DE2638400A1 - Neue organische verbindung, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
Neue organische verbindung, ihre herstellung und verwendungInfo
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Description
263840Q
SANDOZ- PATENT-*- GMBH 7850 Lörrach
Case 100-4406
Neue organische Verbindung, ihre Herstellung und Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung S 11743/A in Form der Säure (Formel I) und ihrer
Salze.
CH„ H
H H
709810/1174
Case 100-4406
Erfindungsgemäss gelangt man zu S 11743/A in Form der
Säure und ihrer Salze, indem man einen S 11743/A produzierenden Stamm der Actinomycetenspecies
Streptomyces mutabilis in Gegenwart eines Nährmediums züchtet.
Die Verbindung S 11743/A in Form ihrer amorphen und Aceton-enthaltenden, kristallinen Natriumsalze und
kristallinen Kaliumsalze, wie in den Beispielen beschrieben, besitzt folgende Charakteristika:
Die elementare Zusammensetzung des amorphen Natriumsalzes gibt folgende Werte für C41 H 69°12Na:
ber. C 63,4 % H 9,0 I Na 2,9% O 24,7 %
gef. C 63,5 % H 9,1 % Na 3,2 % O 24,1 %
| Na-SaIz amorph |
Na-SaIz kristallisiert mit Aceton |
|
| Smp. [cc] in Methanol in Chloroform UV (Methanol) |
166-169° + 83,5° (c=l,0) +106,2° (c=l,0) Endabsorption |
159-163° |
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Case 100-4406
Das IR-Spektrum des amorphen Natriumsalzes in CH Cl
ist in Fig. 1 dargestellt. Fig. 2 zeigt das H-NMR-Spektrum
(90 MHz) des amorphen Na-Salzes in CDCl- mit Tetramethylsilan als internem Standard.
Die Na-Salze sind in organischen Lösungsmitteln wie Toluol, Benzol, Dichlormethan, Aethylacetat, Isopropylacetat,
Aethanol, Methanol gut löslich, in Wasser sind die Salze nur wenig löslich.
In der Tabelle sind die Rf-Werte des amorphen Salzes
im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgelplatten, Merck, Kieselgel 60, F 254, 0,25 mm Schichtdicke, im
Vergleich zu zwei anderen Ionophoren in Form ihrer Natriumsalze dargestellt.
| Rf-Werte in FIm. | 2 | 3 | |
| S 11743/A Nigericin X-206 |
1 | 0,80 0,13 0,44 |
0,65 0,30 0,49 |
| 0,57 0,11 0,25 |
Fliessmittel (Firn.) :
1) Toluol-Aceton (4 : 1) + 1 % Triäthylamin
2) Chloroform-Aethylacetat (1:1)
3) Chloroform-Methanol (95 : 5)
Zur Sichtbarmachung der Flecke wird Jod oder eine Lösung von 0,2 % Ce(SO.) in 50-proz, Schwefelsäure
verwendet und dann erwärmt auf 120 - 150" °.
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Case 100-4406
Die elementare Zusammensetzung des kristallinen Kaliumsalzes gibt folgende Werte für
C41H69°12K:
ber. C 62,1 % H 8,8 % K 4,9 % O 24,2 %
gef. C 61,9% H8,9% K 4,8 I O (nicht bestimmbar)
| K-SaIz kristallisiert aus Methanol |
|
| Smp. [cc]Jj in Methanol in Chloroform |
158 - 160 ° + 89,1 ° (c = 0,98) + 102,0 ° (c = 1,10) |
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich nach bekannten Methoden ausführen. Eine bevorzugte Kultur
des S 11743/A produzierenden Stammes wurde beim United States Department of Agriculture (Northern
utilization Research and Development Division), Peoria, 111., USA deponiert und steht der Oeffentlichkeit
unter der Bezeichnung NRRL 8088 zur Verfügung.
