DE2714254A1 - Triazolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Triazolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2714254A1
DE2714254A1 DE19772714254 DE2714254A DE2714254A1 DE 2714254 A1 DE2714254 A1 DE 2714254A1 DE 19772714254 DE19772714254 DE 19772714254 DE 2714254 A DE2714254 A DE 2714254A DE 2714254 A1 DE2714254 A1 DE 2714254A1
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chloro
lower alkyl
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Ashit K Ganguly
Edwin A Peets
Anil K Saksena
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Description

27U254
VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler f 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eisholcl, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alt-k von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
5 KÖLN, 3O· MS« 1977
Dt ICHMANNHAUS AM HAUPMAI INHOf
AvK/lM
Scherico Ltd.
Töpferstrasser 5
Luzern / Schweiz
Triazolo-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
709840/1024
Telefon : [02 21) 23 45 41 - 4 - Telex: 883 2307 dopa d Tvlcgrginm Dompuiunt Köln
27U254
Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse Triazolopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel sowie ihre Verwendung zur Behandlung von Psoriasis.
Die Anmelderin hat gefunden, daß 3-Y1-5-Q1-7-X'-3H-vtriazolo/4,5-d7pyrimidine der Formel
(D,
in der
X1 ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Gruppe NRRa ist, in der R und Ra, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen sind,
Y'eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylgruppe mit 3 - 1o Kohlenstoffatomen, eine Bicycloalkyl- oder Hydroxybicycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel A-R ist, in der A eine Methylenoder Äthylengruppe und R eine Phenyl- oder Bicycloalkyl- oder Hydroxybicycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen sind, wobei die Phenylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen oder Trifluormethyl substituiert sind, und
Q' ein Wasserstoffatom oder eine wie unter Y1 definierte Gruppe ist
Wirksamkeit gegen Psoriasis haben.
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27U254 ·ΐ·
Einige der v-Triazolo^4,5-d/pyrimidine der Formel (I) und ihre Herstellung sind in der Literatur beschrieben worden, z.B. der zusammenfassende Artikel von J. Gut in "Advances in Heterocyclic Chemistry" Bd. 1, (1963), S. 238 - 251, P.K. Chang et al "J.Med.Chem." 11 (1968), S. 513 - 515, R.W. Rudden et al, FEBS (Fed.Eur.Biochem.Soc.) LETTERS, Bd. 7, Nr. 2 (April 197o), S. 119 - 124 (North Holland Publishing Company Amsterdam); A. Albert "J. Chem.Soc.(C)", 1969, S. 152 - 16o, "J.Chem.Soc. (Perkin I)" 1975, 345 - 349 und "J.Chem.Soc. (Perkin I)" 1974, 2o3o - 2o36 sowie H. Bredereck et al, "Liebigs Ann.Chem." 7o1,
(1967) 157 - 165.
Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse Verbindüngen der Formel (I), die neu sind.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
X
«■
in der
X ein Halogenatom oder eine Di(niederalkyl)aminogruppe ist, in der jede niedere Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist,
Y eine Alkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3, 4 oder 6 - 1o Kohlenstoffatomen, eine Hydroxycycloalkylgruppe mit 3 - 1o Kohlenstoffatomen, eine Phenäthylgruppe, eine durch ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenäthyl- oder Benzylgruppe, eine Bicycloalkyl- oder Hydroxybicycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder
2
eine Gruppe der Formel A-R , in der A eine Methylen-
2
oder Äthylengruppe ist und R eine Bicycloalkyl- oder Hydroxybicycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, ist und 7098A0/1024
Q ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylgruppe mit 3 - 1o Kohlenstoffatomen, eine Bicycloalkyl- oder Hydroxybicycloalkylgruppe mit bis zu 12. C-Atomen, eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel Λ-R ist, in der A eine Methylen- oder Äthylengruppe ist und R eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe oder eine Bicycloalkyl- oder Hydroxybicycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Phenylsubstituenten Halogen oder Trifluormethyl sind.
"Halogen" bedeutet Fluor, chlor, Brom und Jod, wobei Chlor, Brom und Jod bevorzugt sind. Die Substituenten in den Phenyl-, Benzyl- und Phenäthylgruppen stehen vorzugsweise in der para-Stellung. Eine Hydroxygruppe, die eine Cycloalkyl- oder Bicycloalkylgruppe substituiert, steht vorzugsweise an dem Kohlenstoffatom, das zu dem Kohlenstoffatom benachbart ist, das an den v-Triazolo^4,5-d7pyrimidinring gebunden ist (wahlweise durch die Gruppe A im Fall einer Hydroxybicycloalkylgruppe) .
