DE2647389A1 - Verfahren zur herstellung eines antikoagulans-organosilikonpolymeren - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines antikoagulans-organosilikonpolymeren

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Description

PAT E N TA M" WA L T E
DR. WOLFGANG M Ü LLER-BORE (PATENTANWALT VON 1927-1973) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. D1PL.-CHEM. WERNER HERTEL. D1PL.-PHYS.
2 O. OKT. 1976
S/Gl - A 2500
Agency of Industrial Science & Technology, Tokio,
Japan
Verfahren zur Herstellung eines Antikoagulans-Organosilikonpolymeren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Antikoagulans-Organosilikon-Harzes, welches Heparin durch eine kovalente Bindung festhält.
Künstliche innere Organe,extrakorporeaIe Umlaufsysteme sowie andere medizinische Geräte, wie Katheter, Blutaufbewahrungsbehälter oder Injektoren, die heute medizinische Notwendigkeiten sind, werden auch aus verschiedenen synthetischen Harzen, wie Silikonkautschuk, Polyvinylchlorid, Teflon, Polyäthylen, Polyurethan, Polycarbonat, Polyäthylenterephthalat oder Polyvinylalkoholen, hergestellt. Diese Harze verursachen oft unerwünschte Reaktionen der lebenden Organismen infolge von Fremdmaterialien, wie beispielsweise eine Koagulierung des Blutes.
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Organosilikonharze sind gegenüber lebenden Geweben weniger aktiv und bewirken in geringerem Ausmaß eine Blutkoagulierung als die vorstehend genannten Harze und werden daher in breitem Umfange als Rohmaterialien für medizinische Geräte verwendet. Dennoch sind ihre Antikoagulxerungsexgenschaften noch unbefriedigend. Aus diesem Grunde stellt sich die Aufgabe, die Antikoagulxerungsexgenschaften von Organosilikonharzen zu verbessern.
Eine Methode, Harzen verbesserte Antikoagulxerungsexgenschaften zu verl-eihen, besteht darin, dem Harz ein Antikoagulans einzuverleiben, wie beispielsweise Heparin. Deshalb ist diese Methode unter der Bezeichnung "Heparinisierungsmethode" bekannt. Diese Heparinisierungsmethode ist auf die Organosilikonharze anwendbar und vermag die Harze bezüglich des Antikoagulierungsvermögens zu verbessern. Wird das auf diese Weise in das Harz einverleibte Heparin darin aufgrund einer lonenbindung festgehalten, dann nimmt die aufgrund des Vorliegens von Heparin erzielte Wirkung ab, da das Heparin in diesem Zustand leicht aus dem Harz ausschwitzt. Dies bedeutet, dass die Antikoagulierungsaktivität dieses Mittels nicht während einer langen Zeitspanne aufrecht erhalten werden kann.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung eines Organosilikonharzes, welches das Antikoagulans, und zwar Heparin, fest und stabil während einer langen Zeitspanne festhält.
Zur Lösung dieser Aufgabe ist erfindungsgemäss ein Verfahren vorgesehen, bei dessen Durchführung ein Organosilikonpolymeres mit Antikoagulxerungsexgenschaften in der Weise hergestellt wird, dass (1) eine Organosiliciuwsrbindung mit einer Isocyanatgruppe der Formel:
OCN(CH9)" SiR (OR1)
2 3 m 3-m
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ζ - ar -
worin R für eine Alkyl- oder Arylgruppe steht, R1 eine Alkyl-, Aryl-, Alkoxyalkyl- oder Acylgruppe ist und m eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 bedeutet und (2) eine Heparinverbindung, die ein Salz ist, das aus Heparin und einer quaternären Ammonium— verbindung, wie Tridodecylmethylammoniumchlorid oder Tricaprylmethylammoniumchlorid, gebildet wird und in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Toluol oder in einer Mischung aus derartigen organischen Lösungsmitteln löslich ist, miteinander in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 800C während einer Zeitspanne von 0,5 bis 24 Stunden zur Gewinnung einer Organosiliciumverbindung mit einem Siloxanbildungsvermögen, die eine Heparinrestverknüpfung aufweist, umgesetzt werden und anschliessend die Heparinrest-verknüpfte Organosiliciuwerbindung einer Copolykondensation mit einem kalthärtenden OrganoSilikonharz-Zwischenprodukt, wie einem Silikonkautschuk, unterzogen wird.
