXX!
XXX! I
AM
Schema A (Fortsetzung)
R33O
XXXlV
XXXVä
R33O'
XXXVb
CH2OR3I
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XLl
ζ CH2OR34
HO
XLI I
XLI
CH2OR34
XLIV CH2OR34
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Schema B
Jfb
Schema B (Fortsetzung)
XLV
CH2OR34
COOR
33
CH2OR34
Il
CHa
CH2OR34 XLV!
XLV! ! !
J L
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Schema B (Fortsetzung)
XLVl
- ο
(R33O)-M
H0 ^CH2OR34 XLiX
V33
^34
*33
CH2OR34
R33O^ " (Γ ^CH2OR34 7098A3/0836 · Lt
LlI
LI I I
An
Schema B (iJOrtsetzunp;)
LI
LI
7098Α3/ΟΘ36
Schema C
H2OR3:
HO
R33O
LXl
LXI LXI
-i
R33O
HO LXIV
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Schema D
LXXI R33O-
LXXl
>,CC
H^ C-(CH2J4-CH3
LXXl I
cc W C-(CHa)4-CH3
LXXIV
98A3/O83
Schema -33 (Fortsetzung) 9 71 5883
HO
C=C
C= Cf
LXXV
Il
M9
HO
-=C
M XCHa)3-COOH
LXXV ί
C M9
HO
HO
CH2
C=C
C M9
LXXV I I
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AIV
Schema E
RioO
ORio
LXXXI
RsO
Rio 0
ORio
OORi
LXXXI I
R3O
COORi
OORi LXXXI LXXXIV
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Schema F
OR9
COORi
XCI
OHC
CH3COO
(R33O)2C
HO
COORi
XCI I
XC! I
XCIV
7098Α370836 xcv
R33O
XCI I
COOR1
XCV
XCVl
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Die Umwandlung der Verbindung XXIV in die Verbindung XXV oder XXVIII und jede nachfolgende Umwandlung oder Umwandlüngsserie gemäß Schema A stellen neue Schritte dar. In Schema B sind die Umwandlung der Verbindung XLII in die Verbindung XLIII und jede einseine nachfolgende Umwandlung oder Umwandlungsserie neue Schritte gemäß der Erfindung. Ferner sind di einzelnen Reaktionen und Reaktionsserien gemäß den Schemata C und D neue Schritte gemäß der Erfindung.
Außer den in den Schemata wiedergegebenea Verfahren stellen verschiedene Zwischenprodukte der Schemata A bis J) neue Elemente gemäß der Erfindung dar. Insbesondere sind die Verbindungen 7XV bis XXXVa oder XXXVb gemäß Schema A, die Verbindungen XLIII bis LII gemäß Schema B, die Verbindungen LXII bis LXIV gemäß Schem , G und die Verbin-. düngen LXXII bis LXXV gemäß Schema D neu.
Ferner sind das 15-epi-TXB2 der Formel LXXVII und die ver-· schiedenen Verbindungen der Formel LXXVII, in denen R1 ■ von Wasserstoff verschieden ist, neue Derivate oder Isomere bekannter TXBg-Verbindungen.
In den Schemata E und F stellt die Umwandlung der Verbindung XGI in die Verbindung XOII und jede nachfolgende Umwandlung oder Serie von Umwandlungen ein neues Element gemäß eier "Erfindung dar»
Außer den Verfahren der .Schemata E und F sind verschiedene Zwischenprodukte gemäß Schema E und F neu. Insbesondere sind die Verbindungen der Formeln XCII bis XCIV gemäß Schema F neu.
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Die verwendeten Symbole haben folgende Bedeutungen:
Mn bedeutet
H 'OH
H OH.
R^ bedeutet Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bxs 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Rq bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe. Zu den Aeylschutzgruppen Rq gehören
(a) der Benzoylrest,
(b"\ durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atoir jd , Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Benzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 SubstituÄen von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, unter der v/eiteren Maßgabe, daß diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,
(c; durch Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylreste,
(d) der Naphthoylrest,
(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe,
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daß nicht mehr als zwei Substitueiiten in jedem «der anne= lierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Subdtituenten jedes aromatischen Kings 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder (f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Eei der Herstellung dieser Acylderivate einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung werden an sich bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise setzt man eine aromatische Säure der Formel EqOH, worin Rq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (z.B. Benzoesäure) mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie z.B. Schwefelsäure, Zinkchlorid oder p-Toluol= sulfonsäure um, oder man verv/endet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rq)2 0 (z.B. Benzoesäureanhydrid).
Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids, z.B. der Formel RqHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise wird Benzylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoffängers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triethylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich. 0 bis 600C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Aeylierungsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß angewandt.
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Beispiele für Reste Hq, die in Säuren (RqOH), Anhydriden ((Rq)2O) oder Acylchloriden (RaCl) zur'-Verfügung stehen, sind der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B. der (2-, 3- oder 4-)-Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Äthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-tert-Butylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3,5-Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoluyl-, 2,4|6-'i1rimethylbenzoyl~, Pentamethylbenzoyl-, Qf-Phenyl- (2-, 3- oder 4-)toluyl~, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl-, (2-j 3- oder 4-)-Ni= trobenzoyl-, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl-, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl-, 2~Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenethylbenzoylrest, moDOveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Terephthal= oylreste, der 1- oder 2-Napb.thoylrest, substituierte Naph= thoylreste, z.B. der (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-1-naphthoyl-, (2- oder 4-)-Äthyl-1-naphthoyl-, 2-Isopropyl-1-naphtb.oyl-, 4,5-Dimethyl-:l-naptitb.oyl-, 6-Isopropyl-4-methyl-1-naphthoyl-, 8-Benzyl-i-naphthoyl-, (3-, 4-, 5- oder 8-)-lTitro-1-naphthoyl-, 4,5-Dinitro-i-naphthoyl-, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naph.thoyl-, 4-Äthyl-2-naphthoyl- und (5- oder 8-)-Nitro-2-naphthoylrest und der Acetylrest.
Man kann somit z.B. Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbindungen der Formel RgCI mit dem entsprechenden Rest Rq verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann nan es aus der entsprechenden. Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise darstellen. Vorzugsweise sollte das Reagens RqOH, (Rg)2 0 oder RgCl keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen, aufweisen.
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/ft
?ie Acylschutzgrupjien Rq werden durch De acy lie rung entfernt. Hierzu können mit Erfolg Alkalimetallcarbonate bei Raumtemperatur eingesetzt werden. Beispielsweise verwendet man mit Vorteil Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 250C.
R10 bedeutet eine Schutzgruppe, worunter eine beliebige Gruppe zu verstehen ist, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzt und bei den folgenden Umwandlungen weder angegriffen noch so reaktionsfreudig ist wie die Hy= droxylgruppe, Uüd die anschließend bei der Herstellung des TXBp durch Wasserstoff wieder ersetzt werden kann. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyra= nylrest und substituierte Tetrahydropyranylresta, vergleiche E.J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conference on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969)· Als geeignete Schutzgruppen erwiesen sich unter anderen
(a) der Tetrahydropyranylrest,
(b) der Tetrahydrofuranylrest und
(c) Reste der Formel
-C(OR11)(R12)-CH(R13)(R14),
worin R11 einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, ArgüLkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylreat oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatmen substituierten Phenylrest, R12 und R1,, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammengenommen einen der Reste -(CH0) - oder -(CH0).-
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G-(CH0)„, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 5 bedeutet, unter der Maligabe, daß b + G 2, 3 oder 4 ist, und R1. Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.
Ist die Schutzgruppe R1Q ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man das entsprechende Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppen des TXB-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methyl^fnlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolaulfonsäure oder PyridinhydroChlorid. Das Dihydropyran wird in großem stöchiometrischem Überschuß, vorzugsweise in 4- bis 10-facher stöchiometriacher Menge, eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 50 C beendet.
Besteht die Schutzgruppe aus einem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle dea 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydrofuran.
Entspricht die Schutzgruppe der Formel -C(OR11)(R12J
worin R-I1J R1 ρ» ^·\·* un^ ^14 ^e vo^'kebend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinylätner, z.B. Isobutylvinyläther oder einem sonstigen Vi= nyläther der Formel
worin R-i-i > 1H 2' R13 uad R1A die vors'fcelien-d- angegebene Bedeu-
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■to-
tung besitzen, oder einer ungesättigten, cyclischen oder he= terocyclischen Verbindung wie z.B. 1-Gycloh.exen-i-ylmeth.ylath.er oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche G. B. Keese et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.
Die Schutzgruppe^ R^q werden durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Viasser und tetrahydrofuran oOer (3} wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetra= hydrofuran bei 'Temperaturen unterhalb 55 C.
R^P bedeutet einen Rest -Si(G1)^)WOrIn G.. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralky3.reat mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Reste G1 gleich oder verschieden sein Können. Vorzugsweise ist R-^2 der Trimethylsilylreat oder ein anderer, leicht zugänglicher und leicht hydrolysisrbarer Silylrest-
R^ bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Rf- ist vorzugsweise der Methyl- oder Äthylrest. R,. bedeutet einen den Wasserstoff von Hydroxylgruppen ersetzenden Arylmethylrest, das heißt einen Arylmethylreat, der die Hydroxylwasserstoffatome der bei der Herstellung von TXBp auftretenden Zwischenprodukte ersetzx und in äen späteren Stufen zur Herstellung von TXB2 v/ieder durch Wasserstoff ersetzt werden kann, das heißt der bei den verschiedänen Reaktionen, denen die R, .-haltigen Verbindungen
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Soy
unterworfen werden, beständig ist und sowohl eingeführt wie durch Hydrogenolyse hydrolysiert werden kann unter Bedingungen, die zu im wesentlichen ouaatitativen Ausbeuten der gewünschten Produkte (z.B. des primären *1-kohols) führen.
Beispiele für Hydroxylwasserstoffatome ersetzende Aryl= methylreste sind
(a) der Benzylrest (d.h.
-CH2 - Phenyl
(b) durch 1 bis 5 Alki-lreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, fluor, die Nitrogruppe oder Phenyl= alkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Benaylreste, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substi= tuenten gleich oder verschieden sein können,
(c) der Benzhydrylrest (d.h.
Phenyl
-CH - Phenyl
(d) durch 1 bis 10 Alkylreate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Bm^ Jod, Fluor, die Nitrogruppe oder Phenylalky?.= reste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Benz= hydrylreste, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substi= tuenten an jedem aromatischen Hing gleich oder verschieden sein können,
(e) der Tritylrest (d.h.
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Phenyl
-C - Phenyl
Phenyl
oder
(f) durch 1 bis 15 Alk; Ίreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Nitrogruppe oder Phenylalkyl= reste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Trityl= reete, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten an iedem der aromatischen. Ringe gleich oder verschieden sein können.
Die Einführung derartiger Ätherbindungen in die hydroxyl= gruppenhaltljen Verbindungen, insbesondere die Herstellung von Benzyl- oder substituierten £<._izyläthern erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit dem Benzyl- oder substituierten Benzylhalogenid (Chlorid oder Jodid) entsprechend dem gewünschten Äther. 7Ue Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels (z.B. Silberoxid). Das Gemisch wird unter Rühren auf 50 bis 8O0C erwärmt, gewöhnlich genügen Reaktionszeiten von 4 bis 2pj Stunden.
Die Arylmethylgruppen werden anschließend durch Hydrogenolyse entfernt, z.B. durch katalytische Hydrierung an einem Ka=* talyaator mit 5 bis 10% Palladium auf Kohle.
R^1 bedeutet eine den Wasserstoff von Hydroxylgruppen ersetzende Gruppe, die gegenüber den bei der Herstellung von TXB0 verwendeten Reagentien beständig ist und anschließendj
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je nach.jtieiiijleicht hydrolysiert oder hydrogenolysiert werden kann. Zu den für diesen Zweck geeigneten Hydroxylwasserstofffersetzenden Gruppen gehören sämtliche Acylschutzgruppen Rq, die i3ohutzgrupputx R10 oder die Arylmethylreste R-z/·
Schema A zeig': ein Verfahren, nach welchem die Verbindung der Formel XXl, die in optisch aktiver Form oder als IsO= merengemisch bekannt ist, in eines der Zwischenprodukte XXXV überführt wird, die ihrerseits in den Verfahren der Schemata C und D zur Herstellung von TXBp-artigen Verbindungen der Formel LXVII Verwendung finden.
Die Verbindung der Formel XXII gemäß Schema A ist bekannt, siehe z.B. Yankee, et al., Journal of the American Chemical Society 96, 5865 (1974). Die Verbindung XXII ist auch anderweitig nach bekannten Methoden herstellbar.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXI zur Verbindung λΧΙΙ erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise kann man die Verbindung XXI in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Benzol, Methylen= chlorid, Chloroform oder dergleichen) lösen und dann mit einer schwachen Base behandeln. Für diesen Zweck verwendet man mit Vorteil Basen wie Florisil oder verschiedene ter= tiäre Amine wie z.B. Triäthylamin. Die Reaktion verläuft bei oder nahe bei Raumtemperatur und ist; gewöhnlich nach etv/a 6 bis 24 Stunden beendet. Das reine Produkt der Formel XXII srird dann nach beliebigen; geeigneten konventionellen Verfahren dargestellt. Z.B. arbeitet man mit Filtration oder Lösungsmittelextraktionen oder -vorzugsweise mit Säulenchromatographie an Florisil unter Verwendung von Äthyl=
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acetat als Eluierungamittel, wobei daa reine Produkt erhalten wird.
Die so erhaltene Verbindung der formel XXII wird dann selektiv zum primären Alkohol XXIII reduziert, wobei man bekannte Reduktionsmittel zur selektiven Heduktion von Aldehyden in Gegenwart von Lactonen verwendet. Zweckmäßig wird, mit Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid in Tetrahy= drofuran gearbeitet. Auch andere Reduktionsmittel wie z.B. liatrium-, Kalium-, Zink- oder Lithiumborhydrid in verschiedenen alkanolischen Lösungsmitteln sind brauchbar. Die Verbindung der Formel XXIII wird dann in die Verbindung XXIV überführt, indem man das Waoserstoffatom der Hydro=
sonstige xylgruppe durch eine Acylschutzgruppe, exne Schutzgruppe oder einen Arylmethylrest ersetzt. Dabei werden die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt.
Die Verbindung der JPormel XXIV wird sodann entweder direkt durch Ozonolyse und Heduktion in die Verbindung XXVIII umgewandelt, oder stufenweise über die Verbindungen XXV, XXVI und XXVII.
Die Umwandlung der Verbindung der formel XXIV in die Verbindung XXV erfolgt durch Glycolisierung, wobei diese SIy= colisierung nach bekannten Methoden ausgeführt wird. So verwendet man für diesen Zweck Osmiumtetroxid in katalj'= tiscaer Menge und N-Methylmorpholin-N-oxid in geringem stöchiometriachem Überschuß. Das Gemisch dieser Reaktions— teilnehmer wird bei etwa 0 bis 500C gerührt, wobei zweekmässig etwa bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach etwa 1 Bis 3 Stunden beendet, anschließend wird daa Glycol XXV in konventioneller Weiae isoliert. Man kann beispielsweise eine Lösungsmittelextrak=
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tion öder Chromatographieehe Reinigung und/oder Kristallisierung; anwenden.
Anstelle des N-Methylmorpholin-N-oxids können auch andere bekannte Oxidationsmittel wie Kaiiurnehlorat, Wasserstoffperoxid oder dergleichen verwendet v/erden.
Die Verbindung der formel XXV wird dann oxidativ zur Verbindung XXVI gespalten, wobei man konzentrierte wässrige Perjodsäure (H5IOg) in Gegenwart einer Aminbase wie z.B. Pyridin anwendet. Zweckmäßig v/erden etwa 1 I/2 Moläqui= valente Perjodsäure und Aminbase pro Äquivalent Ausgangsmaterial der Formel XXV eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei etwa -5 bis 300G und vorzugsweise bei oder nahe bei O0U. Während der Reaktion wird kräftig gerührt und die Umsetzung ist gewöhnlich nach etwa 2 bis 20 Minuten beendet. Das Keaktionsg-misch wird dann mit Äthylacetat verdünnt und das Produkt wird abfiltriert. Da die Verbindung
XXVI relativ unbeständig ist, insbesondere in saurem oder basischem Milieu, wird sie gewöhnlich ohne weitere Reinigung zur Herstellung der Verbindungen der Formeln XXVII und XXVIII v/ieterverwendet.
Anstelle der Perjodsäure können auch andere Reagentien die Glycolbindungen spalten, verwendet werden wie z.B. Ifatriumperjodat, Mangandioxid oder Bleitetraacetat.