Verbindungen der Formel (II), die besonders bevorzugt werden aufgrund ihrer speziellen wertvollen Antipsoriasis-Wirkung sind solche, in denen X ein Chloratom oder eine Dimethylamine- oder Diäthylaminogruppe ist, Y eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe wie sie für die Formel (II) definiert ist, insbesondere eine Cyclohexyl-, Cycloheptyl· oder Isopentylgruppe, eine trans-2-Hydroxy-cyclopentylgruppe, eine cis-Myrtanylgruppe oder eine exo-2-Norbornylgruppe ist und Q ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (II) umfassen:
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27U254
-i-
•f.
7-Chlor-3-cyclohexyl-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin 7-Jod-3-cyclohexyl-3H-v-triazolo/4,5-d/pyrimidin 7-Chlor-3-cycloheptyl-3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidin 7-Chlor-3-isopentyl-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin 7-Chlor-3-cyclobutyl-3H-v-triazolo/4,5-d/pyrimidin T-Dimethylamino-S-isopentyl-SH-v-triazolo/^,5-d/pyrimidin
T-Dimethylamino-B-cycloheptyl-SH-v-triazolo/i,5-d7pyrimidin
ο 7-Chlor-3-(cis-myrtanyl)-3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidin 7-Chlor-3-(exo-2-norbornyl)-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin 7-Chlor-3-(trans-2-hydroxycyclopentyl)-311-v-triazolo-[k,5-d7pyrimidin, und
7-Chlor-3-cyclohexyl-5-methyl-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin.
Die Verbindungen der Formel (II) können nach bekannten Methoden für die Herstellung von substituierten 3H-v-Triazolo^4,5-d7pyrimidinen hergestellt werden. Bevorzugte Methoden sind nachstehend beschrieben.
(a) Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (II), in denen X ein Chloratom oder eine Di(niederalkyl)-aminogruppe ist, wird eine Verbindung der Formel
(III) ,
in der X ein Chloratom oder eine Di(niederalkyl)amino- ; gruppe ist und Q und Y die für Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben, mit salpetriger Säure in Gegenwart ' eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels z.B. eines inerten organischen oder wässrigen organischen Lösungs-
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27U254
% 49'
mittels umgesetzt.
Die salpetrige Säure wird vorzugsweise im Reaktionsmedium durch Umsetzen eines organischen oder anorganischen Nitrits mit einer organischen oder anorganischen Säure erzeugt. Das Nitrit kann z.B. Natriumnitrit, Isopentylnitrit oder n-Butylnitrit sein, und die Säure kann z.B. wässrige Essigsäure, Äthansulfonsäure, Toluolp-sulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure sein. Ein bevorzugtes Reaktionsmedium ist wässrige Essigsäure. Die Reaktion kann etwa bei Raumtemperatur durchgeführt v/erden. Manchmal ist es praktisch, die salpetrige Säure bei 0 bis -5°C zu erzeugen und dann die Temperatur bis zur Beendigung der Reaktion steigen zu lassen.
(b) Das 7-Chloratom in dem gemäss vorstehenden Verfahren erhaltenen Produkt kann gegen einen Fluor-,Brom-, Jod- oder Di(niederalkyl)aminosubstituenten ausgetauscht werden.
Der Austausch, der eine 7-Fluor-, 7-Brom- oder 7-Jodverbindung ergibt, wird üblicherweise durch Umsetzung der 7-Chlorverbindung mtt einem Metallfluorid, -bromid oder -jodid, z.B. einem Edelmetallfluorid wie z.B. Silberfluorid oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbromid oder -jodid wie z.B. Bariumbromid oder Natriumjodid durchgeführt. Die Reaktion mit Silberfluorid wird vorzugsweise durchgeführt, indem man am Rückfluss in einem wasserfreien, nicht polaren organischen Lösungsmittel wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasser stoff, z.B. Toluol, erhitzt, und die Umsetzung mit dem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbromid oder -jodid wird üblicherweise durchgeführt, indem man am Rückfluss in einem neutralen, nicht hydroxyl!sehen polaren organi- > sehen Lösungsmittel wie z.B. einem Äther von A'thylenglykol wie z.B. Äthylenglykoldimethylather oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) erhitzt. t
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'44.