Durch die Erfindung wird ein Organosilikonpolymeres geschaffen, in welchem Heparin fest und stabil festgehalten wird. Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass ein als Antikoagulans wirkendes Organosilikonpolymeres, in dem Heparin aufgrund einer kovalenten Bindung in seiner Seitenkette festgehalten wird, dadurch erhalten wird, dass eine Organosiliciumverbindung mit einer Isocyanatgruppe als Substituenten mit Heparin umgesetzt wird, wobei eine Organosiliciurmferbindung erzeugt wird, die eine Heparinrestverknüpfung aufweist, worauf anschliessend die erhaltene Organosilicxunwerbindung mit einem Organosilikonharz-Zwischenprodukt umgesetzt wird, das leicht eine Silanolgruppe in Gegenwart von Wasser zu bilden vermag.
Nachfolgend werden die einzelnen Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben.
Die erfindungsgemäss eingesetzte Organosiliciumverbindung mit einer Isocyanatgruppe als Substituenten ist ein Glied einer Verbindungs-
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klasse der allgemeinen Formel:
worin R für eine Alkyl- oder Arylgruppe steht, R1 eine Alkyl-, Aryl-, Alkoxyalkyl- oder Acylgruppe ist und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0, 1 oder 2 bedeutet»
Von den Verbindungen dieser Klasse werden solche vorgezogen, die der vorstehenden Formel entsprechen, in welcher R für eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe steht, R1 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl—, Butyl-, Phenyl-, Äthoxyäthyl- oder Acetylgruppe ist und m eine ganze Zahl von 0 oder 1 bedeutet.
Konkrete Beispiele für die bevorzugten Organosiliciumvarbindungen mit einer Isocyanatgruppe als Substituenten sind "f^Trimethoxysilylpropylisocyanat, /f^-Methyldimethoxysilylpropylisocyanat sowie 3^Triäthoxysilylpropy1i socyanat,
Die Organosiliciumverbindung mit einer Isocyanatgruppe als Substituenten wird mit Heparin umgesetzt.
Da ein organisches Isocyanat zur Erzeugung eines Harnstoffs in Gegenwart von Wasser tendiert, muss jede Reaktion mit dem organischen Isocyanat in einem nichtwässrigen Lösungsmittel durchgeführt werden, Erfindungsgemäss erfolgt die Umsetzung zwischen Organosiliciumverbindung mit einem Isocyanat als Substituenten und dem Heparin in einem organischen Lösungsmittel. Heparin wird gewöhnlich in Form eines Natriumsalzes in den Handel gebracht. Da das Natriumsalz von Heparin nicht in organischen Lösungsmitteln löslich ist, muss es in eine Form, die in organischen Lösungsmitteln vor der Reaktion löslich ist, überführt werden. Heparin bildet leicht Salze mit verschiedenen quaternären Ammoniumverbindungen. Für die erfindungsgemässe Reaktion reicht es daher aus,
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das Heparin in eine quaternäre Ammoniumverbindung zu überführen, die in organischen Lösungsmitteln löslich ist.
Beispiele für quaternäre Ammoniumverbindungen, welche dieser Anforderung genügen, sind Tridodecylmethylammoniumchlorid, Tricaprylmethylammoniumchlorid, Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid sowie Benzalkoniumchlorid.
Setzt man eine Heparinverbindung, die in organischen Lösungsmitteln löslich ist, mit der Organosiliaiumverbindung mit einer Isocyanatgruppe in einem nichtprotonischen organischen Lösungsmittel um, dann erfolgt überwiegend eine Urethanverknüpfung zwischen der Hydroxylgruppe des Heparins und der Isocyanatgruppe der Organosilikonverbindung, wobei der Heparinrest in die Organosiliciumverbindung eingebaut wird. Als organisches Lösungsmittel für diese Reaktion hat sich Pyridin als besonders geeignet im Hinblick auf den Siedepunkt, die Reaktivität etc. erwiesen. Aridere nichtprotonische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Tetrahydrofuran, Cyclomethan sowie Toluol oder Mischungen davon. Verwendet man ein anderes Lösungsmittel als Pyridin, dann ist es der Reaktion förderlich, Pyridin, Triäthylamin oder ein anderes tertiäres Amin als Katalysator diesem Lösungsmittel zuzusetzen.