Die Verbindung der formel XXVI wird dann zur Verbindung
XXVII und anschließend zur Verbindung XXVIII reduziert. Diese Reduktion erfolgt mit Reduktionsmitteln, v/ie sie vorstehend zur Umwandlung der Verbindung XXII ±n &±e Ver_
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Mndung XXIIiE beschrieben wurden. Insbesondere Natrium= borhydrid ist für diesen Zweck geeignet, wobei man die Verbindung der Formel /CLVI in einem Lösungsmittel (2.B. Methanol und Methylenchlorid im Verhältnis 7O) unter Rühren bei etv/a O0C 10 Minuten bis 1 iJtunde mit überschüssigem Natriumborhydrid behandelt. Soll die Verbindung der Formel XJiVII isoliert werden, ao wird der Reaktionsverlauf durch Silikagelchromatographie verfolgt. Ist die Reduktion der Verbindung XXVI zur Verbindung XXVII beendet, so ändert man die Reaktionsbedingungen durch vorsichtige Zerstörung des Reduktionsmittels, beispielsweise durch Zusatz von Essigsäure. Di? Verbindung der Formel XXVII wird dann nach konventionellen Verfahren der vorstehend beschriebenen Art isoliert. Die Verbindung XXVII dient dann zur Herstellung der Verbindung XXVIII. V/erden die Reaktionsbedingungen länger beibehalten, so wird die Verbindung der Formel XXVI schließlich direkt zur Verbindung XXVIII reduziert. Man erhält diese Verbindung als (11RS)-Epinerengemisch, das in die reinen (11R)- oder (11S)-IsO= meren zerlegt wird.
Zur Angabe der Stereochemie am Asymmetriezentrum der Verbindung XXVIII (und ebenso der entsprechenden Verbindungen XXIX, XXX und XXXI) wird die vorstehend beschriebene Übereinkunft angewandt. So werden z.B. in jedem Fall die 5 Kohlenstoffatome, die vorher den Cyclopentanring ausmachten, und der Sauerstoff der sekundären Hydroxylgruppe als planar dargestellt, da sie die früheren Tetrahydrofuran-Ringatome der Verbindung XXII sind. Die verschiedenen Sub= stituenten der asymmetrischen Kohlenstoffatome werden in. o(- oder ß-Stellung oder Gemischen davon, bezogen auf diese Ebene, dargestellt.
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Bei der Benennung der Verbindungen XXVIII bis XXXI Jedoch (und ähnlicher acyclischer Verbindungen der folgenden Schemata) wird die "R"- und "3"-Nomenklatur an Asymme= triezentren verwendet, vergleiche R. S. Cahn, J. Chem. Sd., 41; 116-125 (1964).
So besitzt das Isomer der Verbindung XXVIII, das zur 2ß-Verbindung XXXIV führt, S-Konfiguration an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom, das die sekundäre Hydroxylgruppe auf v/eist. Die Verbindung der Formel XXVIII wird durch Si= lylierung in die Verbindung XXX überführt, wobei man allgemein bekannte Methoden und Reagentien verwendet. Bezüglich verschiedener Silylierungamittel wird auf Post, Silicones and Other Organic Silicone Compounds, Reinhold Publishing Co., New York, New York (1949) verwiesen. Bezüglich der Verfahren zur Durchführung der genannten SiIy= lierung wird auf Pierce, Silylation of Organic Compounds, Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968) verwiesen.
Da an die silylgruppenhaltigen Zwischenprodukte keine besonderen Anforderungen hinsichtlich der Stabilität gestellt v/erden, verwendet man vorzugsweise leicht zugängliche Silylierungsmittel. Beispielsweise kann die SiIy= lierung ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel XXVIII, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran gelöst, mit Trimethylsi= lylchlorid und Hexamethyldisilan behandelt. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig bei oder nahe bei Raumtemperatur und ist gewöhnlich nach etwa 15 bis 20 Stunden beendet. Der Reaktionsverlauf wird zweckmässig durch Silikagel-Dünnschichtenchromatographie mit Äthylacetat in Hexan verfolgt.
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Beispiel 10 (3R)-6,6-Dimethoxy-4,5-didehydro-3-(2'-benzyloxy-1 '-hydroxyäthylihexansäure-T'-lacton (Formel XLVIII: K55 = Kethyl, R54 = Benzyl) uad 6°\-Iuet-hoxy-4, 5-didehyäro-2ii-beiizyloxy= met hy l^c^-tetrahyd ro pyranessigsäure-methyl= ester (ü'ormel L: R„ = Methyl, ft,, = Benzyl) oder dessen 6L3-Kethoxy-Epimer. (Vergleiche Schema B).
A. 2C,4 g des rohren Reaktionsprodukts gem -~> Beispiel 9 werden in Diäthylather gelöst und die resultierende Lösung wird mit Diazomethan in Äther behandelt, bis die Methanfärbung bestehen bleibt. Die Lösung wird dann bei "vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 4,5-Didehydro-6-hydroxy-2-benzyloxyraethyl-3°(' -tetrahydropyranessigsäuremethylester der i'ormel XLVI erhält, der bein otehen zum 4,5-Didehydro-6c(-hydroxy-2ß-ben^yloxymethyl-3c<-tetra= hydropyranessigsäure-methylester- £-lacton lactonisiert.
B. Der Rohrückstand gemäß Teil A (als Methylester oder Lacton oder Gemisch aus beiden) wird in 2ÜÜ ilI trockenem Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit 30 ml Orthoameisen— säuretriffiethylester und 5 ml 2 n-ChlorwasserstoTf in trockenem Diäthyläther behandelt. Wach 2 1/2-stlindigem Rühren bei 25°C werden 2 ml Pyridin zugesetzt, dann wire bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in iiühylacetat gelöst und die lösung wird mit 5'/" iger wässriger r7etrrumbi= carbonatlösung extrahiert. Nach dem Trocknen aber Lagnesium= sulfat wird die Äthylacetatlösung bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 19»5 g eines 01s erhält, das aus der rohen -itelverbindung besteht, Dieses öl wird an 1,2 kg Silikagel chrorcetographiert unter Eluieren mit folgenden Gemischen aus Athylacetat und Skellysolve B: 3 1 3:7-&emisch,
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χι t
2 1 9:11-.emisch, 3 1 3:2—^ und 2 1 3^ bei werden 3,2 g des lactons XLVIH, 7,7 g der 6* -Let = oxyverbiaduag L und 0,84 g der 6^ethoxyveroxndun,_L erheltea. Das Laoten Λ7ΙΙΙ «ig* fflffi-Abeorptionea bei *3-2,8, 3,26, 3,62, 4,50, 4,4-4,3, 5i3-6,2 und 7,3 * i I-Absorptioaea bei 29OO, 1730, 1740, 1450, 1360, 1165, 11,0, 1070, 1045 und 740 cnT1 ; Kf = 0,29 (,ilikagel-Dünnschxchtenchroinatographie, ithylecetat und Skellyeolve B 2:3). me 6ß-MethoxyVerbindung zeigt HKE-Abaorptionen bex 1,8-3,2, 3,42, 3,65, 3,6-4,0, 4,60, 4,90, 5,6-6.1 und 7.37 4S IK-Absorptionen bei 2850, 1740, 1450,1430, 1360 1,25, 1135, 1025 und 960 onT1. Die Silikagel-Dünnsohiohtenohro^ matographie ergibt der. Kf -Wert 0,60 in Itbjplacetat und Skellyeolve B 2:3 und den «ert 0,48 ia Ithylacetet und Skellysolve B 3:7- Die 6 o(-Methoxyverbindung zeigt NKR-Absorptionen bei 2,0-3,0, 3,43, 3,65, 3,5-4,1, 4,56, 4,90, 5,6-6,15 und 7,33§ . Die Silik: gel-Dünnsohichtenohron.ato= graphie ergibt den r^-ert 0,63 in Äthyiaoe.at und BkeHjsolve B 2:3 und den wert 0^3 ia Äthylacetat und Skellysolve B 3:7.
Beispiel 11 6 of-Lethoxy-5 o(-dod~4 of-hydroxy^ß-benzyl= oxymetb.yl-3^ -tetrahydropyraaeseigsäure-ylactcn (Formel LI: K33 = Methyl, H34 =
Benzyl)·
(Vergleiche üchema B).
7,2 g der 60/-Methoxyverbindung gemäß Beispiel iü werden in UO TLl Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird mit 255 r.i einer 1,0 η-wässrigen Natriumhydroxidlösung behandelt. Las resultierende Zweiphaseneystem wird bei 25 C 2 1/2 Stunden gerührt, dann wird festes Kohlendioxid bis zum pH 10 zugesetzt. 30dann wird das Reaktionegemisch bei verminderter. Druck auf etwa 2/3 des Ausgangsvolumens ein-
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geengt, wobei das Tetrahydrofuran entfernt wird. Dann werden. 10,1 g Kaliumiodid und 15,9 g molekulares Jod zum wässrigen Rückstand zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 25°ü gerührt und dann in Methylenchlorid gegossen. Danach erfolgt Zusatz von festem Katriumthiosulfat und das resultierende Gemisch wird gerührt, bis die dunkle Jodfärbung blasser wird. Die v/ässrige Phase v.ird dann abgesondert und zweimal mi. Lethylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 8,92 g eines kristallinen "Produkts erhalten werden. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 5,43 g der reinen Titelverbinciung in Porn farbloser Kristalle voic Ϊ. 126 bia 127°O; NMR-übsorptionen bei 2,2-3,2, 3,38, 3,4-4,0, 4,1-4,4, 4,5-5,3 und 7,32 S; Ik-Absürptionen bei 2900, 1780, 1500, 1450, 1360, 1260, 970, 840 und 780 cm"1j Rf = 0,55 (rfilikagel-DLmn ohichtenchrosatogr^phie, Äthylacetat und Skellysolve B 2:3).
Beispiel 12 6 of -Methoxy-4°i -hydroxy -2ü-benzyloxymethy 1-3o(-tetrahydropyranessigsäure-'p-lacton (tformel LIIX: R53 = Methyl, R34 = Benzyl). (Vergleiche Schema B).
7,51 g des kristallinen Reaktionsprodukte gecäß Beispiel werden in 90 ml trockenem üthylenglycolmonomethyläther und 90 ml trockenem Äthanol gelöst (vergleiche E. J. Corev., et al., Journal of Organic Chemistry 40, 2554 (1975))· Diese Lösung wird mit 0,9 ml l'ri-n-butylzinnchlorid in 9 Ql Äthanol behandelt. Die resultierende Lösung v:ird xn einem Eisbad unter Argonatmospuäre abgekühlt, dann wird das Gemisch mit 150 Watt-Wolframlampe bestrahlt. Während der Bestrahlung wird eine Lösung von 0,93 g Natriunborhydrid
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in 70 ml trockenem Methanol im Verlauf von 15 iiinuten zugegeben, während der Zugabe ist die Blasenbildung im kealetionsgemisch sichtbar, -odann wird das ReaktionsgeiLisch mit 115 mg Oxalsäure behandelt. Die resultierende Lösung wird in L'iethylenciilor- ι und 5y ige 'wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen Dann vird die wässrige Phase abgetrennt und mit ilethylencnlorid extrahiert, die organischen £ ..trakte werden über Llagnesiumoulf at getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der dabei erhaltene Rohrückstanä wird an 500 g Silikagel chromatographiert unter Eiuieren mit 20c/o Äthylacetat in Liethylenchlorid. Dabei erhält man 5,37 g reine Titelverbindung vom F. 80 - 810C; NMR-Absorptionen bei 2,1-2,9, 3,32* 3,5-4,0, 4,57, 4,50-5,0 und 7-32<£ : IR-Absorptionen bei 2875, 1775, 1450, 1420, 1360, 1340, 1320, 1240, 1220, 1160, 1100, 1060, 1020 und 920 cm~1. Das Massenspektruin zeigt einen Stammpeak bei 292,1314. Die Silikagel-Dünnschichtenchromatographie ergibt einen R--Wert von 0,25 in Äthylacetat und Skellysolve B 2:3 und den \vert 0,55 in Äthjlacetat und luethylenchlorid 1:4·
Beispiel 13 toi -Kethoxy-4 ^- -hydroxy-2ü-aydroxymethyl~3 °< -tetraDydropyranessigsäurey·-Iacton (formel LXIII: R^^ = Methyl) oder dessen 6ß-Methoxy-Epimer.
(Vergleiche ücheiaa 0).
i . Herstellung des 6ß-Methoxy-Isomeren aus dem Reaktions-•n-rrirlnV+ η oma H Tion sni pl fi.
Zu einen Gemisch aus 2,0 g des 6li-Methoxy-Isomeren des Reaktionsprodukts gemäß -üeispiel 6, 25 ml wasserfreien iletnanol und 3 ml trockenem Tetrahydrofuran in ütickstoffatmosphäre wird unter Rühren 1,0 ml einer 4,4 η-met hanoiischen Katriuianethylatlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wird Essigsäuve zugegeben, das Gemisch värd abgekühlt und
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das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 100 g Silikagel, welches mit 15 ml Aceton und 10 ml Iv.ethylenchlorid deaktiviert wurde, chro= matographiert unter Eluieren mit 1 1 Aceton und ^ethylen= Chlorid 3:7- Dabei werden 0,90 g der 6ii-I£ethoxy-Titelverbindung erhalten, R^. = 0,48 (üilikagel-Dünnschichtenchro= matographie, Aceton und Lethylenchlorid 3s7). Das Ma^senepektrum zeigt einen Stammpeak bei 202,0352 und weitere Peaks bei 201, 185, 171, 142, 113 und S7.
B. Herstellung des 6 C^ -Kethoxy-Isomeren aus dem Reaktionsprodukt von Beispiel 6.
Eine Lösung von 5»53 g der 6^-Methoxyverbindung gemäß Beispiel 6 und 30 ml liethylenchloi id wird in otickstoffatmosphäre unter Rühren zu 90 ml 0,15 η-met hanoiischer Na= triummethylatlösung zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und das Gemisch wird filtriert, der abfiltrierte Feststoff wird sorgfältig mit Äthylacetat gewaschen. FiItrat und V/aschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an 500 g Silikagel Chromatographiert, welches durch Zusatz von 75 ml Aceton und 50 ml Methylenchlorid deaktiviert worden war. Beim Eluieren mit Genischen aus Ace= ton und Hethylenchlorid (1,25 1 3:7-Gemisch, 1,25 1 2i7-Gemisch und 1,25 1 1 i1-Gemisch) werden 2,25 g de.r 6°( -Kethoxy-'fitelverbindung und 100 mg 6ot-i.ethoxy-4^-hy= drozy-2ß-hydroxymethyl-tetrahydrofuranessigsäure-<S -Iacton LXII erhalten, das zur ü-'itelverbindung relactonisiert v/ird. Für die 6 «K-Methoxy-Sitelverblndung beträgt der R^-V/ert bei der Silikagel-Dünnschichtenchromatographie 0,42 (Ace= ton und Liethylenchiorid 3:7); eine charakteristische IiLIR-
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Absorption wird bei 4,805 (t,J 3|8) und 3,31 (J beobachtet; charakteristische IR-Absorptionen bei 1780, 3560 und 3690 cm" . Das Lassenspektrum zeigt den Stammpeak bei 202,0848 und v/eitere Peaks bei 201, 185, 171, 142, 113 und 37.
Für das 5 -Lacton LXII beträgt der Rf-Wert 0,55 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Aceton und Lethylencnlorid 3:7); charakteristische HUfi-Absorptionen bei 4,90 und 3,37&, charakteristische IR-Absorptionen bei 1730 und 3550 cm .
0. Herstellung der 6Of -Methoxy-Titelverbindung aus dem Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 12 durch Hydrogenolyse. 1,39 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 12 v/erden in 100 ml 95'/3 igem Äthanol und 100 ml absolutem Äthanol gelöst. Dann werden 1,5 g 5CA PaUadium/Kohle-Katalysator zugesetzt und das Gemisch wird unter 3 Atmosphären hydriert. Nach 1 i/2 stunden wird das iteaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird bei verhinderte« Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Metbylencnlorid gelöst, die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,03 g der reinen 6<¥ -Methoicy-'x'itelverbinaung als farbloses öl erhalten werden. Dieses ist n,it dem keaktionsprodukt ^eKätj i'eil £> im v/esentlichen identisch.. IiLR-iibsorptionen bei 2,0-3,1, 3,34, 3,4-3,9 und 4,5-5,0<Sj IR-Absorptionen bei 3500, 29ΟΟ, 1775, 1420, 1340, 1320, 1220, 11S0, 1160, 1130, 1105, 1060, 1010, 980, 965, 945 und 920
—1 +
ce . Das Massenspektrum zeigt einen M -OCH,-Peak bei 171,0660; R^. = 0,49 (^ilikagel-Dünnschichtenchroiuatographie, Aceton und llethylenchlorid 2:3).
Beispiel 14 2ß-Carbo2:cldehyd-4<* -hydroxy-6 °i -methozy-3 °i —τ et ra hydro pyrane s s X1? säure—■] fiOrmel LXIYi R„ = Letbyl) . (Vergleiche dcheica C).