Doch können auch S 11743/A produzierende Stämme verwendet werden, die aus dem Ausgangsstamm der
Actinomycetenspecxes Streptomyces mutabilis durch Behandlung mit mutagenen Substanzen oder Strahlen oder
durch Selektion gewonnen werden können.
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- 5 - Case 100-4406
Der neue erfindungsgemäss verwendete Stamm der Actinomycetenspecies Streptomyces mütabilis wurde
aus einer 1965 in der Republik Zentralafrika gesammelten Erdprobe isoliert.
Der neue Stamm NRRL 8088 wächst gut auf komplexen und synthetischen Nährmedien. Das^ Luftmycel ist
blei- bis silbergrau und die Sporenketten sind zur Hauptsache monopodial-, manchmal auch sympodial verzweigt.
Die Sporenketten können sich aus ungleichmassigen, offenen Spiralen mit manchmal 2 bis 3
Windungen zusammensetzen, passen jedoch im allgemeinen zur Terminologie "Retinaculum-Aperturn". Besonders
auf synthetischen Medien werden auch gewellte Sporenketten gebildet. Im Elektronenmikroskop erscheinen
die Sporenoberflächen glatt, die Sporenform ist oval, elliptisch bis zylindrisch. Die
Sporen sind 0,7 - 0,9 μ breit und 1,33 - 1,5 ja lang.
Unter den "grauen Serien" von Streptomyceten mit
Sporenketten des "Spira-Typs", glatten Sporenoberflächen
und fehlender Melanin-Bildung konnte der Stamm NRRL 8088 nach dem Schlüssel von H. Nonomura, J.
Ferment. Technol. 52,· 78 - 92 (1974) unter den "grauen
Serien" nicht identifiziert werden; bei der Zuordnung zu den "weiss-grauen Serien" war die Identifikation
als Streptomyces mütabilis erfüllt. Unter Verwendung des Tresner-Backus-Farbscheibensystems (1963) fiel der
Stamm NRRL 8088 eindeutig unter die "grauen Serien" und konnte dann mit Hilfe von Bergey's manual, S. 749,
772 u. 777 (8. Auflage) als Streptoiayces mütabilis
Pridham et al. 1958; Gauze et al. 1957, bestimmt werden,
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Case 100-4406
Die Wachstumseigenschaften des Stammes NRRL 8088 auf
.normalen biologischen Medien und seine Kohlenstoffassimilation sind in den folgenden Tabellen aufgeführt.
| Kulturmedium | Kultur-Charakteristiken | Mycelform |
| Malz-Hefe- Extrakt- Agar |
W: ausgezeichnet, goldbraun LM: blei-grau (G 5 in)* LP: keine |
(Offene Spiralen und Haken) Retinaculum- Ap erturn |
| Stärke-Agar | W: sehr gut, beige LM: grau (G id)* LP: keine |
Rectus flexibilis, (Offene Spira len und Haken) Retinaculum- Apertum |
| Hafermehl- Agar |
W: sehr gut, gelb braun bis beige LM: silbergrau (G 3 fe)* LP: keine |
(Ungleichmäs- sige Spiralen und Haken) Retinaculum- Apertum |
| Glycerin- Asparagin- Agar |
W: mittelmässig, gold braun LM: hellgrau (G 2 de)* LP: gelb |
Rectus flexibilis und vereinzelte offene Spira len |
| Czapek-Glu- cose-Agar |
VJ: mi tte lmäs s i g, creme bis braun LM: weiss bis grau (G d)* LP: braun |
Rectus flexibilis und keine Spiralen oder Haken |
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Case 100-4406
| Kulturmedium | Kultur-Charakteristiken | Mycelform |
| Glucöse- Saccharose- Ag ar |
W: gut, creme bis braun LM: silbergrau (G 3 fe)* LP: braun |
(Offene Spi ralen, 2-3 Windungen) Retinaculum- Apertum |
| Glucose- Glycerin- Agar |
W: gut, gold-braun LM: grau (G d)* LP: braun |
(Offene Spira len, 2-3 Windungen) Retinaculum- Apertum |
| Bennets- Ag ar |
W: schwach, gelb LM: weiss (schwach ge bildet) LP: keine |
Rectus flexibilis (keine Spira len oder Haken) |
W: Wachstum LM: Luftmycel LP: Lösliche Pigmente
*: Bezogen auf das Farbscheiben-Systern, Tresner und
Backus, 1963.