Die Reaktion, welche die Bindung der Urethanverknüpfung zur Folge hat, wird in zweckmässiger Weise bei 20 bis 8O0C und vorzugsweise bei 40 bis 500C während einer Zeitspanne von 0,5 bis 24 Stunden und vorzugsweise während einer Zeitspanne von 0,5 bis 3 Stunden durchgeführt. Wird die Reaktion unterhalb der unteren Grenzen ausgeführt, dann verläuft sie nicht in zufriedenstellender Weise. Werden die oberen Grenzen überschritten, dann bedingt die Reaktion eine Denaturierung und Inaktivierung des Heparins, so dass die Heparinwirkung herabgesetzt wird.
Der Silikongehalt des Reaktionsproduktes aus dem Heparin und der
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Isocyanatverbindung, das bei dieser Reaktion gebildet wird, kann in beliebiger Weise derart gewählt werden, dass die Mengen an den zwei Substanzen, die vor der Reaktion zugeführt werden, ihre Molverhältnisse, die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit entsprechend gewählt werden. Ist der Silikongehalt des Reaktionsproduktes extrem gering, dann wird die Wirkung der Vernetzung des Heparins mit dem Silikongrundgerüst unzureichend. Wird der Silikongehalt stark erhöht, dann wird die antikoagulierende Wirkung des Heparins nicht erreicht. Der Silikongehalt in dem gewünschten Reaktionsprodukt sollte daher in einen molaren Verhältnisbereich von 1/2 bis 1/30, bezogen auf den Hexosering, fallen.
Nachdem die Reaktion beendet ist, wird die ganze Reaktionsmischung in ein grosses Volumen eines Ausfällungsmittels, wie eines Äthers, das nicht als Lösungsmittel für das Reaktionsprodukt dient, gegossen, damit sich das Reaktionsprodukt in Form eines Niederschlags abscheidet. Der Niederschlag wird einer weiteren Reinigungsbehandlung unterzogen, beispielsweise einer Extraktion oder erneuten Ausfällung, um ihn von dem nichtveränderten Anteil der Isocyanatverbxndung sowie von Nebenprodukten mit niederen Molekulargewichten zu befreien. Abschliessend erfolgt eine Vakuumtrocknung zur Gewinnung einer hochreinen Organosiliciumverbindung mit dem daran verknüpften Heparinrest.
In der nächsten Stufe wird die Organosiliciuwerbindung mit dem mit ihr verknüpften Heparinrest mit einem Organosilikonharz-Zwischenprodukt zur Umsetzung gebracht wird. Da diese Organosiliciumverbindung mit dem daran sitzenden Heparinrest die Fähigkeit besitzt, eine Siloxanverknüpfung zu bilden, reagiert sie leicht mit dem Organosilikonharz-Zwischenprodukt.
Um für die erfindungsgemässen Zwecke geeignet zu sein, muss dieses Organosilikonharz-Zwischenprodukt nur die Anforderung erfüllen, dass es sich um einen Typ handelt, der eine Siloxankette über
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ein Silanol zu bilden vermag. Sie kann daher unter vilen Verbindungen ausgewählt werden, um den Zweck zu erfüllen, dem der abschliessend erhaltene geformte Gegenstand zugeführt werden soll. Dieses Organosilikonharz-Zwischenprodukt besteht (1) aus einer polyfunktionellen Organosiliciumverbindung und/oder (2) einem Polysiloxan mit einer funktioneilen Gruppe am Molekülende. Das Zwischenprodukt weist einen Substituenten, wie eine Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Amino- oder Älkylsubstituierte Iminoxygruppe auf, die direkt mit dem Siliciumatom im Falle von (1) oder mit dem Siliciumatom am Ende des Siloxanrings im Falle von (2) verknüpft ist. Diese Substituenten sind leicht hydrolysierbar und hydrolysieren zu einer Silanolgruppe in Gegenwart von Wasser. Silanolgruppen unterliegen einer gegenseitigen Dehydrierungskondensation und bilden folglich einen Siloxanring. Der in der Luft vorhandene Wasserdampf sowie das Wasser, das im Lösungsmittel verteilt ist, können ebenfalls als Wasserquelle dienen, welche diese Hydrolyse des Substituenten zu bewirken vermag.