27U25A
Eine Verbindung der Formel (II), in der X ein Chloratom ist, kann mit einem Di(niederalkyl)amin umgesetzt werden, um eine Verbindung zu ergeben, die eine Di(niederalkyl)-aminogruppe X aufweist. Diese Reaktion wird Vorzugs- , weise bei Raumtemperatur oder darüber in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das ein Überschuss des Di(niederalkyl)amins sein kann, durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (III) können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
OH
Q-C-NH
VI
HNO3 CH3CO3H
Cl
(1) POCl3
(2) Wi-H,
75 %
N Alk
IHa
wahlweise
Hitze
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~"~ 27U254
worin Q und Y die für die Formel (II) angegebene Bedeutung haben, jedes Alk eine niedere Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bezeichnet und die Verbindungen der Formel (lila) und (HIb) zusammen den gleichen Umfang aufweisen wie die Verbindungen der Formel (III) . Die Stufen dieses Schemas sind bekannt, so daß nur die Endstufen nachstehend diskutiert werden.
Das Dichlorpyrimidin der Formel (IX) und das geeignete Amin der Formel Y-NH_ (worin Y die oben angegebene Bedeutung hat), z.B. Cyclohexylamin, werden in einem Alkohol, vorzugsweise in absolutem Äthanol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 8o bis 15o C, vorzugsweise 13o bis 135°C z.B. unter Druck in einem Autoklaven erhitzt. Ein wirksames Chlorwasserstofffsäure-Spülungsmittel, z.B. Triäthylamin, oder ein überschuss des Amins Y-NH_, können verwendet werden.
Wenn gewünscht wird,als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (III) zu verwenden, in der X eine Di(niederalkyl)aminogruppe ist, kann das zweite Chloratom des Dichlorpyrimidins der Formel (IX) dann durch eine ähnliche Reaktion mit einem Di(niederalkyl)amin unter ähnlichen Reaktionsbedingungen ersetzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindung gemäss der Erfindung.
Beispiel 1
V-Chlor-S-cyclohexyl-SH-v-triazolo^,5-d7pyrimidin
A. S-Amino^-chlor-e-cyclohexylaminopyrimidin
Eine Lösung von 7 g 5-Amino-4,6-dichlorpyrimidin und 22 g Cyclohexylamin wird in 6o ml absolutem Äthanol in einem Autoklaven bei 13o - 135°C 6 Stunden erhitzt. Das ReaktionagefSss wird auf Raumtemperatur gekühlt und die
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Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt, um Cyclohexylaminhydrochlorid zu entfernen. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei ein kristalliner Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und η-Hexan umkristallisiert, wobei als farblose Kristalle 5-Amino-4-chlor-6-cyclohexylaminopyrimidin vom Schmelzpunkt 134 - 136°C erhalten wird.
B. 7-Chlor-3-cyclohexyl-3H-v-triazolo^4,5-d/pyrimidin
4 g des gemäss Teil A erhaltenen Pyrimidine wird in 6o ml 2n wässriger Essigsäure suspendiert und das Gemisch auf -5°C gekühlt. Während heftig gerührt wird, werden 8o ml einer 5 %igen wässrigen Natriumnitritlösung über 3o Minuten zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird eine zusätzliche Stunde bei -5°C gerührt, worauf die Mischung der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und dann filtriert wird und die weisse kristalline Fällung mit Wasser gewaschen wird. Die Fällung wird in Methylenchlorid gelöst, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat wird eingedampft und aus einer Mischung von Methylenchlorid und η-Hexan umkristallisiert, wobei das gewünschte T-Chlor-S-cyclohexyl-SH-v-triazolo/i,5-d7~ pyrimidin vom Schmelzpunkt 74 bis 75°C erhalten wird.
In ähnlicher Weise können unter Ersatz des Cyclohexylamine in Teil A durch ein geeignetes Amin und im wesentlichen Durchführung des Verfahrens dieses Beispiels die folgenden Verbindungen erhalten werden.
