DE2630630A1 - 9-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6h-dibenzo eckige klammer auf b eckige klammer zu eckige klammer auf d eckige klammer zu pyrane und -pyranone - Google Patents

9-hydroxy-7,8,9,10-tetrahydro-6h-dibenzo eckige klammer auf b eckige klammer zu eckige klammer auf d eckige klammer zu pyrane und -pyranone

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DE2630630A1
DE2630630A1 DE19762630630 DE2630630A DE2630630A1 DE 2630630 A1 DE2630630 A1 DE 2630630A1 DE 19762630630 DE19762630630 DE 19762630630 DE 2630630 A DE2630630 A DE 2630630A DE 2630630 A1 DE2630630 A1 DE 2630630A1
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pyran
tetrahydro
hydroxy
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Louis Selig Harris
Cheuk Man Lee
Raymond John Michaels
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Sharps Associates
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Description

Dr. Ing. Wa!t3r Abitz Dr. Dieter F. Morf Dr. Hans-A. Brauns
B München Ββ, Pienzanauerair. 28
7. Juli 1976 3236
SHARPS ASSOCIATES Cambridge j Massachusetts, V.St.A.
9-Hydroxy~7,8,9,1O-tetrahydro-6h-dibenzo [VJ i_dj pyrane und —pyranone
Die Erfindung betrifft Benzopyrane und insbesondere 9-Hydroxy-7,8,9,1O-tetrahydro-6H-dibenzo JVJ [dj pyrane und —pyranone der Formel
— 1 ■■»
609884/1168 0R!01NAl inspected
3236
OR3
in der R eine Methylgruppe oder
Sauerstoff, R
eine Alkyl- oder eine halogensubstituierte Phenylalkylgruppe und R„ Wasserstoff, Niedrigalkyl-, INTiedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppen sind.
Niedrigalkylgruppen sind gradkettige oder "verzweigte Al— kylengruppen mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl—, Äthyl—, η—Propyl-, iso-Propyl-f η-Butyl—, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, iso-Pentyl-, neo-Pentyl-, n-Hexylgruppen und ähnliche.
Als Alkylgruppen werden gradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen wie Methyl—, n-Amyl—, 3-Methyl-2-octyl-, 2-N"onyl-, 2-Eicosanylgruppen und ähnliche bezeichnet.
Die Bezeichnung "Halogen" umfaßt Chlor, Fluor, Brom und Jod.
Mit Nxedrigalkenylgruppen werden gradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, bei denen jeweils ein fasserstoffatom von zw.ei benachbarten Kohlenstoffatomen unter Ausbildung einer äthylenisch ungesättigten Bindung entfernt sind; hierzu zählen beispielsweise Vinyl—,
4/1168
Allyl-, Methallyl-, I-Pentenylgmappen und ähnliche.
Mit Niedrigalkinylgruppen werden zuvor beschriebene Alkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, bei denen zwei ¥asser.st.offatome von jeweils zwei benachbarten Kohlenstoffatomen unter Ausbildung einer acetylenisehen Mehrfachbindung entfernt wurden; hierzu zählen beispielsweise Äthinyl—, Propargyl-, 2-Butinyl-, 1-Pentinylgruppen und ähnliche.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt:
9m ο <lw
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CHo OR.
NaH
OR3
&2 DMSO
R2
II
)H
CH3MgBr
OR3
IV
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Bei der beschriebenen Reaktion wird das Ausgangsmaterial, 5-Hydfoxy~4-methyl-7-alkylcumarin-3-*propionat (l) durch Umsetzung von 5-Alkylresorcin mit c< -Acetylglutarsäuredialkylester in Gegenwart von Phosphoroxychlorid erhalten. Das Cumarin (l) wird dann mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid zu 1-Hydroxy-3-alkyl~6,9-.dioxo-7,8,9,10-tetrahydro~6H-dibenzo fjbj fjd/ pyran (il) zylkisiert, das1 wiederum mit Natriumborhydrid zu 1 ,9-Dihydroxy— 3~a.lkyl-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro~6H-dibenzo (VJ [d] pyran (ill) reduziert wird. Die Verbindung (ill) wird dann mit Methylmagnesiumbromid zu 1,9~Dihydroxy-6,6-dimethyl-3~ alkyl-VjS^jiO-tetrahydro-oH-dibenzo {bj KJ pyran (XV) umgesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als schmerzbetäubende und Beruhigungsmittel geeignet. Sie sind im allgemeinen in Mengen von 1 bis .10 mg/kg Körpergewicht bei täglicher Verabreichung wirkungsvoll. Die schmerzbetäubende Aktivität wurde im Standardversuch mit einer sich windenden Maus (Whittle, Brit« J. Pharmacol., 22,296 (1964) festgestellt und mit der Heizplattenprüfung {Voolfe, G. und MacDonald, A.D., J. Pharmacol, Exper. Therap,, 80,300, (1944^/und im Versuch mit zuckendem Rattenschwanz bestätigt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Im folgenden wird die Herstellung von 5-Hydroxy-4-methyl-7-(3-methyl-2-octyl)-cumarin-3~p:ropionsäureäthylester gemäß Formel
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O C2H5OCCH2CH2 fH3 0H
■beschrieben.