Konkrete Beispiele für Organosilikonharz-Zwischenprodukte dieser Art sind Silikonlacke sowie sogenannter kalthärtender Silikonkautschuk. Der kalthärtende Silikonkautschuk ist in zwei Typen erhältlich, und zwar dem Einkomponententyp sowie dem Zweikomponententyp. Der Silikonlack ist ein Produkt, das durch Erhöhung des Vernetzungsgrades des kalthärtenden Silikonkautschuks erhalten wird.
Die Umsetzung zwischen der Qrganosil±:iumverbindung mit dem daran sitzenden Heparinrest und dem Organosilikanharz-Zwischenprodukt wird nachfolgend beschrieben. Diese Reaktion lässt sich einfach in der Weise durchführen, dass die zuerst genannte Verbindung in dem Reaktionssystem bereitgestellt wird, in dem das Harzzwischenprodukt durch Kondensation gehärtet wird.
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Diese Reaktion wird nachfolgend beschrieben, wobei als Beispiel der Fall angenommen wird, in welchem ein kalthärtender Silikonkautschuk als Organosilikanharz-Zwischenprodukt -verwendet wird. Der kalthärtende Silikonkautschuk und die Organosiliciumverbindung mit dem Heparinrest werden aufgelöst und in einem beide Substanzen auflösenden Lösungsmittel, wie Dichlormethan, aufgelöst. Obwohl hinsichtlich dieses Lösungsmittels keine spezifischen Grenzen existieren, ist es dennoch zweckmässig, das Lösungsmittel unter Berücksichtigung der Struktur des quaternären Ammoniumanteils der Organosiliciumverbindung mit dem Heparinrest sowie der Art des kalthärtenden Silikonkautschuks auszusuchen. Ferner ist zu berücksichtigen, dass das Lösungsmittel sich leicht aus dem fertig erzeugten geformten Gegenstand entfernen lässt, beispielsweise durch Extrusion oder eine Vakuumtrocknung oder unter Einsatz eines harmlosen Lösungsmittels, wie beispielsweise einer physiologischen Kochsalzlösung, so dass der fertig erzeugte geformte Gegenstand, der speziellen Zwecken zugeführt werden soll, kein Lösungsmittel mehr enthält.
Beispiele für Lösungsmittel, die für diese Reaktion geeignet sind, sind Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ketone, Äther, Ester sowie tertiäre Amine.
Die Umsetzung des kalthärtenden Silikonkautschuks mit der Organosiliciumverbindung mit dem Heparinrest kann auch in der Weise durchgeführt werden, dass die zwei Substanzen innig in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Einsatz einer geeigneten mechanischen Vorrichtung vermischt werden, worauf die erhaltene Mischung zu der gewünschten Form verformt wird. In diesem Falle besteht eine geringe Möglichkeit, dass die Organosiliciumverbindung mit der Heparinverknüpfung nicht gründlich in dem geformten Gegenstand verteilt wird. Es ist daher notwendig, das Vermischen der zwei Substanzen gründlich durchzuführen.
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Zur Durchführung der vorstehend beschriebenen Reaktion wird die Organosiliciumverbindung mit dem Heparinrest in einer Menge von 1 bis 20 Gewichtsteilen, bezogen auf 100 Gewichtsteile des Organosilikonharz-Zwischenproduktes, verwendet. In dem geformten Gegenstand, der als Ergebnis der Reaktion erhalten wird, ist das Heparin, berechnet als Natriumsalz, in einer Menge von 4 bis 80 mg pro Gramm des geformten Gegenstandes enthalten .
Bei der Durchführung der zuerst genannten Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels kann ein Produkt mit einem hohen Heparingehalt durch entsprechende Auswahl der Menge und Art des Lösungsmittels erhalten werden.
Das Heparin-enthaltende Organosilikonharz, das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wird, besitzt ein Antxkoagulierungsvermögen, das wesentlich besser ist als das Antxkoagulierungsvermögen, das ein entsprechendes Silikonharz besitzt, welches nicht den Heparinrest aufweist.