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A. Oxidation mit Collins-Reageris:
4,18 g Chromtrioxid werden portionsweise zu G,75 ml Pyri= din in 70 ml kethylencblorid bei etwa 2O0C zugegeben. Dann wird das Gemisch 2 Stunden unter Argonatmosphäre £.erührt„ Unter Rühren v/erden rasch 1,05 g des Heaktionsprodukts gemäß Beispiel 13 (6 # -kethoxy-Epimer), in 7 ml Lethylen= Chlorid gelöst, zugegeben. Wach etwa 25 Minuten wird das gesamte Reaktionsgemisch an 100 g Silikagel chromatogra= phiert unter Elixieren mit einen- Gemisch aus 25',ί Aceton in Methylenenlorid. Beiß Einengen von die reine I'itelverbindung enthaltenden Fraktionen erhält man 425 mg der Titelverbindung.
B. Oxidation mit Moffatt-Reagens:
101 mg des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 13 werden in 1,5 ml Methylenchlorid gelöst und die resultierende Lösung wird mit 500 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 1,5 ml Benzol, 0,5 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Dichloressigsäure in 0,5 ml Benzol behandelt. Wach 20 Minuten werden 127 mg Oxalsäure, in 0,3 1 Lethinol gelöst, zugegeben. Sobald die Entwicklung von Kohlendioxid aufhört (et'»va 10 liinuten) wird das Reaktionsge&isch filtriert und das Filtrat wird an 10 g Silikagel Chromatographiert unter Eluieren mit Ace= ton und fcethylenchlorid (1:4). Beim Einengen der entsprechenden Fraktionen bei vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 15 Thromboxan B2-H °( -methylacetal (Formel LXXV: Mg =
H V
und dessen 15-rEpimer.
(Vergleiche dcheca D).
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A. Der gesamte Rückstand aus Reaktionsproduict gercäü Beispiel 14» Teil A (425 mg) wird in 20 ml Diäinylather gelöst und die Lösung wird mit 4,8 ml 0,5-ff-Oiareir. 2-0xoheptylidin-tri-n-butylphosyhoran in Diät h,, lather behandelt. Nach 20 Linuten wird das Reaktionsgeu-icch eingeengt und der Rückstand wird an 80 g oilika^eu. chromatogra= phiert. Die Säule wird mit Äthylacetat in n-Hextm (1:1) elviert, wobei man die das reine 4°i -Hydroxy-oc/ -methoxy-2J3-(3-oxo-trans-1-octenyl)-3 °l -tetrahydropy ranessigsaurey-lacton LXXII enthaltenden Fraktionen vereinigt (524 mg). NMR-Absorptionen bei 0,6-1,9, 1,9-3,0, 3,33, 4,25, 4,5-5,0, 6,4 und 6,805 ; IR-Absorptionen bei 2900, 1780, 1670, 1160, 1130, 1C70, 1050 und 1025 ecT1. Las L&esenspektrum zeigt einen Stanjinpeak bei 296, 1589} Rf = 0,43 (Silikagel-DünnschichteriChromatographie, Äthylacetat unc okellysolve B 1:1).
Man kann auch eine Lösung von 13,09 g 2-0xü'ieptylpho&= phonsäurediiaethylester in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren .tu einer kalten Lösung von 5,98 g Kalium-tbutylat in 250 ml trockenem !Tetrahydrofuran in stickstoffatmosphäre zugeben. Dieses Gemisch wird dann etwa 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf der Rückstand aus Keaktionsprodukt genäli Beispiel 14 aus 3,6 g °l-Lethoxy-Isomer LXIII, mit 70 ml Leth^lenchloiid verdünnt, zugesetzt wird. Dieses heterogene Reaktionsgemiscn v,irc dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 3,15 ml Essigsäure zugesetzt. Das resultierende G-enisch wird bei verminderten Druck eingeengt und der Rückstand wiro mit Äthylacetat verdünnt, das Gemisch wird mit angesäuerter (Jalzsäure)gesättigter iiatriunchloridlösung, basisch gestellter (iiatriumbicarbonat)gesättigter Natriumchlori. dlösung gewaschen, dann über llagnesiumsulfat getrocknet und bei ver-
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Zuerst findet eine partielle Silylierung der Hydroxylgruppe .in ^-Stellung zur lactonisierten Carboxylgruppe (Formel XXIX) und dann zum Produkt XXX statt. Da bei diesem Verfahren die Isolierung des teilweise silylierten Produkts der Formel XXIX gewöhnlich nicht erforderlich ist, laut man die Silylierung der Verbindung XIiVIII vollständig ablaufen.
Die Verbindung der Formel XXXI wird aus d' r Verbindung XXX durch selektive Oxidation des Silyläthers am Kohlenstoffatom in c-Stellung zur lactonisierten Carboxylgruppe unter Bildung des entsprechenden Aldeuyds hergestellt. Man verwendet zu diesem Zweck Collins-Reagens unter Anwendung bekannter Methoden, siehe R. Ratcliffe, et al., Journal of Organic Chemistry 35, 4000 (197O). Es werden etwa 8 bis 9 Äquivalente Oxidationsmittel pro Äquivalent der Verbindung XXX angewandt. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur und ist gewöhnlich nach etwa 15 bis 45 Minuten beendet. Das Produkt v/ird dannisoliert, indem man das Rohprodukt durch ein Gemisch aus Celite und Säure-gewaschenem Silikagel (1:2) filtriert, Filtrat und Diäthyläther-Waschlösungen vereinigt, wäscht und einengt, wobei man den Al= dehyd XXXI erhält.
Der Aldehyd XXXI v/ird sodann durch. Desilylierung und anschließende Hemiacetalbildung in das Hemiacetal XXXII überführt. Dazu wird die Verbindung XXXI in Methanol oder einem Gemisch aus 'wasser und Methanol, aas ein homügeaeä Reaktionsgemisch ergibt, gelöst, worauf man die Umsetzung bei 0 bis 500C während etwa 1 bis 5 Stunden ablaufen läßt. Vorzugsweise v/erden Reaktionstemperaturen zwischen 20 und 400C angewandt. Die Verbindung der Formel XXXII wird dann durch Lösungsmittelextraktion oder Silikagel-Chromatographie
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$<o
in konventioneller Weise isoliert.
Die Verbindung der Formel XXXIV wird aus der Verbindung XXXII (falls R31 keine Schutzgruppe R10 ist) hergestellt durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in einem Alkanol, das der in Formel XXXII einzuführenden Alkylgruppe entspricht. Die Umsetzung verläuft bei Temperaturen von etwa 0 bis 400C, v/ird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Sie ist gewöhnlich nach 1 bis 24 Stunden beendet. Das Reaktionsgemisch v/ird anschließend mit überschüssigem organischem lösungsmittel (z.B. Äthylacetat, Diäthyläther oder Methylenchlorid) verdünnt, dann wird das reine Produkt der Formel XXXIV in konventioneller Weise isoliert♦ Beispielsweise kann man das rohe Reaktionsgemisch mit basischer Kochsalzlösung und Kochsalzlösung waschen und dann an Silikagel Chromatographieren. Dabei erhält man die beiden Isomeren Alkylacetale der Formel XXXV.
Bedeutet R,.. in der Reaktionsfolge gemäß Schema A eine Schutzgruppe R10> so erhält man bei der vorstehend beschriebenen Einführung der Alkylgruppe in die Verbindung XXXII eine hydrolysierte 2/3-Hydroxymethylverbindung laut Formel LXIII gemäß Schema C.
Bedeutet R,.. keine Schutzgruppe R10, so wird die am Beispiel der Umwandlung der Verbindung XXXII in die Verbindung XXXTV bflanhriehene Reaktion gegehfinftrj-fgl l.q und vorzugsweise mit der Verbindung XXXI ausgeführt. In diesem Fall wird die Verbindung XXXI direkt in die Verbindung XXXIV überführt.
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Anschließend werden dann die Verbindungen der Formel XXXV durch Trennung des Diastereomerengemischs XXXIV hergestellt. Zu den geeigneten konventionellen Verfahren zur Ausführung einer derartigen Trennung gehört die Silikagel-Chromatogra= phie.
Schema B liefert ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Untergruppe der Verbindungen XXXIV (das heißt falls R^1 sin Arylmethylrest j. , . ist), ausgehend von der Verbindung der Formel XLI.
Die Verbindung der Formel XLI ist bekannt oder kann nach bekannten Methoden hergestellt werden. Sie wird durch Oxi= dation in die Verbindung XLII umgewandelt, wobei man zu diesen: Zweck bekannte saure Oxidationsmittel verwendet. Beispielsweise wird eine Jones-Öxidation oder Moffatt-Oxi= dation angewandt bei Reaktionstemppraturen zwischen -10 und +100C und vorzugsweise bei Temperaturen von 00C. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach mehreren Minuten bis mehreren Stunden beendet. Die so erhaltene Verbindung der Formel XLII wird vorzugsweise ohne chromatographische Reinigung nach einer normalen Isolierung durch Extraktion zur Verbindung der Formel XLIII umgesetzt.
Die rohe Verbindung der Formel XLII wird also nach bekannten Methoden zur Oxidation von Ketonen zu Lactonen in das Dilacton XLIII umgewandelt, wobei man dementsprechend eine Baeyer-Villiger-Oxidation anwendet. Diese Oxidation kann mit veräoLiitrdecien Persäuren ausgefunrt werden, wobei vorzugsweise handelsübliche Persäuren wie Perphthalsäure, Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei Raumtemperatur, inwelchem Fall die Oxidation gewöhnlich nach 2 bis 5 Tagen
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beendet ist. Dann wird die Verbindung der Formel XLIII zum ungesättigten Lacton XLIV isomerisiert. Die Isomeri= sierung erfolgt unter oasischen Bedingungen, vorzugsweise mit tertiären Aminen, wobei ein besonders bequemes und für diesen Zwe'■*. geeignetes tertiäres Amin das 1,5-Diazo= bicyclo/5· 4..^7undec-5-en (DBU) ist. Das Reaktionsgerräsch wird dann angesäuert, worauf die Verbindung der ^oruel XLIV in konventioneller V/eise gewonnen wird, z.B. durch Lösungsmittelextraktion. Anschließend wird die Verbindung XLIV durch Reduktion des Lactons zum Lactol in die Verbindung XLV umgewandelt. Diese Reduktion erfolgt in konventioneller Weise, z.B. mit Diisobutylaluminiumhydrid bei oder nahe bei —70 G. Auch andere für diesen Zweck geeignete Reduktionsmittel können verwendet werden, z.B. Li= thium-tri—tert-butoxy-aluminiumhydrid oder Natrium-bis—(2— methoxyäthoxy)aluminiumhydrid.
Das Lactol XLV wird dann durch Alkylveresterung in den
Ester XLVI umgewandelt. Man arbeitet nach bekannten Methoden zur Umwandlung freier Carbonsäuren in die entsprechenden Alkylester, insbesondere unter Verwendung des geeigneten Diaaoalkans in einem Lösungsmittel wie Diäthyl= äther. Die Verbindung der Formel XLVI wird durch Einengen bei vermindertem Druck als Rohprodukt gewonnen- Der so erhaltene Rückstand lactonisierfc spontan unter Bildung der Verbindung XLVII.
In den nachfolgendenC^tufen das heißt Umwandlung in die Verbindung XLVIII oder L) verwendet man entweder daa Lac= ton XLVII oder den Methylester XLVI. In federn Fall wird die Verbindung XLVI oder XLVII durch Behandlung mit einem, dem Alkylrest R,-, entsprechenden trocker.en Alkanol und
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einer katalytischem Menge einer üäure in die Verbindung XLVIII und die Verbindung L überführt. Als Säure verwendet man zu diesem Zweck Chlorwasserstoffgas in trockenem Diäthyläther oder eine Lev/is-Säure wie z.B. Eortarifluoridätherat» Zusätzlich wird ein Alkansäuretrialkylorthoester entsprechend dem einzuführenden Alkylrest ri,7 dein heaktionsgemisch in ausreichender Menge zugegeben, so dab der störende Einfluß jeglichen vorhandenen Wassers auf die Reaktion verhindert wird. Me Umsetzung erfolgt vorzugsweise aus Zweckmäßigkeitsgründen bei etwa Raumtemperatur, sie ist gewöhnlich nach mehreren »Stunden beendet. Die Verbindungen der .Formel >~ XLVIII und L v/erden dann in konventioneller V*eiss aufgearbeitet, z.B. chromatographisch.
Anschließend v/ird die Verbindung XLVIII nach bekannten Methoden in das Jodlacton XLIX umgewandelt. Z.B. kann man das Lacton XLVIII mit einer Base v/ie z.B. Natriumhydrid behandeln, worauf festes Kohlendioxid, Kaliumiodid und molekulares Jod zugeführt γ/erden. Das Dialkylacetal XLIX v/ird dann zum Lactonmetbylacetal LI umgesetzt, indem man es in einer eine katalytische Menge eines Kondensationemittels v/ie p-'i'oluol= sulfonsäure enthaltendem Benzol am Rückfluß erhitzt.
Die Verbindung der formel L, erhalten aus der Verbindung XLVIII, wird durch das vorstehende Verfahren der Jod-LaC" tonisierung (siehe Reaktion LXVIII —> LXIX) in die Verbindung LI umgewandelt.
Sodann v/erden die Verbindung LI oder LII in einer ihrer diastereomeren Formen (das heißt als 6 "^-Alkoxy-, 6ß~ Alkoxy-, 5c^-<Tod- oder 5ß-Jod-Derivat) durch Entjοdierung zur Verbindung LIII umgesetzt. Ein besonders nützliches Verfahren zur Ausführung dieser Ent Codierung ist das Ver—
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fahren von Corey, et al., Journal of Organic Chemistry 40, 2554 (1975). Nach diesem Verfahren bestrahlt man ein Gemisch aus der Verbindung II oder LII, Tri-n-butylchlorid und Natriumborhydrid mit einer »(olf ramlampe.
Schema C liefert ein Verfahren, wongh die Verbindung der formel LXI, die gemäß den Schemata Λ oder B erhal'ten wurde, zum bicyclischen Lactonacetalaldehyd LXIV umgesetzt wird.
Aus der Verbindung LXI erhält man die Verbindung LXII, wenn R51 eine Acyl-Schutzgruppe ist, oder die Verbindung LXIII durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse des Restes R . Bedeutet R51 eine Acyl-Schutzgruppe Rg, so verwendet man die vorstehend beschriebenen Methoden, z.B. Katriummethylat Ist R51 eine Schutzgruppe R10, so erfolgt die Hydrolyse nach den ebenfalls vorstehend beschriebenen Bethoden zur· Entfernung von Schutzgruppen R10, oder man wendet die Reaktionsbedingungen an, wie sie am Beispiel der Umwandlung XXXI —> XXXII beschrieben wurden* Ist R,.. ein Aryl= metbylrest R^, so erfolgt seine Entfernung durch Hydro= genolyse. Zu diesem Zweck verwendet man, wie bereits erwähnt, einen Palladiumkatalysator.
Die Hydrolyse der Acylschutzgruppe führt zu einem Gemisch aus dem <£>-Lacton LXII und dem f-Lacton LXIII. Das S-Lac= t ton LXII kann durch Behandlung mit Eatriummethylat und anschließende Neutralisierung umgelagert werden zum Lacton • LXIII.
Der Alkohol der Formel LXIII wird, dann zum entsprechenden J Aldehyd oxidiert. Zu diesem Zweck verwendet man die Oxi=
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datioii nach. Colling (vergleiche R. Hatcliffe, Journal of
Organic Chemistry, 35, 4000 (.1970); E. W. Yankee, et al., Journal of the American Chemical Society 96, 5865 (1974)) oder die Oxidation nach Koi'fatt (vergleiche Journal of tne American Chemical Society, 8b, 3027 (1963} oder Jour= nai of the American Chemical Society 37, 5661, 5670 (1965)J·
*■ Schema D liefert ein Verfahren, wonach der bicyclische
Lactonacetalaldehyd. LXXI, hergestellt nach Schema C, in Thromboxan Bp, dessen 15-Epimer oder Carboxylderivate überführt v/ird. Das in Schema D beschriebene Verfahren i3tanalog bekannten Verfahren zur Herstellung von PGF2^, dessen i5-3pimer oder Carboxylderivaten aua der Verbindung XXI geniäß Schema A (vergleiche Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 91, 5675-5677 (1969), insbesondere die Umwandlung der Verbindung der Formel 8 in die Verbindung der Formel 14).
Die Verbindung der Formel LXXII wird aus der Verbindung LXZI durch V/i t tig-Alkylierung hergestellt, wobei man bekannte Rsagentien verwendet. Das trans-Enon-lactonacetal wird stereospezifisch, erhalten (siehe D. H. Wadsworth, Journal of Organic Chemistry 30, 680 (1965)). Zur Herstel- . lung der Verbindung LXXII durch Wittig-Reaktion werden bestimmte Phosphonate der allgemeinen Formel
η 9
(H150)2P-OK2-0-(CH2)+-CH3
verwendet, worin R1,- einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Phosphonate werden nach bekannten Methoden hergestellt, vergleiche Wadsworth, et al., loo. cit.