Eine Mischung von 262 g (1,1O? Mol) 5-(3-Methyl-2-octyl) resorcin, 283 g (1,23 Mol) O(-Acetyl-glutarsäiarediäthylester und 170 g (1,11 Mol) Phosphorajxychlorid wird 12 Tage bei Zimmertemperatur unter Axisschluß von Luftfeuchtigkeit gerührt. Die Mischung wird in Benzol-Äther aufgenommen; die Lösung wird einige Male mit Wasser, wässrigem Watriumbicarbonat, Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels werden hk-Λ g eines Öls erhalten, das beim Stehen fest wird.
Beispiel 2
Im folgenden wird die Herstellung von 7— £5-(p—Fluorphenyl)-2-pentylJ-5-hydroxy-4-me thylcumarin-3-propionsäur e äthyl— ester gemäß Formel
Ii
C2H5OCCH2
CH(CH2) 3. CH3
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beschrieben.
7- i5-(p-Fluorphenyl)-2-pentyl] ^-hydroxy-^-niethylcumarin-3-propionsäureäthylester wird durch Umsetzung von 5- f5~(p-Fluorphenyl)—2-pentylJ resorcin, oC-Acetyl-glutarsäurediäthylester und Phosphoroxychlorid gemäß Verfahrensweise des Beispiels 1 hergestellt.
Beispiel 3
Im folgenden wird die Herstellung von 1-Hydroxy-3-(3-methyl-2-octyl)-6,9-dioxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [bj[ dj pyran.gemäß Formel
OH
CH-
CHCH(CH2)^CH3 CH3
beschrieben.
Zu einer Lösung von 43,8 g (0,1088 Mol) 5-Hydroxy-4-methyl-7—(3—methyl-2—octyl)cumarin-3""Propi°nsäureäthylester in 325 ml trocknem analysenreinem Dimethylsulfoxid werden portionsweise unter Rühren 19j6 g (0,466 Mol) eines 57 prozentigen Natriumhydrids in Mineralöl zugegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und in 1200 ml Eis und Wasser eingegeben. Die dunkle Lösung wird 2 mal mit Äther zur Entfernung des Mineralöls extrahiert. Unter Rühren wird der wässrigen Lösung konzentrierte
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Salzsäure (75 ml) zugegeben; nach einstündigem Rühren ■wird die Aufschlämmung filtriert; und der Niederschlag mit Wasser gründlich gewaschen. Der nasse Filterkuchen wird auf dem Dampfbad mit überschüssiger konzentrierter Natriumbicarbonatlösung erhitzt und filtriert. Der Festkörper wird mit Wasser gründlich gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert; es wird das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151 C erhalten. Analyse: berechnet für e^HggO^: C: 74,13; H: 7»°2; 0: 17,95 gefunden: C: 73,70; H: 7,98; 0: 18,34
Beispiel
Im folgenden wird die Herstellung von 3-£5~(p—Fluorphenyl) -2-pentylJ-1-hydroxy-6,9-dioxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo JjbJ [j£j pyran gemäß Formel
beschrieben.
3- £5-(p-Fluorphenyl)-2-pentyl]-1-hydroxy-6,9-dioxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H"r-dibenzo £bj £ dJ pyran wird durch-Umsetzung von 7- [5"(p-Fluorphenyl)-2-pentyl/—5-hydroxy-4-methylcumarin-3-propionsäureäthylester mit Natriumhydrid in Dirnethylsulfoxid gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 3 hergestellt; der
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Schmelzpunkt des Produktes beträgt 174 bis I76 C.