7-Chlor~3-butyl-3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidin, 7-Chlor-3-(exo-2-norbornyl)-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin (Schmelzpunkt 135 - 136°C)
7-Chlor-3,5-(di-cyclohexyl)-3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidin,
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.<*. 27H254
7-Chlor-3-cyclobutyl-5-cyclohexyl-3H-v-triazolo^4,5-d7-pyrimidin,
7-Chlor-3-cycloheptyl-3H-v-triazolo/4,5-d/pyrimidin, (Schmelzpunkt 14o - 142°C)
7-Chlor-3-(cis-myrtanyl)-S-cyclobutyl-SH-v-triazolo-/4,5-d7pyrimidin
7-Chlor-3-phenäthyl-3H-v-triazolo^4,5-d/pyrimidin 7-Chlor-3-cyclobutyl-3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidin, (Schmelzpunkt 169 - 1710C)
L)-(Schmelzpunkt 176 - 178°C)
-cyclopentyl)-/4,5-d7pyrimidin (Schmelzpunkt 182 - 184°C)
din (Schmelzpunkt 148 - 149°C) und
7-Chlor-3- (cis-myrtanyl) -3H-v-triazolo/4 f 5.( (Schmelzpunkt 176 - 178°C)
7-Chlor-3-(trans-2-hydroxy-cyclopentyl)-SH-v-/4,5-d7pyrimidin (Schmelzpunkt 182 - 184°C) 7-Chlor-3-cyclohexyl-5-methyl-3H-v-triazolo^4,5-d/pyrimidin (Schmelzpunkt 148 - 149°C) und 7-Chlor-3-isopentyl-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin
Beispiel 2
7-Jod-3-cyclohexyl-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin
Ein Gemisch von 817 mg 7-Chlor-3-cyclohexyl-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin und 3,4 g Natriumjodid wurde 3 Tage lang am Rückfluss in 6o ml Diglyme erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die Xthylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein weisser Feststoff erhalten wurde. Präparative Schichtchromatographie des Produkts auf zwei 2 mm dicken 2o cm χ 2o cm Kieselerde GF-Platten unter Verwendung von 15 % Aceton in n-Hexan (4 Elutionen) als Eluierungsmittel ergab zwei Fraktionen. Die weniger polare Fraktion war unumgesetzte Ausgangsverbindung. Die stärker polare "> Fraktion war die gewünschte 7-Jodverbindung, die die 7-Chlorverbindung als geringe Verunreinigung enthielt. Die stärker polare Fraktion wurde erneut, wie oben beschrieben, chromatographiert, wobei das reine 7-Jod-3-cyclohexyl-3H-v-triazolo^4,5-d/pyrimidin, das aus \
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27U25A • 4> ·
Aceton/n-Hexan umkristallisiert worden war, vom Schmelzpunkt 1o8 - 1100C erhalten wurde.
In ähnlicher Heise werden durch Ersatz des 7-Chlor-3-cyclohexyl-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidins durch das entsprechend geeignete 7-Chlor-3Y-3H-v-triazolo/4,5-d7-pyrimidin und unter Anwendung des Verfahrens des vorstehenden Beispiels die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-Jod-3-butyl-3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidin, ο 7-Jod-3-(exo-2-norbornyl)-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin 7-Jod-3-isopentyl-3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidin, 7-Jod-3-cycloheptyl-3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidin und 7-Jod-3-Phenäthyl-3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidin.
Beispiel 3 7-Dimethylamino-3-cyclohexyl-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrImidin
Eine Lösung von 96o mg 7-Chlor-3-cyclohexyl-3H-v-triazolo^I,5-d7pyrimidin und 1 ml Dimethylamin in 15 ml Tetrahydrofuran wurde 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel im , Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die ChloroformlOsung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Kohle entfärbt und filtriert. Nach Ent- ; fernung des Lösungsmittels wurde der verbleibende Rückstand umkristallisiert, wobei 7-Dimethylamino-3-cyclo- hexyl-3H-v-triaJBolo/4,5-d7pyrimidin erhalten wurde. (
Durch Ersatz des V-Chlor-S-cyclohexyl-SH-v-triazolo- ^4",5-d7pyrimidins durch ein entsprechend geeignetes 3H-v-triazolo^i,5-d/pyriraidin und Durchführung des Verfahrens dieses Beispiels werden die folgenden Verbindüngen hergestellt:
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7-Dimethylamino-3-butyl-3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidin T-Dimethylamino-S-isopentyl-SH-v-triazolo/i,5-d7pyrimidin 7-Dimethylamino-3-cycloheptyl-3H-v-triazolo^4,5-d/pyrimidin und
7-Dimethylamino-3-phenäthyl-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin
Beispiel 4
7-Diäthylamino-3- (exo-2-norbornyl) -Sll-v-triazolo/?, 5-d7~ pyrimidin
Eine Suspension von 11o mg 7-Chlor-3-(exo-2-norbornyl)-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin in o,1 ml Diäthylamin und 5 ml Methanol wurde für etv/a 1oo Stunden gerührt. 97 mg Produkt wurden als farbloser kristalliner Feststoff abgeschieden.
Durch Ersatz des 7-Chlor-3-(exo-2-norbornyl)-3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidins durch ein entsprechend geeignetes 3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidin und Durchführung des Verfahrens gemäss diesem Beispiel werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-Diäthylamino-3-butyl-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin 7-Diäthylamino-3-(cis-myrtanyl)-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin
7-Diäthylamino-3-(trans-myrtanyl)-3H-v-triazolo^4,5-d7-pyrimidin
7-Diäthylamino-3-isopentyl-3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidin 7-Diäthylamino-3-cycloheptyl-3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin und
7-Diäthylamino-3-phenäthyl-3H-v-triazolo//4,5-d/pyrimidin.