| Wachstum | Kohlenstoffquelle |
| +++ | Glucose, Arabinose, Xylose, Mannit, Fructose, Rhamnose, Stärke, Galaktose, Glycerin, Cellobiose, Dextrin, Mannose |
| ++ | Inosit |
| + | Saccharose, Sorbit, Apfelsäure |
| Raffinose, Cellulose, Salicin, Inulin, Dulcit. |
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- 8 - Case 100-4406
+"++ = Wachstum und Verwertbarke it gut
++ = Wachstum und Verwertbarkeit mittelmässig + = Wachstum und Verwertbarkeit zweifelhaft
- = Kein Wachstum und keine Verwertbarkeit
Der neue Stamm NRRL 8088 besitzt folgende physiologische Eigenschaften:
| Nitrat-Reduktion | positiv |
| Stärkehydrolyse | positiv |
| Cellulose-Abbau | negativ |
| Tyrosin-Reaktion | negativ |
| Milch-Koagulation | negativ |
| Milch-Peptonisierung | schwach positiv |
| Gelatine-Verflüssigung | schwach positiv |
| Melaninbildung | negativ |
Der neue Stamm NRRL 8088 lässt sich auf verschiedenen Nährmedien mit den üblichen Nährstoffen züchten, z.B.
wie im nachstehenden Beispiel beschrieben.
Die Züchtung des Stammes NRRL 8088 'kann nach aerober Oberflächenzüchtung oder ImmersionsZüchtung
erfolgen.
Um eine Verzögerung bei der Produktion von S 11743/A
zu vermeiden, wird vorzugsweise die vegetative Form statt der Sporenform des Mikroorganismus für die
Inoculierung des Produktionsmediums verwendet. Dementsprechend wird zuerst ein vegetatives Inoculum des
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- 9 - Case 100-4406
Mikroorganismus durch Inoculieren einer kleinen Menge eines Kulturmediums mit einer Sporensuspension
des Stammes NRRL 8088 erzeugt.
Der Mycelanteil in der Kulturbrühe wird gegebenenfalls aufgeschlossen und die Verbindung durch extraktive
und/oder adsorptive Methoden auf an sich bekannte Weise gewonnen. Man kann aber auch zuerst das Mycel
aus der Kulturbrühe abzentrifugieren, das Kulturfiltrat und das Mycel nach Aufschluss separat extrahieren und
die Extrakte einzeln oder vereinigt weiterverarbeiten.
Die Verbindung S 11743/A wird vorzugsweise in Form der
Salze isoliert/ wobei vorzugsweise Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze in Frage kommen.
Die Erfindung umfasst auch Fermentationslösungen, die bei der Züchtung eines S 11743/A produzierenden
Stammes der Actinomycetenspecies Streptomyces mutabilis gewonnen werden.
Die Verbindung S 11743/A ist als Heilmittel geeignet.
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- ίο -
Case 100-4406
Die Verbindung S 11743/A zeigt eine Hemmwirkung gegenüber
Mikroorganismen wie gram-positive Bakterien und Pilze. In der folgenden Tabelle sind die minimalen
Hemmkonzentrationen (MIC-Werte) gegen einige Mikroorganismen
angegeben. Die MIC-Werte werden auf bekannte Weise in Verdünnungsreihen bestimmt. Die Bestimmung
erfolgte bei den Bakterien durch Inkubation in Brain Heart Infusion Broth bei pH 7,4 und 37 °, bei
den Pilzen in Malzextrakt Medium (2 %) bei pH 5,2 bis 5,4 und 27 ° während 48 bis 72 Stunden.