Beispiel 5
Im folgenden wird die Herstellung von 1,9~Dihydroxy-3~ (3-methyl-2-octyl)-6~oxo-7,8,9 >10-tetrahydro-6H-dibenzo L4j py^an gemäß Formel
OH
OH
CH.
CHCH(CH2) 4CH3
CH3
beschrieben.
Eine Mischung von 3,56 g (0,01 Mol) 1-Hydroxy-3-(3-methyl-2-octyl)~6,9~dioxo-7,8,9,10-tetra.hydro~6H-dibenzo JV] [äj pyran, 3,8 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid, 80 ml Tetrahydrofuran, 5 ml 5 prozentiger Natriumhydroxidlösung und 5 ml Wasser wird 20 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 40 ml Wasser wird die Mischung eine weitere halbe Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird ein amorpher Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 88 bis 90°C erhalten.
Analys e: b ere chne t für - gefunden
C: 73,71; H: 8,hh-, 0: 17,85 C: 73Λ9; H: 8,605 0: 17,97
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Beispiel
Jm folgenden wird die Herstellung von 3~ L5-(p-Fluorphenyl)-2-pentylJ-1 , 9-dihydroxy-6-oxo-7 ,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo £b/ fjdj pyran gemäß Formel
OH
H (CH2) 3 GH3
b e s chrieb en ·
Eine Mischung von 11,3 S (0,0286 Mol) 3- £5-(p-Fluorphenyl-2-pentylJ-1-hydroxy-6,9-dioxo-7,8,9,1O-tetrahydro-6H-~dibenzo /JbJ /dj pyran, 10,9 S (0,286 Mol) Natriumborhydrid, 200 ml Tetrahydrofuran, 10 ml 5 prozentiger Natriumhydrid— lösung und 10 ml Wasser werden 19 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt. Wach Zugabe von 60 ml fasser wird die Mischung eine weitere halbe Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum verdampft; der Rückstand wird mit Wasser behandelt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die. Chloroform— lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird chromatographisch unter Verwendung einer Florisil-Säule gereinigt, wobei Methanol/ Chloroformlösungsmittelmischungen verwendet werden, und das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 87 bis 92° erhalten wurde.
- 10 -
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Analyse: berechnet für C , gefunden:
C: 72,71; H: 6,j6 C: 72,98; H: 6,36
Beispiel 7
Xm folgenden "wird die Herstellung von 1 ,9-Dihydroxy-6,6· dimethyl-3~(3-methyl-2-octyl)-7 ,8,9,1O-tetrahydro-oH-dibenzo fbj £dj pyran gemäß Formel
OH
CH-
CHCH(CH2)aCH3 CH3
beschrieben.
Eine Löstmg von 3,4 g (θ,00948 Mol) 1 ,9-Dihydroxy-3-(3-methyl~2-octyl)-6-oxo~7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo · £dj pyran in 75 ml Äther wird tropfenweise -unter Rühren einer Lösung von 3I > 6 ml (0,0948 Mol) Methylmagnesiumbromid 3/M in Äther zugegeben. Die Mischung wird 20 Stunden gerührt und am Rückfluß erhitzt. Der Komplex wurde durch Zugabe van Wasser und anschließende Zugafo-e von Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die ätherische Lösung wird dekantiert; das gelatinöse anorganische Salz wird gründlich mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen werden getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und mit einigen Kristallen p-Toluonsulfonsäuremonohydrat eine halbe Stunde lang mit einer Dean— Stark—Falle zur Entfernung des gebildeten Wassers am Rück—
- 11 -
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fluß erhitzt. N"ach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch unter Verwendung einer Florisil (60—100/mesh entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,25 bis 0,149 mm) -Säule und reiner Methanol/Chloroform— lösungsmittelmischungen gereinigt; es wurde das reine Produkt erhalten»
Analyse: berechnet für C^H 60: C: 77,37; H: 9,74; .0:12,89 gefunden: C: 77,47; H: 9,80; 0:13,44
Beispiel 8
Xm folgenden wird die Herstellung von 3""/5-(p—3 2-pentylJ-1,9—dihydroxy-6,6-dimethyl—7,8,9,1O-tetrahydro-6H-dibenzo LbJ (ja] pyran gemäß Formel
OH
CH (CH2) 3-/ CH3
beschrieben.
