DE2627873A1

DE2627873A1 - Neue 11,12-difluormethylenprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2627873A1
Application number: DE19762627873
Authority: DE
Inventors: John H Fried; Joseph M Muchowski
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1975-06-23
Filing date: 1976-06-22
Publication date: 1977-01-13
Also published as: ZA763715B; ES449015A1; AU504024B2; SE7607076L; JPS523045A; GB1524437A; FR2315262A1; CA1077035A; NL7606721A; AU1508076A; US4001295A

Description

Dlpl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK D!p!.-Ing. G. DAN N EN BERG · Dr. P. WEIN HOLD · Dr. D. GUDEL

281134 6 FRANKFURTAM MAIN

TELEFON (06115

287014 GR- ESCHENHEIMER STRASSE

SK/SK PA-73Q

Syntax (U.S.A.) Inc. 3401 Hillvieuu Avenue Palo Alto, Ca. 94304 / USA

Neue 11,12-Difluormethylenprastaglandine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Prostagiandinderivats und auf Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf racemischeund antimere Prostan- und Prost-5-cis-en-säurederivate mit einer an die C-11,12 Stellungen gebundenen Difluorethylen (difluorcyclopropyl)-gruppe und oxygenierten Funktionen an der C-9 und C-15 Stellung des Moleküls, die am C-15 weiter durch eine Methylgruppe substituiert sein können, und auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Prostaglandine sind als chemisch verwandte Hydroxyfettsäuren mit einer Kette von 20 C-Atomen und dem Grundskelett der Prostansäure klassifiziert worden:

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COOH

13 15
Die Prostaglandine mit einer Ketogruppe in der C-9 Stellung sind als PGE Reihe bekannt, die mit einer Hydroxylgruppe anstelle der Ketogruppe sind als PGF Reihe bekannt und werden durch c^ oder 3 weiter zur Kennzeichnung der Konfiguration der Hydroxylgruppe in dieser Stellung versehen. Die natürlichen Verbindungen sind die 9^-Hydroxy-substituierten Verbindungen. Sie können ein unterschiedliches Maß an ungesättigten Bindungen im Molekül, insbesondere am C-5, C-13 und C-17, enthalten, tuobei die Ungesättigtheit ebenfalls durch ein Suffix angezeigt wird. Bezüglich eines Überblicks über Prostaglandine und die Definition primärer Prostaglandine vgl. S. Bergström "Recent Progress in Hormone Research" 22, Seite 154-175 (1966) und Science 157, Seite 302 (1967) vom selben Autor.

Aufgrund des bemerkenswerten Bereiches biologischer und pharmakologischer Eigenschaften dieser Familie von Verbindungen hat sich ein großes Interesse auf sie und auf die Herstellung von Analogen dieser Verbindungen gerichtet; daher u/urden nun Verfahren und Zu/ischenprodukte zur Herstellung bestimmter modifizierter Prostaglandine und ihrer Derivate gefunden.

Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandinderivate können durch die folgenden allgemeinen Formeln dargestellt werden:

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COOR

2 OH ι— iiu ζ /tj\

(a)

die raceniische Mischungen und antimere Verbindungen umfassen, in welchen

R für eine Ketogruppe oder ©(-Hydroxy-ß-wasserstoff steht;

R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze von Verbindungen bedeutet, in

welchen R für Wasserstoff steht;

Z eine gesättigte Bindung oder eine cis-Doppclbindung ist ; und die Wellenlinie (i) died, und/oder ß-Konf iguration anzeigt, mit der Voraussetzung, daß - wenn die- Seitenkette in der C-12 Stellung ß ist- die Difluormethylengruppe in der C-11,12 Stellung nur 11ci, I2(j.ist und - wenn die in C-12 Stellung gebundene Seitenkette ei. ist - die Difluormethylengruppe in der C-11,12 Stellung nur 11ß,12ß ist.