| Organismus | MIC (/ig/ml) |
| Staphylococcus aureus | 0,3 |
| Streptococcus faecalis | 0,01 |
| Sarcina lutea | 0,3 |
| Micrococcus lysodeiktikus | 0,1 |
| Clostridium pasteurianum | 0,01 |
| Neisseria pharyngis | 0,3 |
| Mycoplasma laidlawii B | 0,01 |
| Helminthosporium sp. | 100 |
| Curvularia lunata | 100 |
Ferner zeichnet sich die Verbindung S 11743/A in Form der Säure und der Salze in der phannakologischen
Prüfung durch Stärkung der Herzmuskelkraft und Steigerung des Koronardurchflusses aus und kann daher
als Heilmittel Verwendung finden. Die Verbindung S 11743/A und ihre physiologisch verträglichen Salze
sind indiziert zur Anwendung bei akutem Herzversagen, zur Schocktherapie sowie zur Behandlung von Koronarerkrankungen.
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- 11 - Case 100-4406
Als Heilmittel kann S 11743/A bzw. seine physiologisch
verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen
verabreicht werden.
Die Verbindung S 11743/A in Form der Säure oder ihrer
Salze kann für humanmediζinisehe Zwecke als Arzneimittel
allein, und zwar in reiner Form oder in entsprechenden Arzneiformen für intravenöse, enterale
oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
In der Beschreibung erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Ausführung des Verfahrens.
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- 12 - Case 100-4406
Beispiel 1: Züchtung des Metaboliten S 11743/A in
einer Schüttelkultur
a) Ag_ar-Ausg_ang_skultur
Die als Ausgangsmaterial verwendete Agarkultur des
Stammes NRRL 8088 erhält man, indem man ein Kulturmedium folgender Zusammensetzung
| g/Liter | V Medium III | |
| Cerelose (Glucose) | 4,0 | |
| Malz-Extrakt | 10,0 | |
| Hefe-Extrakt | 4,0 | |
| Agar (Bacto) | 20,0 | |
| destilliertes Wasser | 1 Liter | |
mit einer auf an sich bekannte Weise hergestellte
Sporensuspension des ursprünglich isolierten
Stammes NRRL 8088 beimpft.
Das Medium wird vor der Sterilisation mit NaOH auf pH 8,3 bis 8,6 eingestellt. Nach der Sterilisation
(20 Minuten bei 120 °) stellt sich das pH auf 6,9 bis 7,3 ein.
b) Sp_orensusp_ension
Eine gut sporulierende Agar-Ausgangskultur des
Stammes NRRL 8088 wird mit 5 ml steriler, 0,9 %iger Kochsalzlösung versetzt, was eine dichte Sporensuspension ergibt.
Stammes NRRL 8088 wird mit 5 ml steriler, 0,9 %iger Kochsalzlösung versetzt, was eine dichte Sporensuspension ergibt.
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Case 100-4406
c). Vorkultur
Von dieser. Sporensuspension wird 1 ml zur Beimpfung eines 500 ml Erlenmeyer-Kolbens verwendet, der
100 ml des folgenden Vorkulturmediums enthält:
Pharmamedia
Cerelose (Glucose)
destilliertes Wasser
Cerelose (Glucose)
destilliertes Wasser
g/Liter 25f0 25,0 1 Liter
■ Medium I
Der pH-Wert beträgt 6,5 bis 6,8, Das Vorkulturmedium wird in einem Autoklaven bei
120 ° während 20 Minuten sterilisiert, worauf der pK-Wert 6,7 bis 7,2 beträgt.
d) Haugtkultur
Die so angesetzte VorKultur wird während 3 Tagen bei 27 ° auf einer Rundschüttelmaschine (200 U/Min.)
aerob inkubiert und wird dann direkt zur Beimpfung einer Hauptkultur verwendet, indem 5 ml der Vorkultur
in einem 500 ml Erlenmeyer-Kolben mit 100 ml des folgenden Mediums geimpft werden:
g/Liter
Saccharose 20,0 Pepton 2 1 0
Malz-Extrakt 2,0
Hefe-Extrakt 2,0
KH2PO4 2,0
MgSO .7H O 2,0
destilliertes Wasser 1 Liter
Medium II
Case 100-4406
Das pH wird nach der Sterilisation (20 Minuten bei 120 °) mit NaOH auf 6,8 bis 7,2 eingestellt.