3~£5-(p-Fluorphenyl)-2-pentylJ-'1 s9-dihydroxy-6, 6-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo £bj /dj pyran wird durch Umsetzung von 3-£5-(p-Fluorphenyl)-2-pentylJ-1,9-dihydroxy-6-OXO-7j 8,9 j10-tetrahydro-6H—dibenzo—£bj /dj pyran mit Methylmagnesiumbromid gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 7 hergestellt. Das Rohprodukt wir*d chromatographisch unter Verwendung einer Florisil-Säule und unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt.
- 12 -
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Analyse: "berechnet für C ,H .FO : C: 7β,Ο7; H: 7,61 gefunden: C: 75,57; H: 7,59
Beispiel 9
Im folgenden wird die Herstellung von 9~Hydroxy-1-methoxy-3-(3-methyl-2-octyl)-6--oxo-7,8,9,10~tetrahydro-6H-dibenzo [V] JjiQ pyran gemäß Formel
OCH3
CH-
CHCH(CH2)4CH3 CH3
beschrieben.
Eine Lösung von, 8,0 g (0,0224 Mol) 1-Hydroxy-3-(3-methyl-2-octyl)-6,9-dioxo~7,8,9,10-tetrahydr-6H~dibenzo jjo] /dj pyran in 50 ml Dimethylformamid werden tropfenweise unter Rühren einer Suspension von 1,7 g (0,04 Mol) Natriumhydrid (57 prozentig in Mineralöl) zugegeben. Die Mischung wird auf einem Ölbad 2 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen werden 0,83 g (θ,ΟΟ5 Mol) Kaliumiodid und anschließend tropfenweise ^>i9 g (OsO4-2 Mol) Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird die Mischung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der- Rückstand wird mit Natriumborhydrid gemäß Beispiel 5 reduziert. Das Rohprodukt wird chromatographisch unter Verwendung einer Florisil-Säule und rei-
~ 13 -'
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ner MethanoiyChloroformlösungsmittelmischungen gereinigt.
Beispiel 10
Im folgenden wird die Herstellung von 9-Hydroxy-1— rnethoxy-6,6-dimethyl-3-(3-methyl-2-octyl)-7,8,9,10-tetrah.ydro-6H-dibenzo LbJ LdJ pyran gemäß Formel
OCH3
CHCH(CH2)^CH3 CH3
beschrieben.
9-Hydroxy— 1-methoxy-6 , 6-dimethyl-3-(3-niethyl-2—octyl)-7,8,9 j 10-tetrahydro-6H-dibenzo LbJ £dj Pyran wird durch Umset2Tung von 9-Hydroxy-1-methoxy-3—(3-"methyl-2—octyl)-6-oxo—7,8 »9 ,10-tetrahydro-6H-dibenzo f^V] ^dJ pyran mit Methylmagnesiumbromid gemäß der Verfahrensweise des Bei— ■ Spiels 7 hergestellt. Das Rohprodukt wird chromatographisch unter Verwendung einer Florisil-Säule und unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt.
Analyse: berechnet für Cg H g0 : C: 77,67; H: 9,91; 0: 12,42 gefunden: C: 77,43; H: 10,05; 0: 12,21
Beispiel
11
Im folgenden wird die Herstellung von 1 —Allyloxy—9—hydroxy-3_(3_methyl-2-octyl)-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo £bj /dj pyran gemäß Formel
SOS 884/1188
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OCH2CH=CH2
CHCH(CH2) 4CH3
beschrieben.
1 -Allyloxy-9-liydroxy-3-( 3-methyl-2-octyl)-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo (bj fdj pyran wird durch Umsetzung von 1 -Hydroxy-3-(3-methyl~2-*octyl)-6,9-dioxo-7,8,9,10-tetrahydro—OH— dibenzo [fc] £dj pyran mit Allylbromid lind durch Reduktion des Produktes mit Natriumborhydrid gemäß Beispiel 9 hergestellt.