Die Vorbindungen der obigen Formel (A) können .iru einzelnen wie folgt dargestellt werden:

Die Verbindungen, in welchen R eine Ketogruppe bedeutet und die in C-12 Stellung gebundene Seitenkette ß ist, können durch die folgenden Unterformeln darqestellt werden:

0OR

A-1

0OR

A-2

Die Verbindungen, in welchen R für oi-Hydroxy-ß-wasserstoff steht und die in C-12 Stellung gebundene Seitenkette ß ist, können durch die folgenden Unterformeln dargestellt werden:

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OOR

2 OH A-3 ^2 OH _A_4

Die Verbindungen, in welchen R eine Ketogruppe bedeutet und die in C-12 Stellung gebundene Seitenkette ς*; ist, können durch die

folgenden Unterfarmeln dargestellt werden: O O

COOR

OH

A-5. · A-,6

Die Verbindungen, in welchen R o(-Hydroxy-ß-wasserstof f bedeutet und die in C-12 Stellung gebundene Seitenkette q( ist, können wie folgt dargestellt werden:
OH

COOR*

COOR

^0H A-7 - . A-8

Die Verbindungen der Formel (B), in welchen die in C-12 Stellung gebundene Seitenkette ß ist, können durch die folgenden Unter&r-

meln dargestellt werden:
ü

COOR

2 ^ ^3 B-1 "2 — 3 B-2

während die Verbindungen der Formel (B), in welchen die in C-12 Stellung gebundene Seitenkette <* ist, durch die folgenden Unterformeln dargestellt werden können:

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0OR

B-3

OOR B-4

Die gestrichelten Linien in den obigen und den folgenden Formeln zeigen, daß die Substituenten in oC-Konfiguration stehen, d.h. unterhalb der Ebens des Cyclopentanringes, während die durchgezogenen Bindungen zeigen, daß die Substituenten in ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanringes, stehen.

Die ungesättigte Bindung am C-5 der erfindungsgemäßen Prostensäurederivate (Z = Doppelbindung) hat dieselbe Konfiguration wie in natürlichen Prostaglandinen der E und F Reihe, d.h. die cis-Konfiguration.

Die Verbindungen der Formeln A-1, A-2, A-3, A-4, B-1 und B-2 haben die Seitenkette am C-8 in <X-Konfiguration und die Seitenkette am C-12 in ß-Konfiguration; somit sind die Seitenketten bezüglich des Cyclopentankernes trans wie in den natürlichen Prostaglandinen, mährend die !/erbindungen der Formeln A-5, A-6, A-7, A-8, B-3 und B-4 die Seitenkette am C-12 in «^-Konfiguration haben, d.h. die Seitenketten sind {u^oÖ eis bezüglich des Cyclopentankernes .

Diese neuen Verbindungen besitzen verschiedene asymmetrische Zentren und können somit in racemischer (optisch inaktiver) Form sowie in jeder der beiden önantiomeren, optisch aktiven Formen vorliegen. Die racemischen Mischungen werden von jeweils den oben dargestellten Formeln (A-1 bis B-4) und deren Spiegelbildern umfaßt.

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Der Einfachheit halber wird in der folgenden Beschreibung und in den Ansprüchen nur ein Antimeres jedes Paares dargestellt; erfindungsgemäß tuerden jedoch selbstverständlich auch die Spiegelbilder für die racernischen Mischungen und die einzelnen Antimeren umfaßt.

Wann die erfindungsgemäßen Verbindungen racemische Mischungen sind, können sie aus Racematen als Ausgangsmaterialien hergestellt werden; tuenn dagegen die erfindungsgemäßen Verbindungen die einzelnen Antimeren sind, erhält man die Verbindungen vorzugsweise aus dem entsprechenden einzelnen Antimeren als Ausgangsmaterial.

Das Symbol "R" oder "S" vor einem Substituenten zeigt die absolute Stereochemie dieses Substituenten entsprechend den Cahn-Ingold-Prelog-Regeln (vgl. Cahn et al, Angeuu.Chem. Inter.Edit. 3d. 5, Seite 385 (1966) errata Seite 511; Cahn et al Angeuj.Chem., Bd. 78, Seite 413 (1966); Cahn & Ingold, J.Chem.Soc., (London) (1951). Seite 612; Cahn et al, Experientia, Bd. 12, Seite 81 (1956); Cahn, D.Chem.Educ., Bd. 41, Seite 116 (1964)). Aufgrund der gegenseitigen Beziehung des gekennzeichneten Substituenten mit den anderen Substituenten in der Verbindung mit ot-oder ß-Präfixen legt die Kennzeichnung der absoluten Konfiguration eines Substituenten die absolute Konfiguration aller Substituenten in der Verbindung fest und somit die absolute Konfiguration der Verbindung als ganzes.