Beispielsweise wird das Heparin-enthaltende Organosilikonharz, das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, auch dann nicht in seinem Antxkoagulierungsvermögen beeinträchtigt, nachdem es mit einem Lösungsmittel, wie Äthylalkohol oder Pyridin, oder mit einer elektrolytischen wässrigen Lösung, wie beispielsweise einer übersättigten Kochsalzlösung, extrahiert worden ist.
Die innige Mischung aus der Heparinrest-enthaltenden Organosiliciumverbindung mit dem kalthärtenden Silikonkautschuk, die in der Zwischenstufe des erfindungsgemässen Verfahrens erhalten wird, kann bei Ausschluss von Feuchtigkeit intakt konserviert werden. Durch eine geeignete Behandlung kann diese Mischung unmittelbar vor der Verwendung gehärtet werden, so dass
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- Vt) -sie zu einer gewünschten Form verformt werden kann.
Der kalthärtende Silikonkautschuk wurde als typisches Beispiel für das Organosilikonharz-Zwischenprodukt genannt, das zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eingesetzt wird. Dieser kalthärtende Silikonkautschuk ist insofern von Vorteil, als er gut an Metallen, Glas sowie verschiedenen Kunststoffen anhaftet und, falls er in Verbindung mit einem Grundiermittel verwendet wird, ein verbessertes Haftvermögen zeigt, so dass er sich gut für Oberflächenüberzüge auf anderen Materialien sowie für Auskleidungszwecke eignet. Diese Eigenschaft bleibt im wesentlichen sogar dann unbeeinflusst, nachdem das Heparinmolekül erfindungsgemäss eingebracht worden ist.
Infolge dieser vorteilhaften Eigenschaft kann das als Antikoagulans wirkende Organosilikonharz, das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten worden ist, zum Überziehen der Oberflächen von verschiedenen medizinischen Vorrichtungen verwendet werden, wodurch diesen Vorrichtungen gewünschte antikoagulierende Eigenschaften verliehen werden. Besitzt der geformte Gegenstand, der unter Einsatz des nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Organosilikonharzes erhalten wird, keine ausreichende Festigkeit, so kann dieser Nachteil dadurch überwunden werden, dass der geformte Gegenstand aus einem Material mit ausreichender Festigkeit hergestellt und anschliessend mit dem erfindungsgemäss erhaltenen Organosilikonharz überzogen wird.
Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert«
Beispiel 1
In eine 10 %ige wässrige Lösung von 1,8 g des Natriumsalzes von Heparin (164 Einheiten/mg), das im Handel erhältlich ist, wird
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Al
eine 5 %ige wässrige Lösung von 3,7 g Cetylpyridiniumchlorid unter kontinuierlichem Rühren gegeben. Der weisse Niederschlag, der anschliessend in der vereinigten Lösung auftritt, wird isoliert und durch Zentrifugieren und Waschen mit Wasser gereinigt. Der gereinigte Niederschlag wird einem Gefriertrocknen unterzogen, worauf man ihn über Phosphorpentoxyd unter Vakuum während einer Zeitspanne von 2 Tagen trocknen lässt. Auf diese Weise erhält man 4,5 g des Cetylpyridiniumsalzes von Heparin. In 12 ml trockenem Pyridin werden 800 mg des Heparin-Cetylpyridiniumsalzes aufgelöst. Dann wird die Lösung mit 700 mg f-Triäthoxysilylpropylisocyanat (entsprechend einer Menge von 3 Molekülen des Isocyanats pro Hexosering des Heparingrundgerüsts) verrührt, worauf die erhaltene Mischung bei normaler Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 20 Stunden stehen gelassen und dann auf 400C während einer Zeitspanne von 4 Stunden erhitzt wird. Die erhaltene Reaktionslösung wird langsam in 500 ml Äther gegossen, um eine Kristallisation 3s* Organosiliciumverbindung mit einem daran sitzenden Heparinrest zu bewirken. Nach einem wiederholten Waschen dieses Niederschlags mit Äther und einem anschliessenden Vakuumtrocknen erhält man 830 mg eines weissen Pulvers. Wird eine Pyridinlösung dieser Heparinrest-enthaltenden Organosiliciumverbindung auf ihre kernmagnetische Resonanzabsorption untersucht, dann stellt man ein Quartett infolge der Methylengruppe von SiOCH2CH.. bei cT -,α ppm fest. Eine Berechnung auf der Basis eines Intensitätsvergleich mit dem Signal von ^-ι ?8 PPm ^er MetnYlen9ruPPe/ äie auf die Cetylgruppe in dem Cetylpyridiniumsalz von Heparin zurückgeht, zeigt, dass ungefähr 0,5 -Si(OCH2CH2)3 pro Hexosering des Heparingrundgerüsts eingebaut worden sind.