Das bicyclische 3-Oxo-lactonacetax wird durch Reduktion der
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3-Oxogruppe und anschließende Trennung der 3°(~· und 5ß-Epimeren in die entsprechende 3°(- oder 3^-*Ilydroxyverbindung überführt. Zu dieser Reduktion verv/endet man bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carboxylgruppen, die jester- oder Säuregruppen und Kohlenstoi'f/Kohlenstofi'-Doppelbindungen nicht reduzieren. .Beispiele für zu diesem Zweck besonders geeignete Reagentien sind die Letallborhy'dride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid. Zur Herstellung der C-15-epimer reinen Verbindungen werden bekannte Trennverfahren angewandt, beispielsweise die Silikagel-Chromatographie.
Die Verbindung der Fcru.el LXXIII wird dann zum bicj/elischen Lactolacetal LXXIV reduziert, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Reduktion von Lactonen zu Lactolen anwendet. So arbeitet man mit Vorteil mit Diisobutylalu= miniumhydrid bei etwa -780C.
Anschließend wird die Verbindung der Formen LXXV aus der Verbindung LXXIV durch Wittig-Alkylierung mit 4-Carboxy= butyltripheuylphosphoniumbromid hergestellt. Die Umsetzung verläuft in bekannter 'Weise, wobei man zunächst das 4-CarboxybutyltriphenylphO3phoniumbromid mit Natriumdimethyl= 8ulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und anschlieseend das bicyclische Lactonacetal LXXIV diesem Gemisch zusetzt.
Die Verbindung der Formel LXXV dient sodann zur Herstellung des Thromboxans B2 LXXYI, v/obei man die Alkyläthergruppe ebhydrolysiert. Man verwendet zu diesem Zweck Mineralsäureη oder organische Säuren wie z.B. Phosphorsäure, Salzsätire oder 'frifluoressigsäure. Geeignete Reaktionsverdünnungsmittel
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sind solche, die homogene Reaktionsgemische ergeben, z.B. Gemische aus Yfasser und Tetrahydrofuran. Das Produkt der Formel LXXVI wird dann in konventioneller Weise isoliert und gerinigt, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion anschließende Silikagel-Chromatographie.
Sodann wird der Y/asserstoff der Carboxylgruppe der Formel LXXVI in einen Rest R. überführt, wobei man auf nachstehend beschriebene t/eise diu Verbindung LXXVII erhält. Es entsteht somit die Verbindung der Formel LXXVII: Thromboxan B2 oder dessen 15-Epimer oder ein Carboxylderivat davon.
Schema E zeigt ein Verfahrens wonach ein PGFp1V -11»15-bisäther der Formel LXiCXI und dessen Carboxylderivate in ein PGF2O(· -9,15-diaeyiät der i-'oräiel LXXXIV oder ein Carboxyl= derivat davon überführt werden. Die Reaktionsstufen von Schema E sind bekannt.
Die Verbindung der Formel LXXXI wird acyliert, wobei man unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Einführung einer Schutzgruppe Rg die Verbindung der Formel LXXXII erhält. Dann wird die Verbindung LXXXII durch selektive Hydrolyse der Schutzgruppe R.Q in Gegenwart der Schutzgruppe Rg in die Verbindung LXXXIII überführt. Hierbei v/erden dia vorstehend beschriebenen Verfahren zur Hydrolyse der R.jQ-Schutzgruppen angewandt. Zu dieser Umsetzung geeignet ist beispielsv/eise ein Gemisch aus Essigsäure, Was- JS JTt .L _-, I_ J3 .
Die Verbindung der Formel LXXXIII wird dann am C-15 selektiv acyliert unter Bildung der Verbindung LXXXIV. Die selektive Acylierung erfolgt durch Umsetzung von 1 Äquivalent des Acylierungsmittels (z.B. Säureanhydrid) mit .der Verbindung
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LXXJIIII bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei O G oder darunter. Die Acylierung ist gewöhnlich, nach 1 bis 3 Stunden beendet. Das Produkt der Formel LXiDiIV wird in konventioneller Weise aus dee Gemisch aus 9,11- und 9>15-acylierten Produkten gewonnen, wobei man konventionelle Trennverfahren wie z.B. die Chromatographie anwendet.
Schema F zeigt ein Verfahren zur Herstellung von Thromboxan Bp, dessen 15-Epimer oder Carboxylderivate aus der Verbindung XCI (Herstellung siehe Schema E).
Die Verbindung der Formel XCI wird durch Umsetzung mit Bleitetraacetat in Benzol zum Aldehyd XCII umgesetzt. Die Reaktion verläuft rasch bei Temperaturen von etwa 40 bis 60 C und ist gewöhnlich nach etwa 45 Minuten bis 2 Stunden beendet. Das resultierende Produkt der Formel XCII ist unbeständig (z.B. Verlust von RqOH) und wird daher ohne weitere Reinigung in das Acetal XCIII überführt.
Die Herstellung des Dialkylacetals XCIII erfolgt nach Methoden, v/ie sie vorstehend zur Herstellung von Acetalen aus Aldehyden beschrieben wurden, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkanol in Gegenwart eines Alkancarbonsäure==trialkyl= orthoesters und einer katalytischen lüenge Säure. Bedeutet R,-, den Methylrest, so erfolgt die Umsetzung durch Behandlung der Verbindung XCII mit Methanol, Orthoameisensäure= methylester und Pyridinhydrochlorid. Das reine Produkt der Formel XCIII wird dann in Konventioneller Weise ib-olier-t, z.B. durch Chromatographieren.
Die Verbindung der Formel XCIV wird aus der Verbindung XCIII
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unter Entfernung der Acyl-Schutzgruppen gewonnen, wobei man die vorstehend beschriebenen methoden anwendet. Z.B. verwendet man Natriummethylat in Methanol in stöchiometriacher Lenge, wobei nan d&e Irihydroxyacetal XCIV erhält. Mit wässrigem methanolisehem Natriumhydroxid werden gegebenenfalle beide Aeylschutzgruppen und die Estergruppe R1 entfernt.
Die Verbindung der Formel XCV wird sodann aus. der Verbindung XCIV durch Hydrolyse der Acetalgruppe hergestellt, wobei man bei Anwendung der vorstehend beschriebenen Methoden zur Hydrolyse von Tetrahydropyranyläthern (das heißt Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran) das Produkt XC V erhäJii. Schärfere Eydrolysebedingungen fähren direkt zum Produkt der Formel XCVI.
Die Verbindung der Formel XCV kann auch direkt aus der Verbindung XCII erhalten werden durch deren Umsetzung mit einem Alkanol und wasserfreier Mineralsäure in Diäthyl= äther. Bedeutet H„ den Methylrest, so erhält man z.B. mit Methanol und ätherischer 2n.-Sals5sau.re die Verbindung der Formel XCV direkt aus der Verbindung XCII.
In den Heaktionsstufen der Schemata E und F wird die Verwendung von C-1-üstern, insbesondere den niederen Alkyl= estern, bevorzugt.
JJiastereomerengemisehe mit Ausnahme der Anomerengemische, die nach einer der obigen Reaktionsstufen erhalten werden, werden sofort isoliert und nach konventionellen Verfahren zerlegt, z.B. durch Chromatographieren. Ist jedoch die Isolierung eines Zwischenprodukts» das als nicht-anomeres Diastereomerengemisch anfällt, nicht erforderlich, so kann
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gegebenenfalls die Trennung des Gemische auf spätero Stufen verschoben oder falls die Trennung wegen einer späteren Beseitigung der Asymmetrie Zentren (siehe z.B. Reaktion XXV —} XXVI) ader ^-rrstellung anomerer Produkte (siehe z.B. Reaktion LXXV —> LXXVI) nicht rehr erforderlich ist, voll stände getrieben werden.
Nach den Verfahrens stuf en der vorstehenden Schematt. werden aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktives Thromboxan Bq und verwandte Produkte erhalten. Razemische TXBp-Verbindungen erhält man aus den entsprechenden razemischen Zwischenprodukten bei Anwendung der obigen Verfahren, das heißt aus rasetiischen Zwischenprodukten entstehen razemische Produkte. Diese können in razemischer Form verwendet oder gegebenenfalls nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Znantiomeren zerlegt werden. Erhält man z.B. ein TXBp als freie Säure, so wird die razemische Form in die d- und l-Form zerlegt, indem man die freie Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven i3ase (z.B. Brucin oder Strychnin) umsetzt, v/obei man ein Gemisch aus zv/ei Diastereomeren erhält, das in bekannter V/eise zerlegt werden kann (fraktionierte Kristallisation unter Bildung der einzelnen öiastereomeren Salze). Die optisch aktive Säure kann dann aus dem Salz in bekannter Weise wieder erhalten werden»
Bei sämtlichen der vorstehend beschriebenen Reaktionen werden die Pi-uäukte in koüveütioneller Weise von Ausgangs— material und Verunreinigungen befreit. So werden z.B. durch eine dünnschichtenchromatographisch verfolgte Silikagel-Ghromatographie die Produkte der verschiedenen Verfahrensstufen von den entsprechenden Ausgangsmaterialien und Ver-
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unreinigungen befreit.
Wie bereits erwähnt, führen die obigen Verfahren unterschiedlich zu Säuren (K1 = Wasserstoff) oder Estern.
Wurde e±a Alkylester erhalten, während eine oäure angestrebt wird, so wendet man bekannte Verseifungsverfahren für PGF-artige Verbindungen an. Gegebenenfalls werden freie Säuren auch durch enzyiiia tische Verfahren zur Umwandlung von PöE-Estern oder deren üäuren hergestellt. Dabei wird z.B. der 'üXBp-Ii'ethylester mit Enzynpulver vereinigt und hydrolysiert, vergleiche die US-Fo 3 761 356.
Wurde eine Säure erhalten, während man einen .likyi-, Oyclo= alkyl- oder Aralkylester anstrebt, so erfolgt die Veresterung zweckmässig durch Umsetzung der Säure cit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff. Zur Herstellung der liethylester wird z.B. Diazomethan verv/endet. Jlit Diazo= äthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan oder Diazodecan erhält man die Äthyl-, Butyl-, 2-Athylhexyl- und Decyl= ester. Analog werden mit Diazocyclohexan un.d Phenyldiazo= methan die Cyclohexyl- und Benzylester gewonnen.
Die Veresterung mit Diazokohlenv/asserstof fen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenv/asserstof fs in ein 3m geeigneten inerten .Lösungsmittelι vorzugsweise in Diäthyl= äther, mit der Säure umsetzt, die zweckmässig im gleichen oder einem davon verschiedenen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch, uhromatogra= phieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasser-
e stoff sollte nickt langer als zur 3ev/irkung der Versterung
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erforderlich dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte ^olekülveränderungin zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John V/iley and Jons, Inc., New York, H. Y., VoI, 8, S. 389-394 (1954).
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Gyclo= alkyl- oder Aralkylestern besteht in der Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Iao= butyljodid, tert-Butyljodid, üyciopropyljodid, Cyclopentyl= -odid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, z.B. indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Brück entfernt und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.
Zur Herstellung von Phenyl- oder substituierten Phenyl= estern gemäß der Erfindung aus entsprechenden aromatischen Alkoholen und den freien TXB-Säuren stehen verschiedene Methoden zur Verfugung, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit voneinander unterscheiden.
Gemäß einer Methode wird die TXB-Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, das mit Pivaloylhalogenid zum gemischten Anhydrid umgesetzt wird, das seinerseits mit dem aromatischen Alkohol zur Reaktion gebracht wird. Anetelle von Pivaloylhalogenid kann man auch ein Alkyl- oder
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Arylsulfonylhalogenid verwenden, z.B. p-Toluolsulfonyl= Chlorid (siehe die BE-PSS 775 106 und 776 294, Derwent Farmdoc No. 337O5T und 3901 η).
Ein weiteres Verfahren beöteht in der Verwendung des Kupplungsmittels Dicvclohexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc, New York, (1967). Die : TXB-artige Verbindung v/ird dabei mit 1 bis 1O !,ioläquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 LoI= äquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin ala Lösungsmittel umgesetzt.
Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch aus folgenden Stufen:
(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der TXB-Verbindung und Chloranieisensäureisobutyleater in Gegenwert eines tertiären Amine und
(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem entsjprechenden aromatischen Alkohol.
Das vorstehend genannte gemischte Anhydrid wird leicht bei Temperaturen im Bereich von -40 bis +600C und vorzugsweise von-10 bis +100C, bei denen die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend hoch ist, Nebenreaktionen trotzdem minimal gehalten werden, erhalten. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuß, beispielsweise von 1,2-4,0 Koläquivalenten pro Mol der TXB-Verbindung- eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in Aceton, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloro= form verwendet werden können. Die Reaktion wird in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylaiain, ausgeführt, und
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das gleichzeitig gebildete Aminhydroehlorid .kristallisiert gewöhnlich aus, muß jedoch vor der nächsten Verfahrenastufe nicht beseitigt werden.
Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenter Menge oder in wesentlichen, stöchiometrischenj überschuh eingesetzt, um sicherausteilen, daJJ das gesante gemischte Atihydrid in den Ester überfuhrt v\ird. Überschüssiger aromatischer Alkohol wird nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden abgesondert, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient; nicht nur als basischer Veresterung skatalyeator, sondern auch als bequemes Lösungsmittel, v/eitere Beispiele für geeignete tertiäre Amine sind N-liethylmorpholin, Triätaylanun, Diisopropyläthylamin und Dimethylanilin. 2-Liethylpyridin und Chinolin sind ebenfalls brauchbar, fahren jedoch zu einer langsamen Heaktion. Ein stark gehindertes Amin wie 2, 6-Di me thy Hut id in ist beispielsweise nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit .
Die Umsetzung mit den: Anhydrid verläuft glatt bei Eaumtemperatur (etv/a 20 bis 3G0C) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchrornatographisch verfolgt v/erden.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemischs verwendet man bekannte Methoden, dann wird der Ester gereinigt, z.B. ä-r-ch Silikagelchromatographie.
Feste Ester v/erden durch Kristallisieren aus zahlreichen Lösungsmitteln wie A'thylacetat, Tetrahydrofuran, !«ethanol und Aceton oder durch Abkühlen oder Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch
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Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diäthyl= äther, Hexan oder 'wasser in f reif liegende kristalline Form überführt. Die Kristalle werden in konventioneller Weise gesammelt, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet, iüan kann auch in eineiö warmen Stickstoff- oder Argonstrom oder durch Erwärmen auf etwa 75°C trocknen. L'iess Kristalle sind gewöhnlich für zahlreiche Anvveuduntrsfälle genügend rein, sie können jedoch in gleicher w'eise umkri— stallisiert werden, wobei die !{einheit mit jeder Uiiikristallisierung steigt.
Nach vorliegenden Verfahren in Form der ffeien Säure erhaltene erfindungsgemäße Verbindungen werden durch Neutralisieren mit geeigneten Lengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch zulässige Ualze überführt. Die Umwandlungen erfolgen nach verschiedenen bekannten Verfahren zur Herstellung von anorganischen, das heißt Metall- oder Ammoniumsalzen. Die wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden dalze-s e.h. Ik -ΐϊ'εΐΐ anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die erfindungsgemäße Säure in wasser zu lösen, welches die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonate oder Bicarbonate entsprechend dem angestrebten Salz enthält. Iuit Natrium= hydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat erhält man auf diese V/eisc eine Lösung des Ilatriuinsalzes. Beim Abdunsten des V/assers oder Zusatz eines reit nasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität wie z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons erhält man das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die erfindungsgemäße
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Säure Ια einem geeignete* Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sxnd Ätna= nol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische »enge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amia« der Lösung zugesetzt. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so wird en gewöhnlich bein Zusatz eines mischbaren Verdünnungsnittols niedriger Polarität oder beim Eindunsten in Tester i'orm erhalten, ist das Änin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Eindunsten beseitigt werden. Bei weniger flüchtigen aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Llengen.
Salze mit quaternärem ,mmoniumkation werden hergestellt, indem ,an die erfindun-sgemäLe üäure mit der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären iunmoaiuinhjrdroxidB in wässriger Lösung vermischt und anschließend das wasser abdunstet.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 oder 157 aufgenommen. J?alls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultravio= lettspektren wurden mit einem Spektrophotometer Gary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Kesonanzspektren wurden mit einem iJpektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 in Deutorochloroformlösung mit Tebramethylsilan als
^ σ + λ^,υ,λ ffoinahwH-rtsi') flufeenofficen. Die !»lassen-
spektren wurden mit einen doppelt fokusierenden hochauflösenden liassenspektromefcer CfiC Modell 21-11OB oder einem Gaschromatographen/tfassenstiektrometer LKB Hodell 9000 aufgenommen, flails nichto anderes angegeben, wurden die Tri«=
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methylsilylderivate verwendet.