Die antimeren Verbindungen der obigen Formeln A-1, A-2, A-5, A-6, B-1 und B-3 werden als 8R^-Antimere bezeichnet, u/ährend antimere Verbindungen der Formeln A-3, A-4, A-7, A-8, B-2 und B-4 als 8S,-Antimere bezeichnet u/erden.

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Die für die erfindungsgemäßsn Verbindungen verwendete Numerierung, und Nomenklatur der Stereochemie ist die allgemein anerkannte (vgl. Progress in the Chemistry of Fats and Other Lipids, Bd. IX, Teil 2, Seite 233-236 (i960) Pergamon Press, New York, und 3.Lipids Research, Bd. 1o, Seite 316-319 (1969)). Die Konfiguration für die Alkylseitenkette am C-12 iuird nur in Fällen angegeben, ωό diese Kette in ^-Konfiguration an den Cyclopentanring gebunden ist, d.h. in einer Konfiguration entgegengesetzt zur Konfiguration natürlicher Prostaglandine.

Die hier verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert.-Butyl usw, wobei die bevorzugte niedrige Alkylgruppe Methyl ist»

Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf die aus pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Basen, einschließlich anorganischer und organischer Basen hergestellten Salze. Die von anorganischen Basen hergeleiteten Salze umfassen Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri- und Manganisalze usw. Besonders bevorzugt werden die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium und Magnesiumsalze. Die von pharmazeutisch annehmbaren, organischen nicht-toxischen Basen hergeleiteten Salze umfassen diejenigen primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine,einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauscherharze, wie Isopropylainin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolarnin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Trornethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain,

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Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, M-Äthylpiperidin, Polyaminharze usiu. Besonders bevorzugte organische, nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Coffein.

Die erfindungsgernäßen neuen Verbindungen können nach verschiedenen, im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

So können dia Verbindungen von Formel (A), in welchen Z für eine gesättigte Bindung steht, durch katalytische Hydrierung der ent-

5 5 13

sprechenden Δ -Prosten- oder A ' -Prostadiensäura oder deren Derivaten gemäß folgender Reaktionsgleichung hergestellt werden:

II

III

in welcher R, Z und die Wellenlinie ('"? ) die obige Bedeutung haben,

R für Wasserstoff oder niedrig Alkyl, insbesondere Methyl, steht;

R Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl bedeutet und THP für Tetrahydropyranyl steht.

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Beim obigen l/erfahren tuird eine racemische oder antimere Verbindung der Formel I in Anwesenheit eines Palladium- oder Platin-Hydrierungskatalysators, vorzugsweise mit 5-10 % Palladiurn-auf-Tierkohle als Katalysator, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 0-40 C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 25 C.) bei atmosphärischem oder leicht erhöhtem Druck katalytisch hydriert. Die Hydrierung wird fortschreiten gelassen, bis 1 Mol Wasserstoff bei Verwendung einer monoungesättigten Verbindung (I, Z = gesättigte Bindung) als Ausgangsmaterial oder 2 Mal Wasserstoff, ausgehend von Prostadiensäure (I, Z = Doppelbindung) verbraucht sind, wobei man in Abhängigkeit vom verwendeten Ausgangsmaterial gesättigte Verbindungen der Formeln II oder III erhält. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Produkt in üblicher Weise vom Filtrat, d.h. Verdampfen des Lösungsmittels, vorzugsweise unter vermindertem Druck und anschließende Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie, isoliert. Gewöhnlich werden etwa 5-20 Gew.- % Katalysator verwendet; dies ist jedoch nicht entscheidend, da man gute Ergebnisse auch mit kleineren oder größeren Anteilen erzielt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel für diese Reaktion sind Methanol, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. Die bei Verwendung eines 15-Tetrahydropyranyloxyderivates als Ausgangsmaterial (I, R = Tetrahydropyranyl) erhaltenen, gesättigten Verbindungen der Formel II werden einer milden Säurehydrolyse, z.B. Behandlung mit wässriger Essigsäure, insbesondere unter Verwendung von 65-^iger wässriger Essigsäure, bei Zimmertemperatur oder mit leichtem Erhitzen, z.B. auf etwa 4O⁰C., für die Dauer vom 6-24 Stunden zur Bildung der Verbindungen von Formel III unterworfen.