Anschliessend werden zu 10Q Gewichtsteilen eines kalthärtenden Einkomponenten Silikonkautschuks, und zwar KE-42-RTV, hergestellt von der Shin'etsu Chemical Industry Co., Ltd., 5 Gewichtsteile der Heparinrest-enthaltenden Organosiliciumverbindung in Form einer 2 %igen Dichlormethanlösung zugesetzt. In einem dichtver-
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-Vt-
schlossenen Behälter werden die zwei Substanzen bis zur Erzielung einer absoluten Homogenität verrührt. Die erhaltene homogene Mischung wird auf ein Uhrglas aufgebracht und in Luft während einer Zeitspanne von 24 Stunden stehen gelassen, um eine Kopolykondensation zu bewirken, worauf anschliessend eine Härtung und Verformung erfolgt. Dabei wird ein Organosilikonpolymeres mit Anitkoagulieruncpseigenschaften erhalten. Dieses Polymere wird unter Vakuum während einer Zeitspanne von 8 Stunden entlüftet, dann einer Extraktion mit Äthanol unter Eintauchen während einer Zeitspanne von 3 Tagen und dann mit einer physiologischen Kochsalzlösung während einer Zeitspanne von 7 Tagen unterzogen und abschliessend auf das Äntikoagulierungsvermögen getestet.
Der Test zur Ermittlung der antxkoagulxerenden Eigenschaften wird wie folgt durchgeführt: In das auf 370C gehaltene uhrglas werden 0,25 ml eines frischen ACD-Blutes eines -Hundes gegeben, worauf 0,025 ml einer wässrigen Lösung einer 0,1m Kalziumchloridlösung zugesetzt werden, um die Koagulierung des Blutes zu initiieren. Nach einer vorgeschriebenen Zeitspanne wird der Inhalt des Uhrglases mit Wasser zum Abstoppen der Koagulierung verdünnt. Die Masse aus koaguliertem Blut, die sich zu diesem Zeitpunkt gebildet hat, wird mit Wasser gewaschen, mit zugesetztem Formalin verfestigt, wieder mit Wasser gewaschen und dann von Wasser befreit. Dann wird die zurückbleibende Masse aus koaguliertem Blut gewogen. Unter den genau gleichen Bedingungen, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, wird eine ähnliche Masse aus koaguliertem Blut in einem nxchtausgeklexdeten Uhrglas erhalten und gewogen. Das Verhältnis des Gewichts der Masse aus koaguliertem Blut, das in dem mit der gehärteten Probe ausgekleideten Uhrglas koaguliert ist, zu dem Gewicht der Masse aus koaguliertem Blut, die in dem nichtverk.leideten öhrglas koaguliert ist, wird berechnet. Die Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.
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Beispiel 2
5 ml eines trockenen Pyridins und 300 mg des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Cetylpyridiniumsalzes werden aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 0,3 ml (TlTrimethoxysilylpropylisocyanat verrührt. Die dabei erhaltene Mischung wird in drei Aliquots I, II und III geteilt. Die Aliquots lässt man bei 40°C während einer Zeitspanne von 30 Minuten (I), 60 Minuten (II) und 120 Minuten (III) reagieren, worauf eine erneute Ausfällung und Extraktion mit Äther und abschliessend ein Vakuumtrocknen durchgeführt werden. Dabei werden jeweils etwa ungefähr 310 mg einer Heparinrest-enthaltenden Organosiliciumverbindung in Form eines · weissen Pulvers erhalten. Dann werden die Produkte in Form einer Pyridinlösung auf ihre kernmagnetische Resonanzabsorption untersucht. In jedem Falle stellt man einen Singlett-Peak aufgrund von SiOCH3 bei 3-1 cc PPm fest. Eine Berechnung auf der Basis der Intensität des Peaks zeigt, dass ungefähr 1/30 (I), 1/25 (II) und 1/20 (III) Si(OCH3)2 pro Hexosering in das Heparin eingebaut worden sind.