Die so angesetzte Hauptkultur wird während 6 Tagen bei 27 ° auf einer Rundschüttelmaschine (200 U/Min.)
inkubiert.
Beispiel 2; Züchtung der Verbindung S 11743/A in
einer Fermentationskultur
Eine Kultur des ursprünglich isolierten Stammes NRRL 8088 wird durch Züchtung während 10 Tagen
bei 27 ° auf einem Medium III erhalten. Die Sporen und Mycel dieser Kultur werden in physiologischer
Kochsalzlösung aufgenommen. Mit dieser Suspension wird 1 Liter einer Nährlösung enthaltend folgendes
Medium
| g/Liter | > Medium IV | |
| lösliche Stärke | 30,0 | |
| Glucose | 20,0 | |
| Soj abohnenmehl | 10,0 | |
| Corn Steep | 10,0 | |
| Polypepton | . 5,0 | |
| NaCl | 3,0 | |
| CaCO. | 5,0 | |
| destilliertes Wasser | 1 Liter | |
angeimpft. Das pH wird mit NaOH auf 7,0 eingestellt.
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- 15 - Case 100-4406
b) Haugtkultur
Diese Vorkultur wird 3 Tage bei 27 ° auf einer Rundschüttelmaschine (180 U/Min.) inkubiert.
10 Liter einer Nährlösung enthaltend das Medium II werden mit der Vorkultur angeimpft und in einem Glasfermenter
unter Rühren (200 U/Min.) und Belüftung (1 Liter Luft/Min./Liter Nährlösung) 5 Tage bei 27
inkubiert.
Beispiel 3: Isolierung der Verbindung S' 117 43/A
(Na-SaIz)
100 Liter Kulturbrühe, nach Beispiel 1 oder 2 gewonnen, werden zentrifugiert, wobei ca. 90 Liter
Kulturfiltrat und ca. 6 kg Mycel anfallen. Das Kulturfiltrat wird mit 1 N Natriumhydroxidlösung
auf pH 9 gestellt und durch Filterhilfsmittel Celite 545 klar filtriert. Das Filtrat
wird bei 20 ° dreimal mit je 90 Liter Aethylacetat extrahiert und die Extrakte mit 15 Liter Wasser gewaschen.
Nach Eindampfen der organischen Phase im Vakuum bei 20 - 40 ° fallen ca. 16 g roher Extrakt
an.
Das Mycel wird zuerst mit 12 Liter Methanol, dann zweimal mit je 12 Liter Methanol-Wasser (9 : 1)
während jeweils 1 Stunde bei 20 - 25 ° extrahiert, wobei gleichzeitig mittels eines Ultra-Turrax-Geräts
homogenisiert wird. Das Zellmaterial wird anschliessend durch Celite 545 abfiltriert.
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- 16 - Case 100-4406
Zum Filtrat setzt man 5 Liter Wasser zu, dampft im Vakuum bei 20 - 40 ° auf ein Volumen von ca. 3 Liter
ein und stellt mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf pH 9. Man extrahiert dreimal mit je 3 Liter Aethylaeetat,
wäscht die Extrakte mit 1,5 Liter Wasser und dampft die organische Phase im Vakuum bei 20 - 40 °
ein, wobei 9,4 g Extrakt anfallen.