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Die gesättigten und 5-cis-ungesättigten ^-Hydroxyverbindungen der Formel (A) können nach dem folgenden Verfahren erhalten werden, in welchem der Klarheit halber die vier möglichen isomeren Formen dargastellt werden:

OOH

IX-A

X-A

2 OH

609882/1 21 1

CF,

OH

- 11

IV-B

VII-B

V-B

. VI-B

COOCH-,

VIII-B OH

COOH

IX-B

OH

COOCH-2

CF₀ OH

609S82/ 1211

X-B

IV-C

COOH

OH

V-C

VII-C VI-C

OH

COOCH, J? OH

CF,

OH

COOH

VIII-C IX-C

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OH

CF

COOCH-

X-C

OH

VIII-D

OH

COOCH

OH

609882/1 2" 11

IX-D

X-D

Beim obigen Verfahren zur Herstellung von 11oc',12o(-Difluarmethylen-15^-hydroxy-verbindungen uiird das Ausgangsmaterial, d.h. /2^lc{-Hydroxy-4'oi_r5^lo(-difluormethylen-5'ß(3"o(-hydroxyoct-r^I(t)-en-1"-yl)-· cyclopent-1'^-ylT-essigsäure-i,2'-lacton (IU-A racemisch oder 1 ¹JB_- -antimer) in Anwesenheit von Raney-Nickel als Katalysator in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere Methanol, zur Bildung der entsprechenden gesättigten Verbindung der Formel U-A hydriert.

Das racemische oder 1'_S_-antimere Lsctol der Formel UI-A kann durch Reduktion des gesättigten Lactons der Formel U-A mit etwa 1,1-3 molaren Äquivalenten Diisobuty!aluminiumhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Gewöhnlich erfolgt die Reduktion bei etwa -70 C. für kurze Zeit von etwa 3-10 Minuten, vorzugsweise unter Verwendung von etwa 1,8-2 molaren Äquivalenten Diisobutylaluminiurnhydrid. Geeignete inerte organische Lösungsmittel für diese Reaktion umfassen z.B. die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol.

Die racemischen oder 8S_-antimeren Prostensäurederivate der Formel UII-A können durch Kondensation des rohen racemischen oder 1¹S_--antimeren Lactols UI-A mit dem von 5-Triphenylphsphoniopentansäure und Kaliumdimethylsulfinylcarbanid hergeleiteten Wittig-Reagenz in Dimethylsulfoxidlösung hergestellt werden.

Diese Reaktion erfolgt unter wasserfreien Bedingungen für etwa 2-24 Stunden bei Temperaturen zwischen etwa 15-5O⁰C, vorzugsweise etwa bei Zimmertemperatur. Diese Kondensation erfolgt vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, Gewöhnlich wird die Triphenylphosphoniopentansäure in einer Menge zwischen etwa 2-5 Mol pro Mol Ausgangslactol UI-A verwendet,

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wobei die Kaliumdimethylsulfiriylcarbanidmenge zwischen etwa 2-10 Mol variiert. In den bevorzugten Ausführungsformen werden 2,5 molare Äquivalent Säurereagenz und 5 molare Äquivalent Carbanidreagenz pro Mol Lactol verwendet. Als Produkt uiird das in Wasser lösliche Kaliumsalz erhalten, das durch Ansäuern mit Oxalsäure oder einer anderen schwachen Säure auf pH/^5 und anschließende übliche Extraktion und Uerdampfung in die freie Säure umgewandelt werden kann. Das Prostaglandinderivat (VII-A) u/ird vorzugsweise durch Dünnschichtchromatographie weiter gereinigt.