Beispiel
12
Im folgenden -wird die Herstellung von 9~Hydroxy-3-(3-methyl-2-octyl)-1-(2-propinyloxy)-6~oxo~7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo jjäj [dj pyran gemäß Formel
€H2C= CH
CHCH(CH2) ACH3 CH3
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3236
beschrieben.
9-Hydroxy-3~(3-methyl—2-o c tyl)-1-(2—propinyloxy)—6—oxo-7, 8,9 j 10-tetrahydro-6H-dibenzo LbJ jßj pyran wird durch Umsetzung von 1-Hydroxy-3~(3~methyl-2-octyl)-6,9~dioxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo /Vj /dl pyran mit 2-Propinylbromid und Reduktion des Produktes mit Natriumborhydrid gemäß Beispiel 9 hergestellt.
Beispiel
J3
Im folgenden wird die Herstellung von 1 —Allyloxy—9-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(3-methyl-2-o ctyl)-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo £bj jjij pyran gemäß Formel
OCH2CH=CH2
CH-
CHCH (CK2) 4CH3 CH3
beschrieben.
1-Allyloxy-9-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(3-methy1-2-octyl)-7,8,9}1O-tetrahydro—6H-dibenzo £VJ £dj pyran wixd durch Umsetzung von 1-Allyloxy-9-hydro;xy-3~(3-methyl-2-octyl)-6-oxo-7 >8,9 j 10-tetrahydro-6H-dibenzo jjäj (KJ pyran mit
Methylmagnesiumbromid gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 10 hergestellt,
- 16 -
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3236
-fr
Beispiel lh
Im folgenden wird die Herstellung von 9-Hydroxy-6,6-dimethyl-3~(3-methyl-2-.octyl)-1-(2--propinyloxy)~7,8J9,10' tetrahydro-6B>-dibenzo /JoJ /JdJ pyran gemäß Formel
OCH2C Ξ CH
CH-
CHCH(CH2) 4CH3 CH3
beschrieben.
9-Hydroxy-6, 6-dimethyl~3-(3-metlryl''2-octyl)--1-(2-propinyl~ oxy)-7,8,9> 10-tetranydro-6H-dibenzo £bj £dj pyran wird durch Umsetzung von 9-Hydroxy-3-(3-metliyl-2~octyl)-'1-(2-propinyloxy)~6-oxo-7 >8 ,9 j lO-tetraliydro-oH-dibenzo /bj [dl pyran mit Methylmagnesiumbromid gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 10 hergestellt.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sowohl orale als auch parenterale Aktivität und können zu Dosierungsformen für orale, parenterale oder rectale Verabreichung formuliert werden0
Zu festen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung zählen
- 17 -
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beispielsweise Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen. In derartigen festen Dosierungsformen ist die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünner wie Sucrose, Lactose oder Stärke vermischt. Darüber hinaus können sie wie üblich neben den inerten Verdünnungsmitteln Zusätze, z.B^. Gleitmittel wie Magnesiümstearat und süßende und ge—-schmacksgebende Stoffe enthalten. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit enteri.schen oder DarmbeSchichtungen hergestellt werden.
Zu flüssigen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung zählen beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirup und Elexiere, die üblicherweise verwendete inerte Lösungsmittel wie Wasser enthalten. Darüber hinaus können solche Zusammensetzungen ebenfalls Zusätze wie Netzmittel, Emulgier- und Suspensionsmittel und süßende, geschmacksverleihende und geruchsverleihende Mittel enthalten.
Zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für parenterale Verabreichung zählen sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele solcher nichtwässrigen Lösungsmittel oder Träger sind Propylenglycol, PoIyäthylenglycol, Pflanzenöle wie Olivenöl und injezierbare organische Ester wie Esteroleat. Diese Dosierungsformen können ebenfalls Zusätze wie Konservierungs—, Netz—, Emulgier— und Dispergiermittel enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, durch Einbringung sterilisierender Mittel indie Zusammensetzungen, durch Bestrahlung der Zusammensetzungen oder durch Erhitzung der Zusammensetzungen sterilisiert werden, Sie ,können ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen
- 18 - .
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injezierbaren Meditun -unmittelbar vor Verwendung gelöst werden.
Zusammensetzungen zur rectalen Verabreichung sind Suppositorien, die zusätzlich, zur aktiven Substanz Arzneimittelträger wie Cocoabutter und suppositorische Wachse enthalten.