7098AO/102A
27U254
Psoriasis ist eine allgemein bekannte, chronische, immer wieder auftrete'fle Krankheit von unbekannter Ätiologie, die aus erhöhten, mit silberfarbenen Schuppen bedeckten, trockenen, verletzten Hautstellen besteht, die allgemein als Placken oder Flecken bekannt sind. Pathologisch gibt es drei offensichtlich mit dieser Krankheit verbundene Veränderungen: (1) Steigerung der Zellteilungsgeschwindigkeit der Epidermis, (2) Auffallender Unterschied in der Dicke des verhornten Epithels und (3) Wucherung der subepithelen Kapillare. Wenn bei der Psoriasis beim Menschen die befallene hyperplastische Epidermis mit der nichtbefallenen Epidermis derselben Person verglichen wird, findet man, daß die Mengen oder Spiegel von cyclischem 3',5'-Guanosinmonophosphat (cGMP) stark erhöht sind, während zur selben Zeit eine Verringerung der Menge oder des Spiegels an cyclischem 3,5-Adenosinmonophosphat (cAMP) auftritt. Diese Befunde stimmen mit den Beweisen aus einer verschiedenen Anzahl von Systemen überein, die die Ansicht stützen, daß eine vorübergehende einzelne Erhöhung der cGMP-Zellkonzentration das aktive Signal ist, um die Wucherung zu induzieren, während erhöhte cAMP anschließend dazu führt, diese mitotische Wirkung zu begrenzen oder zu , verhindern. So würde die Hemmung des intrazellularen Enzyms, das für die Hydrolyse von cAMP verantwortlich ist, d.h. die cAMP-Phosphodiesterase,dazu führen, das Ungleichgewicht zu korrigieren und die daraus resultierenden höheren Spiegel an cAMP würden eine Antiwucherungswirkung auf die Epidermis ausüben. Diese Behauptung ist ' dadurch gestützt, daß Papaverin, ein Phosphodiesteraseinhibitor, sich klinisch wirksam in der Behandlung von menschlicher Psoriasis erwies.
Unter Verwendung von Standard-Versuchstechniken wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) (a) die , Phosphodiesterase hemmen, (b) in vivo die Synthese von Vitamin A-Säure-stimuliertem Protein und DNS blockieren
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mit gleichzeitigen Wirkungen auf histologische Veränderungen an der Epidermis von Meerschweinchen nnd (c) die mit Crotonöl stimulierte Mitosis in der Epidermis von Mäusen verhindern. Durch solche Versuchsmethoden und auch durch Vergleich mit bekannten Antipsoriasis-Mitteln wurde gefunden, daß die Verbindungen gemäss der Erfindung wertvoll in der Behandlung von Psoriasis durch örtliche Anwendung von o,1 mg bis 5,ο mg des Wirkstoffs pro Hautfleck pro Tag sind.
Wie es für die meisten Klassen von Verbindungen der Fall ist, die sich als therapeutisch nützlich herausgestellt haben, ist eine gewisse Zahl von Verbindungen der allgemeinen Klasse wirksamer als andere. Durch Versuche wurde gefunden, daß diejenigen Verbindungen gemäss der Erfindung, die einen Halogensubstituenten, vorzugsweise Chlor, in der 7-Stellung des 3H-v-triazolo/4,5-d7pyrimidinmoleküls aufweisen, besonders wirksam sind und ebenfalls diejenigen Verbindungen, die einen Cyclohexyl- oder Isopentylsubstituenten in der 3-Stellung des 3H-v-triazolo^4,5-d/pyrimidinmoleküls aufweisen. Insbesondere wirksame Verbindungen gemäss der Erfindung sind T-Chlor-ß-cyclohexyl-SH-v-triazolo/4,5-d7pyrimidin,
Die Erfindung betrifft daher außerdem topische Arzneimittel bzw. örtlich anzuwendende pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die direkte Anwendung auf eine von Psoriasis befallene Hautstelle geeignet sind und als Wirkstoff ein 3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidin, wie vorstehend definiert, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff enthalten.
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Diese Zusammensetzungen liegen normalerweise in Form von Salben, Lotionen, Gelen, Cremes und Aerosolen vor. Die Arzneimittel gemäss der Erfindung sind vorzugsweise nicht wässrig und sogar wasserfrei. Wenn der Wirkstoff im Träger unlöslich ist, wird er vorzugsweise mikronisiert, d.h. er liegt im wesentlichen als winzige Teilchen in einer Größe von 1 - 5»u vor, wenn er im pharmazeutischen Träger unlöslich ist.