Die 5-Triphenylphosphoniopentansäure kann nach dem Verfahren von R. Greenwald et al in 3.0rg.Chem._} 28, 1128 (1963) aus 5-Brompentansäure und Triphenylphosphin in Acetonitril hergestellt werden. Das Kaliumdimethylsulfinylcarbanid kann man aus Kaliumhydrid und Dimethylsulfoxid erhalten, wobei die Mischung bei Zimmertemperatur bis zum Aufhören der Gasentwicklung gerührt wird. Gewöhnlich wird es bevorzugt, diese Reaktionsteilnehmer unmittelbar vor der Reaktion mit dem Lactol der Formel VI-A herzustellen.

Man kann auch Natriumdimethylsulfinylcarbanid verwenden.

Die übliche Veresterung der racemischen oder 8j3-antimeren Verbindung der Formel VII-A mit ätherischem Diazomethan liefert den Methylester (VIII-A), der nach Hydrierung in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise unter Verwendung von 5 % Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator, in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat usw., insbesondere mit Äthylacetat als Lösungsmittel die gesättigte racemische oder BjB-antimere Methylesterverbindung der Formel X-A liefert. Diese katalytische Hydrierung kann ebenfalls unter Verwendung der freien Säure der Formel VII-A (racemisch oder

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8_S-antimer) als Ausgangsrnaterial zur Bildung der racemischen oder 8_S-antimeren Verbindung der Formel IX-A durchgeführt werden.

Die freie Säure (IX-A) kann auch durch übliche Verseifung des Methylesters (X-A) mit einer Base, z.B. durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat in einem wässrigen niedrigen aliphatischen Alkohol, erhalten werden.

Wenn das oben beschriebene Verfahren (IV-A bis X-A) unter Verwendung der isomeren Verbindung mit der Hydroxygruppe in der ß-l(onfiguration als Ausgangsmaterial (IV-B) durchgeführt wird, dann erhält man in jeder Verfahrensstufe das entsprechende racemische oder 8_S-antimere 15ß-substituierte (Prostaglandin-Nümerierung) Derivat (V-B bis X-B).

Geht man von den racemischen oder 1 'ES-antimeren Verbindungen aus, die die Difluormethylgruppe in ß-Orientierung und die Hydroxylgruppe in <X-Orientierung haben (IV-C), dann erhält man in jeder Verfahrensstufe die entsprechenden racemischen oder antimeran Verbindungen (V-C bis X-C). Ausgehend von der Verbindung der Formel IV-D erhält man in jeder Verfahrensstufe die entsprechenden racemischen oder antimeren Verbindungen (V-D bis X-D).

Die racemischen und 8_R-antimeren 9-Keto-5-unsubstituierten Verbindungen der Formel (A) können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

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Folge C

XII-B

609882/121 1

XI-B

OTHP

XIII-B

COOH -4

COOH. OTHP

XII-B

COOH

XIV-B XV-B

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CF,

OH

CF,

OH

OTHP

V-C

COOH

XIII-C

COOH

OTHP

XIV-C

OH

0 ι

OTHP

OTHP OH

XI-C

XII-C

COOH

XV-C

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XIV-D

OH

Der Klarheit halber wurden die vier möglichen isomeren Formen dargestellt.

Bei der obigen Reaktionsfolge zur Herstellung der 11o(,12<j(-Difluormethylen-15t*.-hydroxyf verbindungen u/ird das gesättigte Lacton der Formel U-A (racemisch oder antimer und gemäß Folge B hergestellt) mit Dihydropyran in Methylenchloridlösung in Anwesenheit katalytischer Mengen eines:Säurekatalysators, mie p-Toluolsulfonsäure, unter wasserfreien Bedingungen zur Bildung des Tetrahydropyranyloxyderivates der Forihel XI-A verethert. Die Reaktion erfolgt ge-

wohnlich bei Zimmertemperatur für kurze Zeit, d.h. etwa 5-30 Minuten, vorzugsweise unter Verwendung von etwa 2,5 molaren Äqui-

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valenten des Reagenz. Die so erhaltene Verbindung wird zum Lactol (XII-A) reduziert, das wiederum mit dem von 5-Triphenylphosphoniopentansäure und Kaliumdimethylsulfinylcarbanid (wie oben bei Folge B (V-A —^ UI-A —■> VII-A) genau beschrieben) hergeleiteten Wittig-Reagenz zur racemischen oder 8S-antimeren 5-cis-Prostensäureverbindung der Formel XIII-A kondensiert.