Das bei der Düanschichtenchnniatographie verwendete Losungsmittelsystem A-IX bestand aus Äthylacetat/Esaigaä'ire/ Cj-clohexan/Wasser 90:20:50:100, siehe M- Hainberg und B. Samuelseon, J. Biol. Uhem. 241, 257 (1966). Unter Skellyaoxve B wird ein Gemisch isomt ■. ^r Hexane verstanden.
Unter einer Silikagelcriromatographie werden Eluierung, Sammeln der Fraktionen und Kombination derjenigen Fraktionen ■ verstanden, die gemäb Mnnsciaichtenchronatographie das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-uchmelzpunktsapparat ausgefu.irt.
Präparat 1 5 °< -Hydroxy-2-carboxaldehyd-iOf -eyclo=
pent_2_eens"sigSäure-y-lactoa (Formel XXH)-(Vergleiche Schema A).
Ein Gemisch aus 136 g Florisil und 13,6 ml V/asser wird geschüttelt, bis es homogen ist. Dann wird das Gemisch mit Stickstoff durchspült, wobei sämtlicher restlicher bauerstoff entfernt wird, dodann wird eine Lösung von ^>^S 3 O1 5c(_Dihydroxy-2ß-carboxaldehyd-1 of-cyclopentaneesxgsaurev-llcton-benzoat XXI in 240 ml Äthylacetat zugesetzt. Dxe Us zweite Gemisch wird 12 Stunden bei Itaumtemperaxur stehengelassen und dann in eine feuchtgepackte Säule mit 400 g Worleil und Äth,lacetat gefüllt. Beim Eluxeren mxt ithylacetat werden die das reine Produkt XXII enthaltenen Fraktionen vereinigt und bei verändertem Druck eingeengt, wobei 5,6 g der l'itelverbindung vom F. 72 biB 73,5 ehalten werden; der Hf-Wert bei der ,ilikagel-Dunnschich-
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tenchromatograpliie beträgt Ü,69 (Äthylacetat). Charakteristische NllR-Absorpt/o-^en bei 2,5-3,2, 3,5-4,0, 5,1-5,3, 6,8-7,0 und 9,8 £.
Präparat 2 -. η -Hyaroxy-2-h.ydroxyinetb.yi-1 <3 -cyclo=
en—
pent-2-easigsäure-TT_löctoa. (j;1 ο reel λΧ.Ττ.Ι)· (Vergleicne Schema λ) .
Zu einer Lösung von 15,6 g des Reaktionsprodukte gemäß Präparat 1, 65 ml Methylenchlorid und 65 ml !!ethanol von -15°C v/erden unter Kühren in kleinen Portionen 2, 5 g Natriumborhydrid-Pulver zugesetzt. Die Zugabe erfolgt im Verlauf von etv/a 5 Minuten. Dann v.ird das Gemisch 5 L'inuten bei etwa O0C gerührt, sodann werden vorsichtig 3,8 ml Essigsäure zugesetzt, v/obei sich Wasserstoff entwickelt. Das resultierende Gemisch wird bei verhindertem Druck eingeengt, der Ruckstand wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung versetzt und das resultierende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Natriumbicarbonat enthaltender gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Lagnesiumsulfat getrocknet und b?i verhindert em Druck eingeengt, v/obei man 3,2 g der im wesentlichen reinen Titelverbindung ÜJilll erhält. Die wässrige Phase wird mit 2üü ml l'etrahydrofuran extrahiert, der organische Extrakt wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält can weitere
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eine Gesamtausbeute von 5,9 g ergibt; R^ = 0,42 (Silika= gel-Dünnschichtenchromatogramm in Äthylaoetat); NMR-Absorptionen bei 2,5-2,8, 3,2-3,7, 4,15, 5,0-5,3 und 5,62(S.
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Präparat 3 5 °< -Hydroxy-2-(p-phenylbenzoyloxyiuethyl)-1 ^ -cyclopenfc^-essigsäure- "Y'-iacton (formel XXIV: R^1 = ρ-Phenylbenzoyl). (Vergleiche Schema A).
Zu einer Lösung von 15,4 g des Reaktionsprodukts geihäJ Präparat 2, 7b irJ trockenem Tetrahydrofuran und 75 ml trockenem Pyridin von U0C v/erden im Verlauf von 2 Minuten 22 g p-Phenylbenüojlchlorid unter Kühren zugegeben. Dann wird das Gemisch in einem Eis/Methanoltad abgekühlt, die Reaktionstemperatur wird unterhalb 1O0C gehalten. Sobald die exotherme Umsetzung abgeklungen ist, wird das Kühlcad entfernt und das GeEiisch wird 50 !«muten bei etwa iiaunteroperatur gerührt. Sodann v/erden v/eitere 1 g-Portionen p-Phenyibenzoylehlorid in Abständen von 10 liinuten zubegeben, bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist. Dann erfolgt unter Kühlung Zusatz von 5 ml Wasser, womit überschüssiges Säurechlorid zerstört v/ird. Das Gsnj-sch wird dann noch 10 Linuten gerührt, mit 5uü ml Äthylaceiat verdünnt und mit einem Gemisch aus 80 ml konzentrierter Salzsäure und 800 ml eines jüs/Wasser-Geniischs gev.asccen. Dann v/ird das resultierende Gemisch nacheinander mit Vtasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei verminderten! Druck eingeengt, wobei rcan 3S, 3 g Rohprodukt erhält. Dieses Rohmaterial wird dann an 2 kg Silikagel chromatographiert, das durch Zusatz von 400 eI Äthylacetat deaktiviert worden war. Beim Eluieren mit 4 1 1:1-Äthylacetat in Skellysolve B erhält man eine Lösung der rohen litelverbindung, die eingeengt und dann ait verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriun= chloridlösung gev/aschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt wird, wobei man 32,7 g Rohprodukt vom ?» 84 - 85°C erhält; Rf =0,58 (Silikagel-Dünnschichtenchro=
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maiographie in einem 1:1-G-emlsch aus Ä'ithylacefeat und Hexan). NMR-Absorptionen bei 2,6-2,85, 2,34-3νδ, 4,69, 5,0-5,3, 5,83 und 7,38-8,2<5; IR-Absorptionen bei 745, 1100, 1175, 1190, 1270, 1280, 1610, 1720 und 1775 cm~1; das Massenspektrum zeigt einen Staiompeak bei 334,1219 und weitere Peaks bei 152, 153, 181 und 198.
Beispiel 1 2<=< ,3<* ,5 <* -ri'rihydroxy-2ii-(p-phenylbenzoyl= oxymethyl)-1 oc -cyclopentanessigsäure-S V-lacton und dessen 2Ü,3ß-Dihydroxy-epiaier. (formel YJiV: R51 - p-Phenylbenzoyl). (Vergleiche ücheina A).
Zu einer Lösung von 32,7 g des Reaktionsprodukts genau Präparat 3, 300 ml Aceton und 4O ml Wasser v/ird eine Lösung von 500 mg Osmiumtetroxid in 25 ml t-Butanol zugegeben. Dann werden zur resultierenden Lösung 17,5 g N-liethylmorpholin-N-oxiJ-Dihydrat in 25 ml 'wasser zugesetzt. Das dabei gebildete Gemisch v/ird 1 I/2 Stunden sei Raumtemperatur gerührt, dann v/ird Essigsäure zugegeben und das Aceton wird bei vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand werden 300 ml Tetrahydrofuran und 1 1 A'thylacetat zugegeben und das resultierende Gemisch v/ird mit (a) einem kalten Gemisch aus 250 ml gesättigter Iiatriuechloridlösung und 15 ml konzentrierter Salzsäure, (b) gesättigter Natrium= Chloridlösung, (c) 2üü ml gesättigter HatriuiLchloridlösung und 25 ml gesättigter wässriger NacriuEbicarbonatlösung und (d) gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. So= dann wird die organische Phase über natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 2üü ml Äthylacetat verdünnt, die Lösung wird abgekühlt und der resultierende Niederschlag wird gesammelt,
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wobei man 19|13 g eines kristallinen Isomeren der Titelverbindung erhält (Isomer λ, F. 166 - 167°O). Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand (16,5 g) v/ird an 1 kg öilikagel Chromatographiert, welches durch Zusatz von 200 ml Äthylacetat deaktiviert wurde. Beim Eluieren mit 2 1 eines 3:1-Gemiachs aus Äthylacetat und Hexan und dann mit 2 1 Äthylacetat erhält man 13»6 g eines halbfesten Geniischs aus Isorcer A und dessen 2,3-Diepimer (Isomer B). Das Isomer B v/ird durch fraktionierte Kristallisierung des Isonerengemischs aus Ath^lacetat in reiner Form erhalten, F. 144 - 1460C. J?ür das Isomer A wurden folgende ΙΕ-Absorptionen beobachtet: 745, 1135, 1180, 1215, 1270, 1295, 1610, 1750 und 35ÜO cm" ; Peak im Massenspektrum bei 497,1821 und weitere Peaks bei 512, 331, 301, 209, 255, 198, 181, 89, 68 und 59· Das Isomer B zeigt im Massenspektrum einen Stammpeak bei 497,1821 und weitere Peaks bei 512, 422, 331, 301, 181, 153 und 145.
Beispiel 2 (3ü,43)-4-Hydroxy-6-oxo-3-(p-phenylbenzoyl=
oxyacetyl)hexansäure-y-lacton (Formel XXVIi R,^ = p-Phenylbenzoyl). (Vergleiche üchema A).
Zu einer Lösung von 15,5 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 1 (Isomer A), 300 ml Methanol und 22,5 ml Pyri= din von 00C wird unter Rühren und Kühlung in einem Eis/ Methanolbad eine Lösung von 14,4 g Perjodsäure (H1-IOg) in 40 ml Wasser zugegeben. Der Zusatz der wässrigen Säure erfolgt mit einer Geschwindigkeit von etwa 20 ml/Minute, bo daß die Reaktionstemperatur bei oder unterhalb 8°C bleibt. Es entsteht rasch ein'dicker Niederschlag, das resultierende Gemisch v/ird bei 00C 15 Minuten lang kräftig gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat ver-
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dünnt und filtriert, der Niederschlag wird cit 3UU ml Äthylacetat gev/aschen. FiIt rat und Viaschlösung werden vereinigt und kräftig gewaschen mit (a) 70ü ml gesättigter Natriumchloridlösung, (b) 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung, die 20 ml konzentrierte Salzsäure enthält, und (c) 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Anschließend wird kurz über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man bei einer Badtemperatur unterhalb 35°C eine Paste erhält. Das resultierende Rohprodukt, daa gegen milde Basen [z.B. Silikagel) unbeständig ist, v.'ird ohne v/eitere Reinigung in den folgenden Beispielen, etwa Beispiel 3, eingesetzt. Der Rf-v/ert beträgt an üilikagel 0,50 (7>5 > Methanol in Chloroform).
Beispiel 3 (3R, 4S)-4, 6-Dihydroxy-/~( 1 'y)-1-r.j droxy-2-(p-phenylbenzojloxy )äthyl/hexansäure- X~- lacton und dessen (i'R)-Epimer (nOrmel >LX.VIII: R-zj = p-Phenylbenzojl). (Vergleiche bchema A).
15>5 g der rohen Titelverbindung gemäß xseispiei 2, erhalten aus Isomer A, v/erden mit 150 nil Iuethylenchlorid vermischt und dann mit 300 ml kethanol versetzt, iias Gemisch wird auf etwa -50O abgekühlt, dann werden 4- g Natrium= borhydrid unter Rühren im Verlauf von etwa 1 kinute in kleinen Portionen zugegeben. Das resultierende Gemisch wird noch 1 Minute bei 0 C gerührt, v/o bei der Reaktionsverlauf durch Silikagel-Dünnschichtenchromarographie unter Entwicklung mit Äthylacetat verfolgt wird. Eine Zwischenreduktion ergibt das (2RS)-2,4-Dihydroxy-2-(p-phenyl·= benzoyloxymethyl)-3°< -t e tra hy dropy.ranessigsäure- "p -la et on ZXVII; Rf = 0,78 (an Silikagel in Äthylacetat). Sobald die
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Reduktion beendet ist, v/erden vorsichtig 10 ml Essigsäure zugegeben, wobei sich \<asserstoff entwickelt. Das resultierende Gemisch, wird bei vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt und der Rückstand wird mit 400 ml Tetra= hydrofuran und 600 ml Äthylacetat vermischt. Das resultierende Gemisch wird mit (a) 5Ό0 ml gesättigter Natrium= Chloridlösung, die 10 ml konzentrierte Jalzsäure enthält (.b) 400 ml gesättigter Katriumehloridlösung, die 15 g Natriumbicarbonat enthält, und (c) gesättigter Hatrium= chloridlösung gewaschen. Dann wird das Gemisch über Liagnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck einge— enr"fcj v/o bei man 13>8 g der rohen üütelverbindung ala Iso= merengemisch erhält. Dieses Liaterial wird dann mit 11,8 g eines im wesentlichen identischen Isomerengecischs aus 15» 5 g des Reaktionsprodukts von Isomer B gemäii .Beispiel 2 vereinigt. Das vereinigte Isomerengemisch (25,6 g) wird an 2,5 kg Silik gel chromatographiert, das nit 575 ml .riceton und 125 ml Methylenchlorid deaktiviert worden war. Die Säule wird mit 1 1 eines 3i7-Gemischs aus Aceton und Le= thylenchlorid benetzt. Das Rohprodukt wird in erwärmtem Tetrahydrofuran gelöst und die Eluierung erfolgt mit Gemischen aus Äthylacetat und Methylenchlorid wie folgt: 8 1 3:7-Gemisoh, 4 1 2:3-Gemisch, 4 1 1:1-Geciisch und 4 1 3:2-Gemisch (Volumenverhältnisse). Dabei erhält man 2,34 g der (1'R)-Titelverbindung und 13|65 g der (11S)-Titelverbindung. Das (1'R)-Isomer schmilzt bei 159 bis 16O°O, R^, = 0,39 (Silikagel,3:7-Geniisch aus .-.ceton und IUcthylenchlorid;; IR-Absorptionen bei 745, 955, 1005, 1045, 1105, 1285, 1605, 1695, 1760 und 3480 cm"1. Das Kassenspeiciruiü zeigt einen Stsimnpeak bei 499» 1984 weitere Peaks bei 313, 303, 255,0945, 213, 193, 181, 103.
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Das (i'S)-Epimer schmilzt bei 135 bis 1360C; R- = 0,31 (Silikagel); IR-Absorptionen bei 740, 745, 1040, 1115, 1205, 1260, 1270, 1295, 1610, 1710, 1755, 1770, 3320, 3440 und 3540 cm . Das Massenspektrum zeigt einen Stamm= peak bei 499,1993 und v/eitere Peaks bei 514, 313, 303, 301, 255, 213, 198 und 181 '. Das Zwischenprodukt der i'ormel XXVII schmilzt; bei 176 bis 1780C, charakteristische Infrarotabsorptionen bei 1725, 1780 und 3610 cm"1; es zeigt im Llassenspektrum einen 'otam&peak bei 440,1655 und v/eitere Peaks bei 425, 313, 229, 193 und 181
Beispiel 4 (3S, 4S)-4-Hydroxy-6-triiuethjlsilyloxy-3-
/~~(1' S)-2 ' -(p-phenylbenzoyloxy )-1 ■ -trimethylsilyloxyäthyl/hexansäure-"y-lacton (Formel XXX: R-^1 = p-Fhenylbenzcyl, R^2 = Trimethylsilyl).
(Vergleiche Schema A).
Zu einer Lösung von 21,3 g des Reaktionsprodukts ger.äli Beispiel 3, 190 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Hexamethyl= disilazan von Raumtemperatur werden unter Kühren 25 ml Trimethylsilylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 20 Stunden stehengelassen. Vrährend dieser Zeit entsteht die Monosilylverbindung (3R»4S)-4-Hydroxy-6-trimethylsilyl-3-/~(i'S)-2-(p-phenylbenzoyloxy)-1'-hydrox^athylZ-hexansaure-χ-lacton der Formel XXIX: E^ = 0,58 (Lxlikagel-DiinnschichtenchrODatographie, Äthj-1 = acetat Hexan 1:1). iiach ablauf diesey Zeitrauiis entsteht die rohe litexverbindun//. R- = OjB? (iilikagel—Dünnschicbtenchromatographie, üthylacetat und Hexan 1:1). Das aie rohe Titelverbindung enthaltende Geniisch wird bei verminderten Brück auf etwa iüü ml eingeengt und der Rückstand wird mit 250 ml trockenem Benzol verdünnt. Dieses benzol= haltige Gemisch wird filtriert und der Rückstand wird ir.it
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Benzo] gewaschen. Siltrat und Vaschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit 200 rJ- Xylol verdünnt und erneut bei verminderten, Druck eingeengt. Dabei erhält man 29,6 g der reinen Titelverbindung.