Die bevorzugten Träger sind im allgemeinen ölig, oleophil und hydrophob und umfassen Mineralöl, Petrolatum, Walrat, Lanolin und dermatologisch verträgliche Pflanzenöle und Ester von gesättigten und ungesättigten Monocarbon- und Dicarbonsäuren mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen, z.B. bis zu 28 Kohlenstoffatomen, insbesondere 6-18 Kohlenstoffatomen, wobei die Ester stabile ölige Flüssigkeiten sind, die nicht polymerisieren. Geeignete Öle umfassen Erdnußöl, BaumwollsamenÖl, Sesamöl, Pfirsichkernöl und insbesondere Olivenöl (USP-Grad). Geeignete Ester umfassen Diäthyl·? Dimethyl- und Dibutylphthalat, Dioctyl-, Dihexyl- und Diäthylsebacat, Butylstearat und -oleat, Dioctyl- und Dihexyladipat, und insbesondere Isopropylmyristat und Isopropylpalmitat. Ein gelierendes, verdickendes, dispergierendes und/oder suspendierendes Mittel kann in einer solchen Zusammensetzung vorhanden sein, z.B. eine milde Seife wie z.B.
Aluminiumstearat, oder ein Polymer, wie z.B. Polyäthy- , len oder seine Copolymeren. Konservierungsstoffe können ebenfalls, falls nötig, verwendet werden.
Aerosole enthalten vorzugsweise den Wirkstoff gemäss der Erfindung in einer öligen Base suspendiert, zusammen mit einem üblichen Aerosol-Treibmittel wie z.B. einem '■ Alkan mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, einem Fluorkohlenwasserstoff oder einem Fluorchlorkohlenwasserstoff.
Die Arzneimittel gemäss der Erfindung können in übliche
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Behälter verpackt werden, wie z.B. verschlossene zusammendrückbar Tuben, Aerosol-Dosen, Gefäße mit Schraubdeckel, Töpfe oder Flaschen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäss der Erfindung können auch in Form von Seifen, Shampoos oder Streupudern vorliegen.
Die Arzneimittelzubereitungen gemäss der Erfindung enthalten vorzugsweise o,1 bis 5 Gew.-% Wirkstoff. Diese Zubereitungen können auf die von Psoriasis befallenen Stellen in einer Menge aufgetragen werden, die o,1 bis 1o mg Wirkstoff/cm2 Hautoberfläche/Trag liefert, bis die von Psoriasis befallene Haut wieder normal aussieht.
Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische Formulierungen, die Wirkstoffe gemäss der Erfindung enthalten. Die gewünschten Konzentrationen liegen im Bereich von o,1 % bis 2 %. Wenn gewünscht, kann eine andere Verbindung gemäss der Erfindung anstelle des angegebenen Wirkstoffs verwendet werden.
A. Salbe
mg/g T-Chlor-B-cyclohexyl-SH-v-triazolo- ^4,5-d7pyrimidin, mikronisiert 1 - 2o,o Mineralöl, USP 5o,o
weisses Petrolatum, USP zur Herstellung von 1,0 g
5 Eine gewogene Menge von v/eissem Petrolatum und Mineralöl wird auf 65°C erhitzt und gleichmässig gemischt. Die Mischung wird auf 5o - 55°C unter Rühren gekühlt. Das in einem Teil des Mineralöls dispergierte und gemahlene T-Chlor-a-cyclohexyl-SH-v-triazolo^,5-d7pyrimidin wurde zu der Mischung unter Rühren gegeben. Die Salbe wird dann auf Raumtemperatur gekühlt.
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27U254 • ti.
B. Lotion mq/g
7-ChIOr-S-CyCloheptyl-3H-v-triazolo- ^4,5-d7pyrimidin, mikronisiert 1 - 2o,o
Aluminiuininonostearat 5o,o
Isopropylmyristat zur Herstellung von 1,ο g
Etwa 9o % des benötigten Isopropylmyristats wird auf 6o°C erhitzt. Das Aluminiummonostearat wird zugegeben.
Das T-Chlor-S-cycloheptyl-aH-v-triazolo^i,5-d/pyrimidin wird im Rest des Isopropylmyristats gelöst und diese Lösung zu der gedickten Lösung von Aluminiummonostearat in Isopropylmyristat gegeben, die vorher auf 45°C gekühlt worden war. Die Lotion v/ird unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt.