Nach Oxidation der Verbindung XIII-A mit Chromsäure, insbesondere mit einer 8I\!-Chromsäurelösung in Aceton und Schwefelsäuremedium (Jones¹ Reagenz) erhält man die racemische oder BR^-antimere Verbindung der Formel XIV-A. Diese Reaktion erfolgt be^niedriger Temperatur; d.h. etwa -2O⁰C. bis O⁰C, für etwa 3Q Minuten bis 2 Stunden unter Verwendung von etu/a 1,1 molaren Äquivalenten Reagenz pro Ausgangsverbindung. Man kann auch andere Chromsäurereagenzien verwenden, wie Chromtrioxid-Dipyridin-Komplex (Collins¹ Reagenz).

Dann wird die Tetrahydropyranyloxygruppe durch milde Säurebehandlung, d.h. durch Behandlung mit verdünnter Essigsäure, z.B. 65- $£iger wässriger Essigsäure, etwa bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erhitzen für etwa 18-50 Stunden zur Bildung der racemischen oder 8_R«antimeren Verbindung der Formel XV-A hydrolysiert.

Erfolgt die obige Reaktionsfolge (V-A bis XV-A) unter Verwendung der isomeren Verbindung mit der Hydroxygruppe in der ß-Konfiguration als Ausgangsmaterial (V-B), dann erhält man in jeder Verfahrensstufe das entsprechende 15ß-substituierte (Prostaglandin-Numerierung) Derivat (XI-B bis XV-B).

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Geht man von racemischen oder antimeren Uerbindungen mit der Difluormethylengruppe in der ß-Orientierung und der Hydroxygruppe in der oC- oder dor ß-Ürientierung (\/-C) oder (U-D) aus, dann erhält man in jeder Uerfahrensstufe die entsprechenden racemischen oder antimeren Verbindungen (XI-C bis XU-C) bziu. (XI-D bis XU-D),

Die Verbindungen der Formel XU (A, B, C und D) können durch katalytische Hydrierung in die entsprechenden gesättigten Uerbindungen oder durch Behandlung mit Diazomethan (vgl. Felge B) in
die Methylester sowie in andere Alkylester nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.

Die racemischen und antimeren Uerbindungen der Formel (B) können nach dem folgenden Verfahren hergestellt u/erden:
Folge D

XX-A

XVIII-A

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XIX-A

^CF2 ^H0 CH,

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XXI-A

XXVI-A

COOCH

XXVII-A

XXIX-A COOCH.

XXVIII-A

COOH

XXXII-A

609882/121 COOH

XXX-A

XXII-B

6 0 9 8 8 2/1211

XXI-B

0OH

XXXI-B

. 609882/1 21 1

XXI-B

XXVI-B

COOCH-

XXVII-B

XXIX-B COOCH-

XXVIII-B

r

XXXII-B

609882/121 COOH

XXX-B

Wird die obige Reaktionsfolge auf die 11<*, 12<A-Difluormethylen-Reihe als Ausgangsmaterial angewendet, dann u/ird dl-/2'©(-Hydroxy-4^lof,5'_flt-difluormethylen-5' ß-(3"-oxo-oct-1 "(t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 OC-y^-essigsäure-i ,2· -lacton oder dessen 1 'JB-Antimeres (XUI-A) in Anwesenheit von Ransy-Nickel wie bereits für Folge B (IU-A —^ U-A) beschrieben zur Bildung der gesättigten Verbindung der Formel XUII-A hydriert. Dann u/ird die üxogruppe in diesem Ketolacton als Äthylenketal durch Behandlung mit Äthylenglykol in Anwesenheit eines SäurekatalysatGrs, wie p-Toluolsulfonsäure, in Benzollösung für längere Zeit von etwa 18-24 Stunden zur Bildung der Verbindung der Formel XUIII-A geschützt, die zum Lactol XIX-A reduziert und dann mit 5-Triphenylphosphoniopentansäure und Kaliumdimethylsulfinylcarbanid (wie für Folge B (U-A —> UI-A —^ UII-A) bereits beschrieben) zur Bildung der racemischen oder 8_S-antimeren Verbindung dsr Formel XX-A kondensiert.