Beispiel 5 4 °i ,6-Dihyn -'>xy-2ß-(p-phenylbenzoylox^methyl)-3°( -tetrah^dropyranessigsäure-'y-lacton (Formel XZjJLl: R,.. = Phenylbenzoyl). (Vergleiche Schema A).
Zu einer Lösung von 100 ml trockenem Methylenchlorxd und 6,2 Ll Pyridin von 15°C werden unter Rühren 3,9 g getrocknetes Chromtrioxid zugegeben. Das Gemisch v/ird 30 Minuten bei 20 bis 23°C gerührt und dann auf 15°C abgekühlt. Zum abgekühlten Csinisch wird eine Lösung von 2,3 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 4 in '5 ml Methylenchlorid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann v/erden 25 ml Benzol und 3 g Celite zugegeben. Das resultierende Gemisch wird durch eine Schicht aus Oelite und mit Säure gewaschenem dilikagel filtriert. Die feststoffe werden niit Äthylacetat gewaschen, JTiltrat und Waschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck und etwa 25°^ zu einem Rückstand eingeengt, der mit Äthylacetat vermischt wird» Diese Mischung wird auf vorstehend beschriebene Weise filtriert. Das zweite Filtrat und die Äth^lacetatv/aschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck und etwa 25 0 eingeengt. Dabei erhält man das (3S, 4S)-4-Hydroxy-6-oxo-3-/*"( 11S)-2t-(p-phenylbenzoyloxy)-1'-trimethylsilyloxyäthyl7-nexan= eäure-T-Iacton.XXXI in roher form.
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Der Rückstand aus diesen; Rohprodukt XXXI wird in 25 nil Tetrahydrofuran, 10 jal Wasser und 5 ml Essigsäure gelöst. Das resultierende Gemisch v/ird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Gemisch mit 75 ml Äthylacetat \:^Δ überschüssiges Natriumbicarbonat enthaltender gesäii-igter Natrimachloridlöeung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Katriumchlozidlösung gewaschen, über Lagnesiumsuifat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 200 g Silikagel chroinatographiert, welches mit 40 rcl Äthylacetat deaktiviert worden war. Die Säule wird mit Äthylacetat eluiert, dabei eihält man 0,55 g Rohprodukt, das beim Verreiben mit Äthylacetat 250 mg der reinen i'itelverbindung vom P. 172 - 174UO ergibt. Der Schmelzpunkt des Produkts beträgt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat 176 bis 177,5°C; Rf = 0,52 (Silikagel-Dünnschichtenchromato= graphie, Äthylacetat und Hexan 3:1). Das iJossenspektru: zeigt einen Staminpeak bei 440- 1633 und weitere Pe<a.ks bei 425, 284, 283., 271, 255, 243, 230, 198 und 181.
Beispiel 6 43 -Hydroxy-6ß-methoxy-2ß-(p-phenylbenzoyloxyme-ühyl)-3<Y -tetrahydropyranessi^säure-*ν--3.acton und dessen 6 s^-Idethoxy-Epimer. (formel XaXIV oder XXXVa und XXXVb: R^1 = p-Phenylbenzoyl; R = Liethyl). (Vergleiche Schema A),
Zu einem Gemisch aus 500 ml trockenem Methylenchlorid and 31,1 ml Pyridin von 15°C werden unter Rühren 19,5 ml trokkenes Chromtrioxid im Verlauf von etwa 30 Sekunden zugegeben Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 100O abgekühlt« Dann werden 5 g Celitd zugegeben, anschließend erfolgt sofort Zusatz einer Lösung von 11,9 g des Reaktionsprodukte gemäß Beispiel 4
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tierende Gein 40 ml trockenem Methylenchlorid. Das result misch wird 50 Minuten bei 25°O gerührt und dann durch eine Schicht aus 40 g Celite unti 80 g mit Säure gewaschenem LJi= likagel, welches mit kethylenchlorid befeuchtet ist, filtriert. Der Kuckstand wird mit 1 1 Diäthyläther gewaschen und Filtrat und Waschlösungen v/erden vereinigt und rasch mit einem Ge&isch aus 20 ml konzentrierter Salzsäure, 200 g Eis und 250 ml gesättigter Hatriuiachloridlösung und schließlich mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das gewaschene Gemisch wird über kagnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Badtemperatur unterhalb 300C hält. Wie in Beispiel 5 wird das Rohprodukt der Formel ΧΏ.Ι erhalten.
Der Rückstand aus .Rohprodukt der Formel XiXI wird dann sofort mit 150 ml eiskaltem 0,25 η-methanoiischem Chlorwasserstoff vermischt, v/elcher hergestellt wurde durch vorsichtigen Zusatz von 4,45 ml frisch destilliertem Acetyl= Chlorid zu wasserfreiem Lethanol und Verdünnen des Gemischs mit weiterem Methanol auf 250 ml. Das resultierende Gemisch wird dann 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 750 ml Äthylacetat verdünnt. Die resultierende Lösung wird mit einem kalten Gemisch aus 750 ial gesättigter Natriumchloridlösung, 200 ml Wasser und 7>i5 g Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättiger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird die organisrhe Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 10,3 g Rückstand erhalten werden. Dieser Rückstand wird an 1 kg Silikagel chromatographiert, welches mit 200 ml Äthylacetat deaktiviert worden ist. Der Rückstand, v/elcher in einem 1:1-Gemisch aus Ske= lysolve JB und Äthylacetat unter Zusatz von ausreichendem KetbylencfcLkrid zur -Erzielung einer homogenen Lösung ver-
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dümu wurde, wird dann auf die Üäule aufgegeben,: worauf mit 6 1 eines 1:1-G-emischs aus Athylacetat .uad Skellysolve B und dann mit 2 1 Athylacetat eluiert wird. Dabei erhält man 910 mg der TitelverbJnaung XXX-Va und 4,03 g ihres 6o( t.ethoxy~epiineren XZXVb . I11Ur das 6ü-Lethoxyepimer beträgt der H^-wert 0,49 (Silikagel-DünnschichtenchroEiatographe 1:I-Gemisch aus Athylacetat und Hexan). Eine charakteristische NLiR-Absorption wird bei 3,496 beobachtet. Für das 6 ^ -tiethoxyepimer beträgt der Schmelzpunkt 149,5 bis 15O0C (aus Liethylenchlorid und liethanol); R^. = Ü,36 (üilikagel-Dünnschichtenchromatographie, 1:1-CJemisch aus Athylacetat und Hexan)} Eine charakteristische NHR-Absorption wird bei 3,38S beobachtet, IK-Absorpfcionen bei 705, 755, 1050, 1105, 1115, 1185, 1280, 1610, 1705 und 1755 cm~1. Das üJaeeenspektrum zeigt einen Utamapeak bei 482,1411 und v/eitere Peaks bei 367, 351, 240, 193, 131, 171 und 153-
Beispiel 7 30^ -Hydroxy-ö-oxo-^ß-benzyloxymethyl^^i tetrahydropyranessigsäure-0"-lacton (Formel XLIII: R,. = Benzyl). (Vergleiche Schema B).
A. 30,2 g 3c{ ,5°i-Dihydroxy~2ß-benzyloxyinethyl-1 of-cyclo= pentanessigsäure-*p-lacton werden in 500 ml jiceton. gelöst und die Lösung v/ird auf weniger als 5°C abgekühlt. Zur gekühlten Lösung v/erden unter führen 15 ml einer 2,5-molaren Lösung von Jones-Reagens im Verlauf von 10 bis 15 Kinuteri zugetropft. Dann v;ird das fceaktionageniisch noch 30 liinuten gerührt und anschließend in 1 1 Inethylenchlorid und 2 1 ii'asser gegossen. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit ilethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten LIe= thylenc'aloridlösungen. v/erden über Natriumsulfat getrocknet und fcei verminderten Druck eingeengt, wobei 30,7 g 3o( -Hydroxy-S-oxo^ß-benzyloxymethyl-i oi-cyclopentanessigßäure-T1—lactoa XXII als Rohprodukt erhalten v/erden.
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B. 30,7 g des aus( einem Ul bestehenden Rohprodukts gemäß Teil Λ v/erden in 200 ml Liethylenchlorid gelost und die Lösung wird aifc 40 g (0,193 LoI) m-ühlorperbenzoesäure behandelt. Nach 88-stündigem Bahren bei 25°C wird das resultierende Gemisch mit liethylenchlorid verdünnt und mit etwa 1 1 wässriger Natriumuhiosulfatlösung und mit etwa 600 ml wässriger Natrii-rnbicaEbonatlösung extrahiert. Dann wird die IViethylenchloridphase über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, uobei 28 g eines Öls erhalten werden. Dieses Jl wird aus Äthylacetat kristallisiert, dabei werden 14,85 g einer ersten Kristallfraktion (F/108 - 1110C) und 3,97 einer zweiten Kristallfraktion (li1. 105 - 1080G) erhalten. Diese Kristalle stellen die reine 'xitelverbindung dar; N&xc-Absorptionen bei 2,2-3,4, 3,68, 4,2-4,15 und 7,28&; Iit-Absorptionen bei 2900, 1770, 1750, 1460, 1450, 1370, 1260, 1250, 1190, 1040, und 740 cm" ; Rf = 0,58 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Äthylacetat und Benzo] 1:1).
Beispiel 8 4,5-Didehydro-6-oxo-2ß-benzyloxymetbjl-3cftetrahydropyranessigsäure (formel XLIV/ E54 = Benzyl).
(Vergleiche Schema B).
18,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 7 werden in 200 ml Benzol suspendiert und zum. resultierenden ü-enisch r/erden 11,4g 1 ,S-Diazobicyclo/^^-O/undec-S-en (DBU) zugetropft. Nach 10-minü.tigem Rühren wird das Reaktionsgemisch cit Äthylacetat verdünnt und die resultierende Lösune v.'ird mit 1 η-wässriger Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird abgesondert und zweimal mit frischem Äthyl= acetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen v/erden über Lagnesiumsulxat getrocknet und bei verminderten
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Druck eingeengt, wobei 19 > 2 g eines Öls erholten werden, das beim Stehen einen wachsartigen Feststoff vorn F. 65 - TO 0 ergibt. Diese rohe J-itelverbindung wird direkt in den folgenden Beispielen, wie Beispiel y, ohne weitere Reinigung eingesetzt. RLK-^bsorpt ionen bei i', 4 — 2, 7, 2,7-3,5, 3,63, 4,3-4,7, 5,97 und 6,80*5 ; nf = U, 50 (üi= likagel-Dünnschichtenchroinatorraphie, Ath^lacetat in 3kei lysolve B 1:1).
Beispiel 9 4, 5-Didehydro-6~hydroxy-2ß-benz,/loxymeth,/l-3c< tetrahydropyrane salzsäure (formel XLV: R54 = Benzyl). (Vergleiche ücheica B).
19,2 g des Reaktionsprodukts geiräia Beispiel 3 werden in 400 DjI trockenem Tetrahydrofuran gelost und zur resultierenden Lösung wird bei -780C im Verlauf von 2 Stunden eine Lösung von 24 ml Diisobuty!aluminiumhydrid in 250 ml Toluol zugetropft. Dann werden bei -7B0C 1OO ml 1 n-JaIzsüure zugetropft. Anschliebend wird das iteakti onsgemiuch auf 25°O erwärmt und in 1 1 Äthylacetat gegossen. Die wässrige Phase wird mit salzsäure auf pH 1 angesa.ue.rt, abgesondert und zweimal mit Jithylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Ji.agnesiuESullat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 20,4 g der rohen Titelverbindung in Form eines 01s erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in dea folgenden Beispielen, wie Beispiel 10, verwendet. NLIR-Absorptionen bei 2,2-3,1, 3,2-451, 4,4-4,6, 4,7-5,3, 5,3-6,4 und 7i5£.-Rf = 0,43 (Silikägel-Dünnschichten= chroE-atographie, Äthylacetat und Skellysolve B 1:1).
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mindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand von etwa 12,7 g wird an 5^υ g Silikagel chromatographiert, welches mit 100 ml Äthylacetat deaktiviert worden war. Die Säule wird mit Ätbylacetat und Hexan im Verhältnis 1:1 eluiert. Dabei werden 1, 17 g 4 Qf -Hydroxy-6 of -methoxy-2ß-(3-oxo—trans-1-octenyl)-3 °f -tetrahydrop^ ranessigsliure-•Ύ1 -Ib cton erhalten-
B. Zu einem Gemisch aus 2,18 g wasserfreiem Zinkchlorid und 15 ml 1,2-Dimethoxjäi han in Stickstoffatmosphäre v/erden unter Rühren 0,6i g Natriumborhydrid zugesetzt. Das resultierende Genäsen v,ird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf —I5°t! abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 1,17 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil A in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan im Verlauf von etwa 2 Minuten zugetropft. Das Gemisch >..ird danach 2 Stunden bei -15°0, 1 Stunde bei O0G und schließlich etwa 1 1/2 Stunden bei Raumteia= peratur gerührt. Dann wird das Gemisch auf O0C abgekühlt, worauf vorsichtig 4» 4 ml "wasser zugetropft werden (Wasserstoff entwicklung). Das resultierende Gemisch wird mit 75 ml Ätbylacetat verdünnt und durch Oelite filtriert. Das Piltrat wird mit 30 ml gesättigter Natriumchlorxdlösung gewaschen und die organische Phase 'wird über Magnesium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand (1,24 g) wird an 125 g SiIi= kagel chromatographiert, welches durch Zusatz von 25 ml Äthylaeetat deaktiviert worden war. Beim Eluieren mit 500 ml Äthyiacetat und Hexan (3:1) und 500 ml Äthylacetat werden 1.05 κ 4O(-Hydroxy-6 O(_methoxy-2ß-/~(3RS)-3-hi'droxy-trans-1-octenyl7~3 Of -tetrahyäropyranessigsäure-'Vi-lacton LXZIII erhalten. Die epimeren alkohole werden durch Silikagel-DiinnsehiehtenchroEatographie unter E-luieren mit Methanol und Chloroform (1:19) voneinander getrennt. Lan kann jedoch
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das Epinierengeiaisch aujh direkt in dea folgenden Stufen dieses Beispiel einsetzen. Für das Epimerengeir-isch wurde eine charakteristische KLR-Absorption bei 3,27 <S beobachtet. Das Mai;senspektrum zeigt einen dtaioipeak bei 370,2194 und v/eitere Peaks bei 369, 345, 329, 327, 323, 229T 267, 257, 241, 199, 135, 173 und 129-C. Zu einer Lösung von 1,05 g des Lyiir:erfenger.iechs gemäii Teil B in 15 ml Toluol und 1ü ml trockener.-! l'etraiijdrofuran v/erden bei -78°Q in otickstof!"atmosphäre uaier Rühren 15 eI einer 10',O igen Lösung von .Diisobut^laluminiunh,, drid in Toluol im Verlauf von 5 Hinuten zugegeben. Las treaisch wird 20 Minuten gerührt, dann wird eine Lösung aus 3 nl wasser und 10 ml !'etröh/drofuran unter kräftigem itühren vorsichtig zugesetzt. Das resultierende Gemisch v.irö auf Raumtemperatur erwärmen gelassen Lind dann durch Gelite filtriert, wobei mit Äthylacetat nachgewaschen wird. Das J^iltr&t wird mit 30 ml gesättigter Katriumchloridlösung geschüttelt und das resultierende G-ecisch wird durch Oelite filtriert. Das iiltrat wird mit gesättigter Natriunchloridiösung gewaschen, und bei vermindertem üruclc eingeengt, v/obei 1,0 g 4 oc -Hydroxy-6 o( -methoxy-2ü-(/~( 3HS )-3-hydroxy-i;rans-1 octenyl/-^1^-tetrahyäropyranessigsäure-iY!-lactijl als 01 erhalten v»erden; Rf = 0,21 und 0,24 (üilikfc^el-JJünnschichtenchromatographie, Methanol und OhloroforLi 1:iy).
Das Reaktion3produkt gemäß Teil C kann auch direkt aus dein Reaktionsprodukt von Teil i\ wie folgt hergestellt
TfCiU^
50ü mg des Reaktionsprodukte geuäu Teil A \.erden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird in Argonatmos= phäre auf -78WC abgekühlt. .Die Lösung wird uriter Rühren im Verlauf von 30 Minuten mit 0,7 ml Diisobutylaluminium= hydrid, welches mit Toluol auf 2,8 ml verdünnt ist, ver-
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setzt. Dann werden 2 ei „asser zugetropft, worauf man das Rea^ticnsgemisch auf haumteaperatur erwärmen läßt. Dana erfolgü Susatz von Äthjlacetat in C, 25 n-wäasriger balzsaure und das Gemisch .vird zwischen organischer und wässriger Phase verteilt. Die organische Phase wird πit gesättigter Natriumchioridiösung gewaschen, über Lagne= siumnuifat getrocknet und bei ven-ir.oertem Druck eingeengt, v.-obei man 0,364 * ' r (3itü)-3-Hydroxyverbindung LXJiIY in j'orm eines Ils eruuit.