C. Gel mg/g
T-Chlor-S-isopentyl-SH-v-triazolo- ^4,5-d7pyrimidin, mikronisiert 1 - 2o,o Polyäthylen und Copolymere (A-C8) 1oo,o Mineralöl, leicht, zur Herstellung von 1,o g
Etwa 9o % des Mineralöls werden in einem geeigneten Gefaß auf etwa 8o°C erhitzt und das Polyäthylen (A-C8) zugegeben. Die Mischung wird langsam gerührt, während sie heiss ist, bis alles Polyäthylen gelöst ist. Die Mischung v/ird schnell abgekühlt, indem das Gefäß in ein Kühlbad bei 1o - 15°C gegeben wird und das Rühren wird mit normaler Geschwindigkeit wieder aufgenommen. Wenn der Gefäßinhalt etwa 45°C erreicht hat, wird eine Lösung von V-Chlor-S-isopentyl-SH-v-triazolo/i,5-d7pyrimidin, das im Rest des Mineralöls bei 45 C gelöst worden war, zu der Polymerlösung gegeben. Die Mischung wird in der Luft mit langsamem Rühren abkühlen gelassen, wobei sie ein Gel bildet.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    y Verbindungen der Formel
    (II),
    in der
    X ein Halogenatom oder eine Di(niederalkyl)aminogruppe ist, in der jede niedere Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist,
    Y eine Alkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3, 4 oder 6 - 1o Kohlenstoffatomen, eine Hydroxycycloalkylgruppe mit 3 - 1o Kohlenstoffatomen, eine Phenäthylgruppe, eine durch ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenäthyl- oder Benzylgruppe, eine Bicycloalkyl- oder Hydroxybicycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder
    2
    eine Gruppe der Formel A-R , in der A eine Methylen-
    2
    oder Äthylengruppe ist und R eine Bicycloalkyl- oder Hydroxybicycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, ist und
    Q ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Hydroxycycloalkylgruppe mit 3 - 1o Kohlenstoffatomen, eine Bicycloalkyl- oder Hydroxybicycloalkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen, eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe oder eine Gruppe der Formel A-R ist, in der A eine Methylen- oder Äthylengruppe ist und R eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe oder eine Bicycloalkyl- oder Hydroxybicycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, wobei die Phenylsubstituenten Halogen oder TriflugrmethyI sind.
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    2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Dimethylaminogruppe ist.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X ein Chloratom ist.
    4. Verbindungen nach Ansprüchen 1-3, v/orin Y eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Benzylgruppe ist.
    5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin Y eine Isopentyl-, Cyclobutyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe ist.
    6. Verbindungen nach Ansprüchen 1-3, v/orin Y eine trans-2-Hydroxycyclopentyl-, cis-Myrtanyl- oder exo-2-Norbornylgruppe ist.
    7. Verbindungen nach Ansprüchen 1 - 6, worin 0 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist.
    8. Verbindungen nach Ansprüchen 1-6, worin Q ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
    9. T-Chlor-S-cyclohexyl-SH-v-triazolo/i,5-d7pyrimidin.
    11. T-Chlor-S-cyclobutyl-SH-v-triazolo/S,5-d7pyrl midin.
    13. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X Halogen und Q und Y unabhängig voneinander niederes Alkyl, Cyclo alkyl, Hydroxycycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl,
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    Bicycloalkyl oder A-R , worin A Methylen oder Äthylen und R Bicycloalkyl sind,sind.
    14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüche 1 - 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    (HD,
    in der X ein Chloratom oder eine Di(niederalkyl)aminogruppe ist und Q und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit salpetriger Säure in Gegenwart eines Verdünnungsmittels oder Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls das 7-Chloratom in dem erhaltenen 7-Chlor-3H-v-triazolo/4,5-d/pyrimidin gegen Fluor, Brom, Jod oder Di(niederalkyl)amin austauscht.
    15. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der X ein Chloratom oder eine Di(niederalkyl)aminogruppe ißt, dadurch gekennzeichnet, daß/nan eine Verbindung der Formel (III) gemäss Anspruch 14 mit salpetriger Säure in Gegenwart eines Verdünnungs-oder Lösungsmittels umsetzt.
    16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wässrige Essigsäure ist. <
    17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch g ekenn- j zeichnet, daß das 7-Chloratom gegen ein Fluoratom durch Umsetzen des erhaltenen 7-Chlor-3H-v-triazolo^4,5-d7pyrimidins mit einem Edelmetallfluorid ausgetauscht wird.
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    NACHGEREICH·. !
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    18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Edelmetallfluorid Silberfluorid ist.