Die übliche Ueresterung des letztgenannten Prostensäurederivates mit ätherischem Diazomethan liefert den Methylester (XXI-A). Dann wird die schützende Äthylendioxygruppe durch Säurebehandlung, d.h. durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Salzsäure usw., in einem geeigneten wässrigen inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan, Aceton, Tetrahydrofuran usw., zur Bildung der 15-Ketaverbindung der Formel XXII-A abgespalten. In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt diese Reaktion mit katalytischen Mengen 30-^iger wässriger Perchlorsäure, die 5 % Cuprisulfat enthält etwa bei Zimmertemperatur für die Dauer von etwa 15 Minuten bis etwa 1 Stunde, vorzugsweise etwa 3o Minuten.

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Nach Reaktion der 15-Ketoverbindung (XXII-A) mit einem Mathylmagnesiumhalogenid erhält man die 15£ -Methyl-15 \ -hydroxyverbindung (racemisch oder 8jB-antimer) der Formel XXIII-A als Mischung der 15c<-Methyl-i5ß-hydroxy- und 15ß-~Methyl-15o(-hydroxyepimeren. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Äther- oder Tetrahydrofuranlösung mit etwa 4-10 molaren Äquivalenten des Grignard-Reagenz pro molarem Äquivalent Ausgangsverbindung bei einer Temperatur zwischen etwa -78 C. bis etwa 0 C. für die Dauer von etwa 1-6 Stunden, wobei die Reaktionszeit von der Reaktionstemperatur abhängt.

In den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt die Reaktion durch absatz-weise Zugabe des Reagenz zur vorher gekühlten Lösung (-40 ) der Verbindung (XXII-A) in Tetrahydrofuran unter wasserfreien Bedingungen, wobei die erhaltene Mischung bei etwa -40 C gerührt und der Reaktionsverlauf durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wird. Die Reaktion ist gewöhnlich in etwa 3-4 Stunden beendet.

Die Reaktion kann auch mit Methyllithium als Reagenz durchgeführt werden, wobei jedoch eine selektivere Alkylierung als bei Verwendung eines Grignard-Reagenz gemäß obiger Beschreibung erhalten wird.

Die Oxidation des 9oC-Hydroxygruppe in der methylierten racemischen oder 8S_-antimeren Verbindung (XXIII-A) liefert das entsprechende 9-Ketoderivat der Formel XXIV-A. Diese Oxidation erfolgt vorzugsweise mit einem Überschuß an Chromtrioxid-Dipyridin-Komplex als Reagenz in Methylenchlorid als Lösungsmittel bei etwa 0 C. für etwa 15-30 Minuten.

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Die Methylestargruppe in Verbindung XXIII-A (racemisch oder antisier) u/ird durch alkalische Behandlung, d.h. durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat in einem wässrigen niedrigen aliphatischen Alkohol, zur Bildung der freien Säure der
Formel XXV-A eliminiert. Gewöhnlich erfolgt diese Hydrolyse mit Kaliumcarbonat als Reagenz und wässrigem Methanol als Lösungsmittel bei Zimmertemperatur für längere Zeit, d.h. um etwa 20-60 Stunden. Zur Isolierung des Produktes aus der Reaktionsmischung wird zweckmäßig unter leicht sauren Bedingungen, d.h. bei einem pH von etwa 6, unter Verwendung einer verdünnten Oxalsäurelösung gearbeitet, um die Dehydratisierung des Prostaglandinproduktes
zu vermeiden.