J). Sin Gemisch aus i,£g g 57',: igem liatriumhydrid in Line= ralöl und 45 ml trockenem Dimethyluulfoxid wird in otickstoffatrcosphäre bei 65 bis 7O0G 1 Ütunde langsam gerührt. Dann wird die lösung auf 15°C abgekühlt und reit 8,87 g 4-C&rboxybutyitriphcnjiphoüphoniumbroiaid versetzt. Das resultierende orangefarbene Gemisch v/ird Jv Linuten bei Raumtemperatur geriilirtf auf 15°C abgekühlt und dann mit einer Lösung von 1,Ug des Reaktion? irodukts gemäii i'eil C in 5 Eil Diisethylsulfoxid versetzt. Das resultierende G-emisch v/ird 2 1/2 otunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 15°C abgekübJt. L\iter Kühlen v/ird Wasser zugesetzt, wobei man eine Lösung von pH etwa 9 erhält. Diese Losung wird mit Diätuyläther extrahiert, tun neutrale Anteile zu entfernen. Zur wässrigen Phase wird eine Sus= pension von 10 g Ammoniuinchlorid in 60 ml gesättigter Natriunchloridlösung zugegeben und das resultierende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat= extrakt v/ird mit gesättigter Natriumchlotidlöaung göwafr sehen, Über Magneaiumsulfat gatrooknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende KUckatand (1,5 g) wird an 100 g mit Säure gewaaebenem öilikagel, welches durch Zusatz von 20 ml Ä^L-.-iaoetat deaktiviert worden iat* chromatographiert. Beim Eluieren mit T 1 Äthylacetat
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und Hexan (1:1) werden 0,43 g 11-l)eoxy-11 << -L.ethcxy-15-epi-'fhromboxan Bp In i'orm eines üls und 0,32 g 1i-Decxy-11 c^-methoxy-'i'hroEbo:-:anB^ erhalten. Pur die 15-epi-Verbindung beträgt der f^-^it 0,73 (Silikagel-L'unnscnichtenchrorcatographie, Äihylacetat und Hexan 3:1 tiit 1> Essigsäure) . Das Lassei-:^ pektrun: zeigt einen Stamcpeak cei 585,3449 und vvt'+ere Pea±cs bei 569, 568, 529, 43S, 4^5, 416, 355, 334, 314, 280, 199, 173, 159 und 117- EHr au (153)-Epimer beträgt der i{„-iiert 0,62 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Äthjlacetat und Hexan 3:1 sit Χ-Ό Essigsäure) . Das kassenspektruic zeigt einer* ütaisir,peak cei 585,3437 und weitere Peaks bei 569, 568, 529, 439, 199, 173, 169 und 117-
Beispiel 16 Thromboxan Bp
(jrormel LZXVII: R1 = Wasserstoff (Vergleiche üchema D).
Eine Lösung von 1 ml 35;= iger wässriger Phosphorsäure und. 10 ml Wasser ,wird unter Rühren zu einer Lösung von 220 mg des (I5ü)-Spirceren gecäß Beispiel 15 in 10 ml Tetrahydro= furan zubegeben. Die resultierende Lösung wird 6 Stunaen auf 40°0 erwärmt, dann wird das Gemisch mit Kaliumchlorid. versetzt. Das resultierende Gemisch wird mit Athylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit gesättigter liatriuEchlo= ridiösung gewaschen, bis die wässrige Phase neutral ist. Die or^anischi; Phase wird über Llagnesiuiusuliat getrocknet utid zu einem Kückstanä eingeengt. Diener näcrstand (21U mg) v,ird an 20 g ait Säure gev«aschenem Silikagel, vvelcnes D:ix 4 ml Äthylacetat deaktiviert worden ist, chronstc = graphiert. Beim Eluieren mit 70 al Äthylacetat und Hexan (3:1) und 100.ml Äthylacetat werden 170 mg Thromboxan B2 erhalten, Rf = 0,33 (üilikagel-Dunnschichtenchrou-atographie, Essigsäure und Athylacetat 1:99)· Das kessunspektrux für
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das tris-'iriniethylsilylderivat des kethylesters zeigt einen Peak bei 585 und v/eitere Peaks bei 529, 510, 495, 439, 429, 256 und ^5.
Wiederholt man das Verfahren der Beispiele 1 bis 6, jedoch, unter Jtr.^atz des ^-Cp-Phenylbenzoyloxymethyl )-Ausgangsmaterials gemäb Präparat 3 durch die entsprechenden, Hy= droxyl-ftasserstoffatome ersetzenden Gruppen K,.., so erhält man die den Produkten der Beispiele 1 bis 6 analogen Verbindungen. Bei Verwendung von 5°( -Hydroxy-2ß-benzoyloxy= iiiethyl-1 o(-cyclopent^-enessigsäure-^p-lacton erhält man so folgende Verbindungen mit Benzoyloxygruppe:
2Oi ,3o( ,5o(-fi1rihydroxy-2ß-benzoyloxyriiethjl-i ^- pentanessigsäure-5'i1-lacton. und dessen 2ß, 3i3-I)ihydroxy-Epimer;
(3S,4S)-4-IIydroxy-6-oxo-3-benzoyloxyacetylhexansäurep-lacton;
( 3R» 4S)-4,6-Di hydroxy-/"(1' S)~1-hydroxy-2-benzoyloxy~ äthyl/^-hexansäure- T>-lacton und dessen (1 'E)-Epiiner; (3S,4S)-4-Hydroxy-6-trimethylsilyloxy-3-Z~(1'a)-21-benzoyloxy-1l-trimethylsilyloxyäthyl7-hexansäure-
3 o{ , 6-Dihydroxy-2ß-benzoyloxymethyl-3 °( -tetrahydro= pyranessigsäure- y-lacton und
4 oi—Hydroxy-6ß-me1;hoxy—2u-benzoyloxymethyl-3 °f—tetra= hydropyranessigsäure-γι -lacton und dessen 6^-Kethoxy— Epimer.
Ebenso erhält man nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 6 aus 5 ef-Hyäroxy-Z-tetrahydropyranyloxymethyl-i <* -cyclo= pent-Z-enessigBäure-f-lscton anstelle des Ausgangsmateriala
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Präparat 3 folgende Verbindungen mit Tetrahydro= pyranyioxyreat:
2 <* ,3 <* ,5 <% -Trihydroxy~2ß~tetrahydropyranyloxyinethyl~
1 °C-cyclopentanessigsäure-5"]f1-lacton und dessen 211, JH-Dihydroxy-Epimer;
(3Ö,4S)-4-Hydroxy-6-oxo-3-tetrahydropyranyloxyacetyl= hexansäure— Tf-lactonj
(3R,4S)-4,6-Dihydroxy-/~(i'S)-1-hydroxy-2- -tetra=
hydropyranyloxyäthyl7hexansäure-4y-lacton und dessen (1'R)~Epimer;
(3S,4S)-4-Hydroxy-6-triraethylsilyloxy-3-/"(1·ό)-2·- tetrahydropyranyloxy-1'-trimethylsilyloxyäthyl/hexan= säure-"Jp-lacton;
3 o( ,6-Dihydroxy-2ß-tetrahydropyranyloxyessigsäure-'p-lacton und
4 ^-Hydroxy-oß-methoxy^ß-tetrahyaropyranyloxymethyl-3o(--tetrahydropyrane3sigsäure-'y-lacton unc dessen 6 1X-Methoxyepimer.
Weiterhin erhält man nach dem Verfahren der .Beispiele 1 bis 6 unter Verwendung von 5 ^2C-Hydroxy-2—benzyloxymethyla(i_cyclopent-2-enessigsäure~Y-lacton anstelle des Ausgang smaterials gemäß Präparat 3 folgende Verbindungen mit einem Benzyloxyrest:
2c{,3c( ,5c<-Trihydroxy-2ß-benzyloxymethyl-1 q-cyclopen= tanessigsäure-S^-lacton und dessen 2ß,3ß-Uihydroxy-Epimer;
(3S,43)-4-Hydroxy-6-oxo-3-benzyloxyace-cyl-hexansäure- -p-la c ton;
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(3R>4S)~4J6-Dihy.droxy-//~(1 (S)-1-hydroxy-2-benzyloxyäthyl/-hexansäure- γ -lacton und dessen (1'H)-Epimer; (3Sl4S)-4-Hydroxy-6~trimefchylsilyloxy~3/"(i'S)-2·- benz-yloxy-1 ·-trimethylailyloxyäthyl/hexansäure- *γ-lacton;
~}ο{ , 6--Dihydroxy-2ß-benzyloxyessigsäure--p-lacton und A°l ~Hydroxy-6ß-m3thoxy~2ß-benzyloxymethyl-3Q('-tetrahy= dropyranessigsaure-"jP-laoton und dessen 6 <¥ -Metnoxy-Epimer.
Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 7 bis 12, jedoch unter Ersatz des Benzyloxyäthers XLI durch die anderen, einen Arylmethylrest enthaltenden Verbindungen der .Formel XLI, worin E·,. nicht den Benzylrest bedeutet, so erhält man die entsprechenden R^^-Äther gemäß den Reaktionspro= dukten der Beispiele 7 bis 12.
Wiederholt man ferner die Verfahren der Beispiele 6, 10, 11 und 12, jedoch indem man in Beispiel 6 und Beispiel 10 den dort verwendeten methylgruppenhaltigen Keagentien homologe Alkylverbindungen einsetzt, so erhält man die verschiedenen 6 °f - oder 6ß-A.lkoxyprodukte mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, entsprechend den 6c(— oder 6ß~ Eethoxyprodukten dieser Beispiele. Ferner erhält man bei Verwendung dieser homologen Alky!verbindungen und den verschiedenen R-^-j- oder R, .-haltigen Verbindungen, die den Ausgangsinaterialien der Beispiele 6, 1ö, 11 oder 12 entsprechen, die betreffenden Produkte.
Y/iederholt man die Verfahren der Beispiele 13 und 14, jedoch mit den 6°/- oder 6ii-Alkoxyverbindungen der ü'ormel
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LXI anstelle des 6 °(- oder 6ß-IÄethoxy-Ausgang8iaaterials νοα Beispiel 13, so erhält man die entsprechenden 6'of- oder 6ß~ Alkoxyprodukte mit Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Schließlich erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 15 bei Ersatz des 6<^ - oder 6ß-Methoxy-Ausgan£sinaterials durch die verschiedenen Verbindungen der Formel LJtXl mit 6o(~ oder 6ß-Alkox?isten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen die betreffenden Thromboxan B2-T1 °( -alkylacetale mit Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ihre 15-Epimeren. Auf diese Ϋ/eise erhält man z.B. das Thromboxan B2~iW~äthyl= acetal oder dessen 15-Epimer.
Präparat 4 PGF2jy -methylester-9,15~diacetat
(Formel LXXXIV: R1 = Methyl, Rg =
Acetyl).
(Vergleiche Schema E).
A. Zu einer Lösung von 0,77 g PGP2<^-11, 15-bis(tetrahydro= pyranyläther)-methylester in 5 ml Pyridin worden 2 ml Acet= anhydrid augegeben. Das Gemisch wird etwa 4 Stunden in Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit 50 ml Wasser versetzt, das resultierende Gemisch wird noch 1 Stunde weiter gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das PGPp rj -11 j"6-bis-(tetrahydropyranyläther)-methylester-9-acetat LXXXII erhält.
B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird mit einem Gemisch aus Wasser, Tetrahydrofuran und Essigsäure behandelt und dann gefriergetrocknet. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man das reine PGP2 ·-methylester-9-acetat LXXXIII erhält.
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C. Eine Losung von 3|28 g £&F2c( -methylester-g-acetat
in 82 ml Pyridin wird auf etwa ö°C abgekühlt, dann werden unter Rühren 16,4 ml Acetanhydrid zugegeben. Sodann wird noch 90 Minuten bei ü°C gerührt, anschließend wer
den üis und Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch v/ird unter Zusatz von Äthylacetat verteilt, die dabei erhaltene wässrige Phase wird mit 3n-£Salzsäure, gesättigter IiatriuEibicarbonatlösung und gesättigter Natriumchlo= rldlüsung geY.aschen. Das resultierende Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der KücKstand wird an 4-üü g Üilikagel chromato= graphiert unter Eluieren reit 20 üis 100^0 Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei werden 0,742 g PGZp0, -methylester-9»15-diacetat erhalten: R- = 0,59 (Silikagel-Dunnschichtenchromatographie, Lösungsmittelsystem A-IX).
Beispiel 17 TXB2-methylester
(?onael XCVI: R1 = Methyl).
(Vergleiche Schema P).
A. Eine Lösung von 800 mg PGFpt* -methylester-9,15-diacetat in 32 ml trockenem Benzol wird mit 1,21 g Bleitetracetat (aus Essigsäure umkrietailisiert und bei vermindertem Druck über Kaliumhydroxid getrocknet) in Stickstoffatmosphäre bei 500C versetzt. Die Reaktionsbedingungen werden etwa 70
,? Minuten aufrechterhalten, dann v/ird das resultierende Ge
misch durch Celite filtriert und das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Filtrationsvorgang v/ird wiederholt und das zweite Filtrat wird mit gesättigter Natriumchitoridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und Raumtemperatur eingeengt, wobei man 9OC mg eines heilgelben Öls auö (8S,9H,12S)-8»/~(1'S)-3'-Oxo-1'-hydroxypropyl/-9,^-dihydroxy-S-cis-^-trans-heptadecadiensäure-methyl= ester-9,12,1'~triacetat XCIl erhält; IR-Absorptionen bei 2750, 1745. 1370, 1250, 1150, 1050, 1020 und 970 cm"1;
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NMR-Absorptionen bei 9,9, 5,9, 5,0, 3,7, 2,05 und ü,97<S ·
B. Das gesamte rohe Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in 16 ml trockenem Methanol, 2,5 ml Orthoameisensäuretri= methylester und 175 mg Pyridinhydrochlorid gelöst. Dieses (iemisch wird in litickstoffatmosphäre etwa 6U stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden etwa 30 ml trockenes Benzol zubegeben und das Methanol wird durch Einengen bei vermindertem Druck entfernt. Die resultierende benzol= . , haltige Lösung wird zweimal mit gesättigter Natriumchlorid- f lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge- '· engt, wobei man etv/a 950 mg Rückstand erhält. Dieser Rückstand, wird an Silikagel Chromatographiert unter Eluieren axt 50 bis 75$S Äthylacetat in Iloxan. Die das reine (8C>,9R, 12S)~8-/~(11S)^-OxO-I ·-hydroxypropyl7-9»12-dihydroxy-S-ois-IO-trans-heptadecadienaäure-methylester-g,12,1'— triacetat-dimethylacetal (436 mg) enthaltendentfraktionen werden vereinigt, wobei man das Thromboxan-Z'.vischenprodukt der Formel XCIII erhält; IR-Absorptionen bei 175υ, 1175: 1240, 1210, 1130, 1050, 1020 und 975 om~1. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 556, 525, 497, 404, 362, 344, 511, 139, 75 und 43.
C. Eine Lösung aus 110 g Natrium und 10 ml trockenem Me= thanol wird in stickstoffatmosphäre zubereitet, dann wird eine Lösung von 420 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 5 ml trockenem methanol zubegeben- Das resultierende Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 0,5 ml Essigsäure und anschließend Benzol zugesetzt. Sodann wird das Methanol bei vermindertem Druck im wesentlichen vollständig entfernt. Die benzolhaltige Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfai getrocknet und eingeengt, wobei man 360 mg eines blaügelben Öln erhält. Dieses Ol wird an üi=
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likagel chromatographiert unter Eluieren mit 2^ Methanol und Äthylacetat. Die das reine (83,9E,12Β)-7-/"(1'S)-3* Οχο-1'-hydroxypropyly-g,i2-dihydroxy-5-ci3-1ü-trans-hep= tadecadiensäuremethylester-dimethylacetal (218 mg) enthaltenden Erektionen werden vereinigt, Rf = υ, 19 (SiIi= kagel-Dünnsehichtenchromatographie im Lösungsmittelsystem A-IX); IR-Absorptionen .si 3350, 1740, 1370, 1310, 1240, 1190, 1125, 1045 und 975 cm"1. Das Llassenspektrum zeigt Peaks bei 380, 362, 349, 184, 99 und 75.