Dann werden zu 100 Gewichtsteilen eines kalthärtenden EinkomponentenSilikonkautschuks, und zwar KE-42-RTS, hergestellt von der Shin'etsu Chemical Industry Co., Ltd., 5 Gewichtsteile der Heparinrest-enthaltenden Organosiliciumverbindung in Form einer 2 %igen Dichlormethanlösung zugesetzt. In einem dichtverschlossenen Behälter werden die zwei Substanzen zur Erzielung einer vollständigen Homogenität vermischt. Die erhaltene homogene Mischung wird auf ein Uhrglas aufgebracht und in Luft während einer Zeitspanne von 24 Stunden zur Härtung stehen gelassen. Dann wird die Mischung in dem Uhrglas unter Vakuum bei normaler Temperatur während einer Zeitspanne von 8 Stunden entlüftet. Sie wird dann in drei Aliquots. a, b und c aufgeteilt. Die Aliquots. werden einer Extraktionsbehandlung in der vorstehend beschriebenen Weise unterzogen, um sie von Heparinammoniumsalz zu befreien.
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(a) Dieses Aliquot y?i:rd in Pyridin während einer Zeitspanne von 3 Tagen sowie in einer physiologischen Kochsalzlösung während einer Zeitspanne von 4 Tagen eingetaucht.
(b) Dieses Aliquot wird in eine gesättigte Kochsalzlösung während einer Zeitspanne von 3 Tagen und in einer physiologischen Kochsalzlösung während einer Zeitspanne von 4 Tagen, jeweils bei 500C, eingetaucht.
(c) Dieses Aliquot wird in eine physiologische Kochsalzlösung während einer Zeitspanne von 7 Tagen eingetaucht.
Alle bei diesen Behandlungen anfallenden Extrakte werden in Intervallen von 1 Tag durch eine frische Zufuhr ersetzt. Nach der Eintauchbehandlung werden die Aliquots auf ihr Antikoagulierungsvermögen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode untersucht.
Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle I hervor. Beispiel 3
Zu einer 5 %igen wässrigen Lösung von 0,5 g des Natriumsalzes von Heparin (164 Einheiten/mg), das im Handel erhältlich ist, wird eine 5 %ige wässrige Lösung von 1,0 g Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid unter kontinuierlichem Rühren zugesetzt. Der auftretende weisse Niederschlag wird gereinigt und nach einer . Methode getrocknet, die der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, wobei man 1,3 g des Cetyldimethylbenzylammoniumsalzes von Heparin erhält.
In 6 ml trockenem Pyridin werden 300 mg des Cetyldimethylbenzylammoniumsalzes von Heparin aufgelöst. Die Lösung und 0,8 ml Jf"-Trimethoxysylilpropylisocyanat, die zugesetzt worden sind, lässt
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itian miteinander bei 400C während einer Zeitspanne von 5 Stunden reagieren.
Die Reaktionslösung wird in 60 ml eines trockenen Äthers gegossen, worauf man schüttelt und die Mischung über Nacht in einem dichtverschlossenen Behälter bei normaler Zimmertemperatur zur Bewirkung einer Ausfällung einer Heparinrest-enthaltenden Organosiliciumverbindung stehen lässt. Nach dem Waschen dieses Niederschlags mit Äther und einem Vakuumtrocknen erhält man 320 mg eines weissen Pulvers. Eine kernmagnetische Resonanzabsorptions-Untersuchung zeigt, dass diese Heparinrest-enthaltende Organosxliciumverbindung eine SXOCH3-Gruppe enthält.
Dann werden zu 100 Gewichtsteilen eines kalthärtenden Einkomponenten-Silikonkautschuks, und zwar KE-42-RTV, hergestellt von der Shin'etsu Chemical Industry Co., Ltd., 10 Gewichtsteile der Heparinrest-enthaltenden Organosiliciumverbindung in Form einer 2 %igen Tetrahydrofuranlösung zugesetzt. Anschliessend wird die erhaltene Mischung gemäss Beispiel 2 gehärtet und verformt. Die dabei erhaltene Probe wird mit Äthanol während einer Zeitspanne von 24 Stunden und anschliessend mit einer physiologischen Kochsalzlösung während einer Zeitspanne von 3 Tagen extrahiert und dann auf ihr Antikoagulxerungsvermögen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode untersucht.
Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle I hervor. Vergleichsbeispiel
Der kalthärtende Einkomponenten-Silikonkautschuk, und zwar KE-42-RTVr hergestellt von der Shin'etsu Chemical Industry Co., Ltd., wird allein in verdünnter Form auf das Uhrglas aufgebracht, härten gelassen und gemäss Beispiel 1 extrahiert. Die dabei erhaltene Probe wird auf ihr Antikoagulxerungsvermögen getestet. Die Ergebnisse gehen ebenfalls aus der Tabelle I hervor.
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Tabelle I Testprobe Zeit (in Minuten)
Kalthärtender Einkomponenten-Silikonkautschuk, KE-42-RTV, hergestellt von der Shin1etsu Chemical Company Industry (Vergleich)
Organosilikonpolymeres mit Antikoagulierungseigenschaften
gemäss Beispiel 1 gemäss Beispiel 2 (a) gemäss Beispiel 2 (b) gemäss Beispiel 2 (c) gemäss Beispiel 3
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Claims (8)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines Organosilikonpolymeren mit Antikoagulierungseigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Isocyanatgruppen-enthaltende Organosiliciumverbindung der allgemeinen Formel OCN(CH2)3SiR (OR1)3__f worin R wenigstens eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die aus der Klasse ausgewählt wird, die aus Alkyl- und Arylgruppen besteht, R1 eine Kohlenwasserstoff gruppe ist, die aus der Klasse ausgewählt wird, die aus Alkyl-, Aryl-, Alkoxyalkyl- sowie Acylgruppen besteht, und m eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist, und eine Heparinverbindung, die in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, in einem nichtprotonischen organischen Lösungsmittel auflöst und darin auf einer Temperatur zwischen 20 und 80QC während einer Zeitspanne von 0,5 bis 24 Stunden zur Gewinnung eines Reaktionsproduktes hält, das eine Organosiliciumverbindung mit einem Heparinrest enthält, wobei diese Verbindung 1/30 bis 1/2 Siliciumatome pro Hexosering in dem Heparingrundgerüst aufweist, anschliessend die Heparinrest-enthaltende Organosiliciumverbindung von dem Reaktionsprodukt abtrennt, die abgetrennte Verbindung reinigt und die gereinigte Heparinrest-enthaltende Organosiliciumverbindung in Gegenwart von Wasser mit einem Organosilikonharζ-Zwischenprodukt zur umsetzung bringt, das leicht in Gegenwart von Wasser hydrolysiert und eine Siloxanverknüpfung im wesentlichen über ein Silanol bildet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent R in der allgemeinen Formel für eine Methyl-, Äthyloder Phenylgruppe steht, und der Substituent R1 eine Methyl-, Äthyl, Propyl-, Butyl-, Phenyl-, Äthoxyäthyl- oder Acetylgruppe bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die eingesetzte Heparinverbindung aus dem Tridodecylmethylammoniumchlorid, Tricaprylmethylammoniumchlorid, Cetyldimethylbenzylammoniumchlorid, Cetylpyridxniumchlorid oder Benzalkoniumchlorid
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von Heparin besteht und in organischen Lösungsmitteln löslich ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das eingesetzte organische Lösungsmittel aus Pyridin, Tetrahydrofuran, Dichlormethan und/oder Toluol besteht.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das eingesetzte Organosilikonharz-Zwischenprodukt wenigstens eine endständige Gruppe aufweist, die aus einer polyfunktioneilen Organosilicium-Endgruppe oder einer Polysiloxanring-Endgruppe besteht, und ferner einen Substituenten enthält, der aus einer Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkenyloxy—, Acyloxy-, Amino- oder Alkyl-substituierten Iminoxygruppe besteht, wobei der Substituent direkt mit den Siliciumatomen an der Endgruppe verknüpft ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Organosilikonharz-Zwischenprodukt ein kalthärtender Silikonkautschuk ist, der zu einer Kondensationsreaktion befähigt ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Organosilikonharz-Zwischenprodukt ein Silikonlack ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete kalthärtende Silikonkautschuk aus einem Einkomponentenoder Zweikomponenten-Silikonkautschuk besteht.
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