Die Dosierung de~s aktiven Ingredienz in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist veränderlich; es ist jedoch notwendig, daß die Menge an aktivem Ingredienz ausreicht, um eine geeignete Dosierungsform zu erhalten. Die gewählte Dosierung hängt von der erwünschten therapeutischen Wirkung, der Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung ab.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    eine Alkyl— oder halogensubstituierte Phenylalkylgruppe und R_ Wasserstoff, eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl- oder Niedrigalkinylgruppe sind«
    2. Verbindung gemäß Anspruch 1 , in der R.R.. Sauerstoff, R_ eine Alkylgruppe und R_ TiTasserstoff sind,
    3. 1 ,9-Dihydroxy-3-(3-methyl-2--octyl)-6-0x0-7,8,9,10-tetra~ hydro-6H-dibenzo /_b/ /d/ pyran.
    h. Verbindung gemäß Anspruch 1 , in der R1R1' Sauerstoff, R„ eine halogensubstituierte Phenylalkylgruppe und R„ Wasserstoff sind.
    5. 3-r5-(p~Fluorphenyl)-2-pentyly-1,9-dihydroxy-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-oH-dibenzo /VJ /d/ pyran.
    6t Verbindung gemäß Anspruch 1, in der jeder Rest R1 eine
    Methylgruppe, R? eine Alkylgruppe und R„ Wasserstoff sind«
    - 20 -
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    3,36 . 2630830
    7. 1 , 9-Dihydroxy-6,6-dimet:hyl-3-(3-metkyl-2--°ctyl)-/d} pyran.
    8. Verbindung gemäß Anspruch. 1 , in der jeder Rest R.. eine Methylgruppe, R„ eine halogensubstituierte Plienylalkylgruppe und R„ Wasserstoff sind.
    9. 3-/5-(p-Fluorphenyl)-2-pentylJ-1 ,9-dihydroxy-6 , 6-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro~6H-dibenzo /V/ [i£j pyran.
    10. Verbindung gemäß Anspruch. 1, in der R1R1 Sauerstoff, R eine Alkylgruppe und R~ eine Methylgruppe sind.
    11. 9-Hydroxy-1-meth.oxy-3-(3-meth.yl-2-octyl)-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo £b/ ZdJ pyran.
    12. Verbindung gemäß Anspruch. 1, in der R1 eine Methylgruppe, R9 eine Alkylgruppe und R„ eine Methylgruppe sind.
    13. 9-rHydroxy-1-methoxy-6,6-dimethyl-3-(3-methyl-2-octyl)~ 7,8,9510—tetrahydro—6H-dibenzo £b] /dj pyran.
    lh. Verbindung gemäß Anspruch. 1, in der R-iR-i Sauerstoff, R„ eine Alkylgruppe und R„ eine Niedrigalkenylgruppe sind.
    15. 1 -Allyloxy-9-h.ydroxy-3-( 3-methy 1-2-Οctyl)-6-0x0-7 j 8 ,9 ,10-tetrahydro-6H-dibenzo £bj /Ii] pyran.
    16. Verbindung gemäß Anspruch. 1, in der R1R1 Sauerstoff, R2 eine Alkylgruppe und R_ eine Niedrigalkinylgruppe sind.
    17. 9-Hydroxy-3-(3-methyl-2-oc'tyl)-1-(2-propinyloxy)-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo /bj [dj pyran.
    18. Verbindung gemäß Anspruch. 1, in der jeder Rest R1 eine Methylgruppe, R2 eine Alkylgruppe und R„ eine Niedrigalkenylgruppe sind.
    - 21 -
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    19. 1 -Allyloxy~9-li.ydroxy-6, 6-dimethyl-3-( 3-metliyl-2-octyl) 7,8,9,10-tetrah.ydro-6H-dibenzo ßQ /dj pyran.
    20. Verbindung gemäß Anspruch. 1 , In der jeder Rest R1 eine Methylgruppe, R eine Alkylgruppe und R„ eine Niedrig— alkinylgruppe sind«
    21. 9-Hydroxy-6,6-dimetnyl-3-(3-methyl-2-octyl)-1-(2-propinyloxy)-7j8,9>10-tetrahydro-6H-dibenzo £bj /dj pyran
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