D. Ein Gemisch aus 187 "ig des Reaktionsprodukts gemäß Teil C wird in Stickstof fatniosphäxe mit einem Gemisch aus 4 mi Essigsäure, 2 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran etwa 4 Stunden behandelt. Dann wird etwa 1 Stunde bei Raumtempera-tur unter VSakuum gerührt, aase al ie bend wird das Gemisch gefriergetrocknet und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren It 1$ Methanol in ithyi= acetat. Dabei erhält man 49 mg 11-Deoxy-11°( - und 11ßmethoxy-TXB2-methylester und 0,44 g TXBg-methylbSter. Ji1Ur die 11-Methoxyverbindungen beträgt der kf-wert 0,66 (SiIi= kagel-Dünnschichtenehromatographie, 'tfO Methanol in Äthyl= acetat). Für den TXB2-niethylester beträgt der Rf-Wert 0,44 (Silikagel-Dünnschichtenchromatograpiaie, Yp Methanol und Äthylacetat).
E, Das Reaktionsprodukt geuiäß Teil A v/ird in trockenem Methanol mehrere Tage in Gegenwart von 2 n-ätherischer Salzsäure stehengelassen, wobei man ien 11-Deoxy-1W
j λ λ f» Λ J-L-^-,- mvT) —,^ + -»-irT Λο + ον» orhöl t ,
UXIU I I W—UlC U Ii \J Λ JT —ΑΛΙ/Λ-UIC WkA j —-wfc* W-W — ■—— —
P. 258 mg des Reaktionsprodukte gemäß Teil C in 12 ml Tetrahydrofuran werden in Stickstoffatmosphäre mit 10 ml Wasser und. 1 ml 85',·ί iger Phosphorsäure versetzt und etwa 35 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann v/ird das Gemisch mit Natriumchlorid geästtigt und mit Äthylacetat extrahiert, ^.e Äthylacetatextrakte verden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
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getrocknet und eingeengt, wobei 232 mg Rückstand erhalten werden. Dieser Rüel--stand wird an Silikagel chromatogra= phiert, dabei erhält man 59 mg 11-Deoxy-1ld ~ und 11ß— meth.oxy-TXBQ-E?thylester und 110mg TXBp-methylester.
Y/ieüerholt i^dn das Verfahren von Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von PGF?oji -methylester-9 ,1 5-dibenzoat anrtelle des dort verwendeten 9,15-Diacetats, so erhält man das entsprechende 8,11-Dibenzoat XCII, 8,11-Dibenzoat XCIII und jlie Produkte XCIV bis XCVI wie in Beispiel 17· Ferner erhält man bei Verwendung der verschiedenen Diacylate entsprechend Rq anstelle des 9»15-Diacetat-Ausgangsmaterials die entsprechenden 8,1i-Diacylet-TXBp-Zwischenprodukte der Formeln XCII und XCIII.
Beispiel 18 I1XB2 und 11 -Deoxy-11«* -oder 11 ßmethoxy-TXE2
(Vergleiche Seheua F).
A. Eine Lösung von 3uü mg des Reaktionsprodukts gemäli Teil B von Beispiel 17 in 5 ml trockenem Methanol wird in Stickstoffatmosphäre bei Kaumtemperatur mit 10 ml einer IJatriummethylatlösung (120 mg Natrium, in 10 ml Methanol gelöst) 45 Minuten lang behandelt. Dann werden 6 ml wasser zugegeben, worauf 135 Minuten gerührt wird, um den Methylester zu hydrolysieren. Anschließend wird eine Lösung von 2,5 ml 8570 iger Phosphorsäure in Wasser zugesetzt und ein Teil des Methanole wird bei vermindertem Druck entfernt. Der wässrige. Rückstanl wird mit Äthyl= Ecetat extrahiert, die Extrakte werden über Kaliumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 260 mg eines Rückstands aus der Verbindung XCIV (R1 = V/asserstoff, R35 = Methyl)
7O9843/O83G
.erhält; E„ = 0,17 im Lösungsmittelsystem A-IX. NMR-Absorptionen bei 5,45, 4,61, 4,0, 3,38 und 0,96$.
B. Der Rückstand gemäß 'feil A (260 mg) wird in 12 al Te=
trahydrofuran gelöst und mit 9 ml Wasser und 1 ml 85c/° iger Phosphorsäure 4 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Dann v/ird das Reaktionsgemisch wie das Produkt von
Teil P von Beispiel 17 aufgearbeitet und an Silikagel
chromatographiert, wobei man 50 mg 11-Deoxy-11<=i - und 11iimetfciOxy-IXB2 und 100 mg TXB2 erhält.

Claims (1)

  1. Patentansprüche;
    1. Verfahren zur Herateilung eines Zwischenprodukts der Throinboxan-Synthese der Formel
    -CH2-Z1-COORi
    worin R51 einen den Wasserstoff der Hydroxylgruppe ersetzenden Rest,
    (1) GiS-CH=CH-CH2-(CH2) -
    (2) CiS-CH=CH-CH2-(CH2)q-CF2-, (5) CiS-CH2-CH=CH-(CH2Jg-CH2-, (1O :(CH2J3- (CH2 Jg
    (5) -(CH2)3-(CH2)_-CF2-J
    (6) -CH2-O-CH2-(CH2Jg-CH2-,
    (7)
    -CH2-(CH2J9-,
    (8)
    wobei g die Zahl 1, 2 oder 5 bedeutet, R1 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 5 bis Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlen-
    "/09843/0836
    stoffatomen, den Phenylrest, einen durch ein oder zwei Chlor·=- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein phar makologiseh zulässiges Kation, Y. tränS-CH=CH- oder -CHgCH«-,
    R5 OR
    wobei R,- Wasserstoff oder die Methylgruppe und Hydroxyl!wasserstofftersetzenden Rest bedeuten,
    R3
    einen
    R- R,
    oder ein Gemisch aua
    R3 R4
    R3 R4
    worin R, und R., die gleich oder verschieden sein können, «üBäerstoff, Methyl cdei· Fluor bedeuten- -unter der Maßgabe, daß einer der Reste R, und R. nur dann Methyl bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl ist, und
    709843/0836
    (D -(CH2)^1-CH3,
    (2) -■:
    , one?
    ><y
    {T)
    worin 1 die Zahl O, 1, 2 oder 3, m eine Zahl von 1 bis 5, T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, !fluor oder den Trifluonnethylrest und s die 2ahl 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, dab nicht mehr als zwei Beste Ϊ von Alkyl verschieden sind und unter der weiteren Maßgabe, daß R7 nur dann
    -0.J
    bedeutet, wenn R-, und R., die gleich oder verschieden
    ·* ^ aarstellen,
    eein können, Wasserstoff oder Methyl sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
    (1) eine Verbindung der Pormel
    CH2-Zi-COORi
    R31O
    Ar-
    M3 Li
    oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin R^1, Z19 R1, Y1, M,, L1 und R7 die
    7098A3/0836
    vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit Blei= tetraacetat oxidiert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    man
    (2)das Reaktionsprodukt der Stufe (1) gemäß Anspruch 1 in das Dialkylacetal überführt unter Bildung eines ThrombOjcan-Zwisehenproduktθ der .Formel
    R3 iO
    CH3COO
    CH2-Ii-COORi Yi-C-C-R7
    Il Il M3 Li
    worin E„ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R^1, Z1, R1, Y.., M5, L1 und &, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner
    (3) die nydroxylwasserstof^ersetzenden Gruppen R51 im Reaktionsprodukt der Stufe (2) gemäß Anspruch 2 durch Wasserstoff ersetzt unter Bildung eines Ttfemboxan-Zwischenprodukts der Formel
    HO ι
    (R33O)2HC
    HO
    worin
    CH2-Zi-COORi Yi-C-C-R7
    Il H Mi Li
    und R7 die in Anspruch 1 und
    1 7
    die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen.
    70S8/,3/0836
    44»
    Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Thromboxansynthese der Pormel
    OH CH3C00-^Yi„c
    Il Il
    M3 Lj
    (1) CSs-CH=CH-CH2-(CH2) -CH2",
    (2) CiS-CH=CH-CH2-(CH2) -CF2-,
    (5) CiS-CH2-CH=CH-(CH2) -CH2-, 00 -(CHs)3-(CH2) -CH2-,
    (5) -(CHs)3-ICH2) -CF2 ,
    (6) -CH2-O-CH2-(CH2) -CH2-,
    0-(CH2) -, öden
    CH2-(CH2) -,
    wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, Y1 "trans-CH=CH- oder -CH2CH2-,
    709843/D836
    R5
    wobei Rc Wasserstoff oder Methyl und droxylwasserstofErsetzenden Rest,
    einen den Hy=
    "1 ein Gemisch C V.
    R4,         R3 oder aus
    C3R4
    wobei R, und R., die gleich oder verschxedea sein können, Viasserstoff, ilethyl oder fluor bedeuten, unter der Kaßgabe, daß einer der Reste R, und R- nur dann Methyl ist, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und Rr7
    (1) -(CH2)m-CH3,
    (2) -0
    (3)- (CH2
    709843/0836
    worin 1 die Zahl O, 1, 2 oder 3, m eine Zahl von 1 bis 5, T einen Alkylreat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, chlor, Pluor oder den Trifluormethylrest und s die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht
    mehr als zwei Reste ! von Alkyl verschieden sind, und
    unter der weiteren Maßgabe, daß R7 nur dann
    -er1"-
    bedeutet, wenn R5 und R4, die gleich oder verschieden
    sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) eine Verbindung der Formel
    M3 L1
    oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enan= tiomeren, worin Z., Y., IiU, L1 und R7 die vorstehend
    angegebene Bedeutung besitzen, mit Bleitetraacetat
    oxidiert.
    5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
    70984 3/0836
    (2) das Heactionsprodukt der Stufe (1) gemäß Anspruch in das Dialkylacetal überführt unter Bildung θ. nes Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel
    Jk .,CH2-Z1-C'
    (R33O)2HC T CH3COO^S.
    Yi-C-C-R7 Il II M3 Li
    worin lU-z einen Alk^lrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R.., Y1, M·,, L1 und R- die in Anspruch angegebene Bedeutung besitzen.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner
    (2) die tiydroxylwasserstoffjersetzenden Gruppen R51 durch wasserstoff ersetzt unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel
    HO
    (R33O)3HC
    worin
    HO
    und
    CHa-Zi-COOH
    Yi-C-C-R7
    Il II Mi L1
    die in Anspruch 4 und R„ die
    in Anspruch 5 angegebene Bedeutung oesitses und
    oder
    R5
    Rs OH, 709843/0836
    Io
    wobei R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, darstellt.
    Verfahren zur Herstellung eines l'hromboxan-Analogen der Formel
    HO
    CH2-I1-COORi
    Y1-C-C-R7 ι Li
    H,
    worin E1 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycioalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl= rest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen öürea ein oder zwei ühlor= oder lluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein ρharmakologisch zulässiges Kation,
    (1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)-CH2-,
    (2) ClS-CH=CH-CH2-(CH2) -CF2 ,
    (5) CiS-CH2-CH=CH-(CH2) -CH2-,
    (6) -CH2-O-CH2-(CH2) -CH2-,
    -CF2-,
    0-(CHa) -,
    Ii -CH2- (CH2 ) " 3
    759 8'A 3/0838
    Ir
    worin g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R„ einen Alkyl= rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Y1 trans-CH=CH- oder -GH2CH2-,
    R5 OH
    OH,
    wobei R1- ¥?asserstoff oder Methyl bedeutet,
    "3 ft4i
    oder ein tremie cn aus
    Ra R 4
    PI3 R jj,
    wobei R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R, und R. nur dann ßiethyl bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl ist, und R17
    I (1) -(CHzL-CH3-,
    (2) -0-/ ^S t odfif
    7098A3/0836
    wobei 1 die Zahl O, 1, 2 oder 3, m eine Zahl von 1 bis 5j ϊ einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohleastoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, fluor oder den Trifluorrvstnylrest und s die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei äx-6 einzelnen Keste T gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr eis z^ei. Reste ΐ von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Maßgabe, daß R7 nur dann
    bedeutet, wenn E^ und E., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder kethyl sind, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) ein Thromboxan-Zwischenpradukt der Formel
    HO
    (R33O)2H
    HO
    worin
    CH2-Ii-COORi Yi-C-C-R7
    Il ί!
    Mi Li
    L1 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hydrolysiert.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dedurch gekennzeichnet,, daß man ferner
    (2) gegebenenfalls aus dem Reaktionsprodukt der Stufa (1) gemäß Anspruch 7 die Alkylacetalgruppe abspaltet unter Bildung eines !Ehromboxan-Analogen der .Formel
    7Q9843/0S36
    CH2 -Li-COORi
    worin Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellt und R1, Z1, Y1, M1, L1 und R7 die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen.
    Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner
    (3) das fieaktionsprodukt der atufe (2) gemäii Anspruch 8 zum primären Alkohol reduziert unter Eildung eines Thromboxan-Analogen der i'ormel
    HO
    CH2-Z1-CH2OH
    V1-C-C-K7 Mi L1
    worin Z1, Y1, M^, L1 und R7 die in Anspruch 7 und die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung besitzen.
    709843/0-8 36
    ^l
    OH CH3COO
    iLty.
    ,'CH2-Z1-COOR1
    M3 L1
    ty.it* "l
    R31O
    (R33O)2CH-
    CH3COO
    HO ι
    a-
    CH2-Z1-COORi
    CC M3 L1
    CH2-Zi-COOR1
    (R33O)2HC
    H0^\
    M1 L1
    CH3COO^
    M3 L1
    (R33O)2H
    CH3 COO
    0 CH2-Z1-C
    M3 L1 7098A3/0838
    ' >f 7 ί^Γ?? R ^'
    (d)> oder
    (e)
    worin R,., eirte Hydroxylwasserstoffjersetzende Gruppe, Z1
    (1) CiS-CH=CH-CH2-(CH2) -CH2-,
    (2) CiS-CH=CH-CH2-(CH2) -CF2-,
    (5) CiS-CH2-CH=CH (CH2) -CH2-,
    (2I-) "(CHa)3- (CH2 )g-CHa-,
    (5) "(CHa)3-(CH2) -CF,-,
    (6) -CH2-O-CH2-(CH2)g-CHa-,
    0-(CH2) -, oder
    CH2-(CH2) -,
    wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,.E1 einen Alkyl= rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch oder 2 Chlor- oder Pluoratome oder Alkylreste mit bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation, Y1 trans-CH=CH- oder -CH2CH2-,
    OR
    OR
    31
    709843/0836
    -J*
    wobei Rc Wasserstoff oder Methyl und R wasserstof^ersetzeade Gruppe bedeuten,
    Hydroxyl=
    eine
    4,
    U,
    R3 R4
    oder ein Gemisch aus
    wobei E, und R., die gleich oder verschieden sein können, Y/asserstof f, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R, und R- nur dann Methyl bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Me= thyl ist, Hr7
    wobei 1 die Zahl 0, 1, 2 oder 3, m eine Zahl von 1 bis 5, T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, J?luor oder den Trifluormethylrest und s die Zahl 1, 2 oder 3
    709843/0836
    bedeuten, wobei die einzelnen Keste Ί gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste Ϊ von -alkyl verschieden sind und unter der weiteren Maßgabe, daß E7 nur dann
    bedeutet, wenn iU und R., die gleich oaer verschieden sein können, Wasserstoff oder läethyl sind, R~, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R> Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.
    11. Thromboxan-Zwischenprodukt nach Anspruch 10 der formel (a).
    12. (8S,9R,12S)-8/"(1lS)-3l-0xo-1f-hydroxypropyl7-9,12-äihydroxy-cis-5-trans-1ü-heptadecadiensäure-methyl= ester-9)12,1'-triacetate
    13· Thromboxan-Zwiachenprodukt nach Anspruch 10 der Formel Cb).
    14. (8S,9R,12S)-8~/"(11S)-V-OxO-I !-hydroxypropyl/-9,12-dihydroxy-cis-S-trans-IO-heptadecadiensäure-methyl= ester-9t12,1'-triacetat-dimethylacetal.
    15. Ihromboxan-Zwischenprodukt nach Anspruch 10 der Formel (c).
    16. (8Ö,9R,12S)-8^"(1 'S)-3'-0xo-.1 •-dihydroxy-cis-S-trans-IO-heptadecadiensäure-methyl= ester-dimethylacetal.
    709843/0836
    17- Thromboxan-Zwischenprodukt aacli Anspruch. 10 der Formel (d).
    18. (8S19E,12S)-8/~(1·S)-3'-Oxo-1'~hydroxypropyl7-9,12-dihydroxy-cis-i-trans-iu-heptadecadieasaure-g»12-diacetat-1,1'-lacton.
    19. Efciromboxaii-Zwisctieaprodukt nacla Anspruch 10 der .Formel (β).
    20. (SS,9fi, 12S)-8/""(1tS)-3l-0xo-1l~aydroxypropyO7-9f 12-dihydroxy-cia-5-trans-10-aeptadecadiensäure-9|12-diacetat-dimethylacetal-i,1'-lacton.
    709843/0836
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