Die beiden Extrakte werden vereinigt, in 500 ml Wasser
aufgenommen und dreimal mit je 250 ml Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird einmal mit 100 ml Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40 ° eingedampft, wobei 11 g gelber, öliger Rückstand
anfallen. Dieser Rückstand chromatographiert man an der 50-fachen Menge Kieselgel 60, Merck, Korngrösse
0,06 - 0,2 mm. Zur Bereitung der Säule und zum Auftragen der Substanz wird Toluol-Aceton (98 : 2) +
1 % Triäthylamin verwendet. Die Elution mit Toluol-Aceton (98 : 2) + 1 % Triäthylamin und mit Toluol-Aceton
(9 : 1) + 1 % Triäthylamin ergibt vorwiegend inaktive Begleitstoffe. Mit Toluol-Aceton (4:1) und
Toluol-Aceton (1 : 1) unter Zusatz von jeweils 1 % Triäthylamin wird S 11743/A in angereicherter Form
eluiert. Die Fraktionen werden im Vakuum bei 20 - 40 eingedampft und der Rückstand dünnschichtchromatographisch
und biologisch gegen Staphylococcus aureus. auf den Gehalt an S 11743/A geprüft. Die aktiven
Fraktionen werden vereinigt und erneut an der 40-fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei Chloroform
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- 17 - Case 100-4406
mit steigendem Methanolgehalt zur Elution verwendet wird. Chloroform-Methanol (98 : 2) eluiert
S 1174'3/A - in stark angereicherter Form. Nach Eindampfen
der aktiven Fraktionen im Vakuum bei 20 - 40 wird der hellgelbe Rückstand in Chloroform gelöst, mit
1 N Natronlauge einmal ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingedampft und
der Rückstand aus der 1,5-fachen Menge Aceton kristallisiert, wobei S 11743/A-Na-Salz in Form farbloser,
Aceton-haltiger Kristalle vom Smp. 159 - 163 ° anfällt.
Zur Entfernung des Kristallacetons wird im Vakuum mehrmals mit Benzol und dann mit Methanol hochgezogen.
Das amorphe, reine Natriumsalz von S 11743/A wird im Hochvakuum bei 60 ° getrocknet und schmilzt dann bei
166 - 169 °.
280 mg S 11743/A Na-SaIz werden in 40 ml Chloroform gelöst
und zweimal mit je 40 ml 2 N Salzsäure ausgeschüttelt und mit 40 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase
mit der freien Säure von S 11743/A wird gleich anschliessend mit zweimal je 40 ml 2 N KOH ausgeschüttelt
und einmal mit 40 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wird mit festem Kaliumcarbonat getrocknet und
nach der Filtration am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml Methanol gelöst und durch Talk
filtriert. Nach 4 Stunden wird das Kristallisat abfiltriert und aus 2 ml siedendem Methanol umkristallisiert.
Nach Stehenlassen über Nacht wird filtriert und der Rückstand am Hochvakuum bei 40 ° 1 Stunde getrocknet;
wobei farblose Kristalle vom Smp. 158 - 160 erhalten werden.
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Claims (7)
1. Die Verbindung S 11743/A in Form der Säure (Formel I)"und ihrer Salze.
H H
! JSSL.
2. Verfahren zur Herstellung von S 11743/A in Form der
Säure und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man einen S 11743/A produzierenden neuen Stamm der
Actinomycetenspecies Streptomyces mutabilis auf oder in einem Nährmedium züchtet und hierauf die
Verbindung S 11743/A in Form der Säure und seiner Salze aus dem Nährmedium isoliert und reinigt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als neuen Stamm der Actinomycetenspecies
Streptomyces mutabilis den Stamm NRRL 8088 verwendet.
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Case 100-4406
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man einen Stamm verwendet, der aus dem Stamm NRRL 8088 durch Behandlung mit mutagenen Substanzen
oder Strahlen oder durch Selektion gewonnen wird.
5. Fermentationslösungen, die bei der Züchtung eines
S 11743/A in Form der Salze produzierenden Stammes der Actinomycetenspecies Streptomyces mutabilis
gewonnen werden.
6. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verbindungen S 11743/A in Form der Säure oder
ihrer Salze enthält.
SANDOZ-PATENT-GMBH
3700/BA/ER
7 0 9 810/1174
Applications Claiming Priority (1)
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