    19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das 7-Chloratom gegen ein Bromatom oder Jodatom durch Umsetzen des erhaltenen 7-Chlor-3H-v-triazolo[4,5-d]pyrimidins mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbromid oder tjodid ausgetauscht wird.
    20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbromid oder -jodid Bariumbromid oder Natriumiodid verwendet .
    21. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das 7-Chloratom gegen eine Di(niederalkyl)aminogruppe durch Umsetzen des erhaltenen 7-Chlor-3H-v-triazolo[4,5-d]pyrimidine mit einem Di(niederalkyl)amin ausgetauscht wird.
    22. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1-13, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0215759A1 (de) * 1985-09-10 1987-03-25 The Regents Of The University Of Minnesota Antivirale carbocyclische Analoga von Xylofuranosylpurinen
EP0288431A1 (de) * 1987-04-07 1988-10-26 Ciba-Geigy Ag 3H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4172829A (en) * 1978-05-09 1979-10-30 Bristol-Myers Company 2,9-Disubstituted adenine derivatives and their use as non-adrenergic bronchodilators
LU86547A1 (fr) * 1986-08-07 1988-03-02 Oreal Suspension pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute a base de derives de la pyrimidine
US5204353A (en) * 1987-04-07 1993-04-20 Ciba-Geigy Corporation 3-benzyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidines, compositions thereof, and method of treating epilepsy therewith
US4931559A (en) * 1988-01-20 1990-06-05 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US5631370A (en) 1988-01-20 1997-05-20 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4950758A (en) * 1988-01-20 1990-08-21 Regents Of The University Of Minnesota Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4916224A (en) * 1988-01-20 1990-04-10 Regents Of The University Of Minnesota Dideoxycarbocyclic nucleosides
US5175292A (en) * 1988-01-20 1992-12-29 Regents Of The University Of Minnesota Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4996116A (en) * 1989-12-21 1991-02-26 General Electric Company Enhanced direct bond structure
US5514688A (en) * 1990-09-14 1996-05-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
US5244896A (en) * 1990-09-14 1993-09-14 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
CA2051012C (en) * 1990-09-14 2002-04-02 David R. Borcherding Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosupressants
US5723466A (en) * 1991-12-06 1998-03-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
US5817660A (en) * 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
US5817672A (en) * 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
AU658698B2 (en) * 1991-12-06 1995-04-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
US5817661A (en) * 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
ZA971896B (en) 1996-03-26 1998-09-07 Du Pont Merck Pharma Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
CA2249598A1 (en) * 1996-03-26 1997-10-02 Paul Joseph Gilligan Aryloxy- and arylthio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives
US6107300A (en) * 1996-03-27 2000-08-22 Dupont Pharmaceuticals Arylamino fused pyrimidines
ZA972497B (en) 1996-03-27 1998-09-25 Du Pont Merck Pharma Arylamino fused pyridines and pyrimidines
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
DE19838705A1 (de) 1998-08-26 2000-03-02 Bayer Ag Neue Dihydro-(1,2,3)-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-one
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
EP1703668A1 (de) * 2005-03-18 2006-09-20 Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO System zum Verarbeiten von Dienstleistungs (QoS)-Parametern in einem Kommunikationsnetzwerk
GB2451594A (en) * 2006-03-15 2009-02-04 Csir Modulation of phosphoryl transferase activity of glutamine synthetase
CN101438288A (zh) * 2006-03-15 2009-05-20 Csir公司 谷氨酰胺合成酶的磷酰基转移酶活性的调节
WO2008054795A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists
US8148385B2 (en) 2006-10-31 2012-04-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted [1,2,3] triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists
JP4927502B2 (ja) * 2006-11-08 2012-05-09 東京電力株式会社 ケーブル拘束装置
UA111640C2 (uk) * 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
TW201811782A (zh) 2016-08-26 2018-04-01 日商田邊三菱製藥股份有限公司 二環式含氮雜環化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2407204A (en) * 1944-07-22 1946-09-03 American Cyanamid Co Triazolo (d) pyrimidines and methods of preparing the same

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0215759A1 (de) * 1985-09-10 1987-03-25 The Regents Of The University Of Minnesota Antivirale carbocyclische Analoga von Xylofuranosylpurinen
EP0288431A1 (de) * 1987-04-07 1988-10-26 Ciba-Geigy Ag 3H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
DK146677A (da) 1977-10-06
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SE7703787L (sv) 1977-10-06
BE853086A (fr) 1977-09-30
NL7703514A (nl) 1977-10-07
NL7703515A (nl) 1977-10-07
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