Die Katalytische Hydrierung der Doppelbindung in den racemischen oder ß^-antimeren Verbindungen der Formel XXI-A liefert das entsprechende gesättigte Derivat der Formel XXVI-A. Die Reaktionsbedingungen für diese Hydrierung sind dieselben wie sie für Folge B (VIII-A —H-fl) beschrieben wurden, d.h. man verwendet vorzugsweise 5 % Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator und Äthylacetat als Lösungsmittel. Dann wird die racemische oder 8S_-antimere Verbindung XXVI-A einer Hydrolyse der Äthylendioxy-Schutzgruppe, einer Alkylierung des 15-Keto-zwischenproduktes und
einer alkalischen Behandlung unterworfen, wie dies bereits im

einzelnen für die 5-monoungesättigten Verbindungen (XXI-A —->
XXII-A —> XXIII-A > XXV-A) beschrieben wurde, wodurch man

die entsprechenden gesättigten Derivate der Formeln XXVII-A,
XXVIII-A und XXX-A erhält.

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Nach Oxidation der Verbindung XXl/III-A (racemisch oder 8S_-anti-ιτιβγ) mit Chromtrioxid-Dipyridin-Komplex erhält man den 9-Ketoprostansäuremethylester der Formel XXIX-A (racemisch oder 8R₁-antimer).

Die 9-Ketoverbindungen der Formeln XXIU-A und XXIX-A können vorzugsweise durch enzytnatische Hydroxyverfahren, z.B. unter Verwendung eines frisch extrahierten Rückstandes von "gorgoniacher" Plexaura homomalla (Esper), in Kochsalzlösung bei einem pH von 7,5-7,7 (vgl. A.Prince et al "Prostaglandins" Bd. 3, Nr. 4, Seite 531 (1973)) oder durch Einwirkung anderer Enzymsysteme, die bekanntlich zur Hydrolyse von gegen alkalische oder saure Beidnungen unstabilen Verbindungen, z.B. die im Handel verfügbare rohe pankreatische Lipase (Sigma Steapsin), eine rohe pankreatische Schweinelipase nach dem Verfahren von A.F. Kluge et al, D.Am.Chem.Soc, 94, 782, (1972) oder Bäckerhefe /C.J.Sih et al, Q.C.S.Chem.Comm. 240 (1972)_7 in die entsprechende freie Säure (XXXI-A bzw. XXXII-A) umgewandelt werden.

Die freien Säuren der Formeln .XXXI-A und XXXII-A erhält man auch durch Oxidation der entsprechenden 9-Hydroxyverbindungen der Formeln XXI-A und XXX-A mit Chromtrioxid-Dipyiidin-Komplex.

Die Hydrolyse der Methylestergruppe in racemischen oder 8S-antimeren Verbindungen der Formeln XXIII-A und XXVIII-A zu den entsprechenden freien Säuren (XXV-A und XXX-A) kann auch nach dem obigen enyzmatischen Verfahren erfolgen.

Die als Ausgangsmaterialien für die Folgen A, B und D verwendeten Verbindungen, d.h. racemische und antimere Verbindungen der Formel I, IV (A,B,C und D) und XVI (A und B) sind bekannt und können

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- 32 nach den Angaben der US PS 3 867 423 hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel U (A, B, C und D), die als Ausgangsmaterialien für Folge C verwendet werden, sind Zwischenprodukte in Folge B.

Die Alkylesterderivate der erfindungsgemäßen Prostan- und Prostensäureverbindungen außer dem Methylestar können durch übliche Behandlung der freien Säure mit überschüssigem Diazoalkan, d.h. Diazoäthan oder Diazopropan, in Äther- oder Methylenchloridlösung in üblicher Weise oder durch Reaktion mit dem gewünschten niedrigen Alkyljodid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur hergestellt werden.

Die Salzderivate der erfindungsgemäßen Prostan- und Prostensäuren können durch Behandlung der entsprechenden freien Säuren mit etwa 1 molaren Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbare Base einschließlich anorganischer und organischer Basen pro molarem Äquivalent freie Säure hergestellt werden. Die von anorganischen Basen hergeleiteten Salze umfassen das Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Mangesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-, Manganisalz usw. Besonders bevorzugt wird das Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium-, und Magnesiumsalz. Die von pharmazeutisch annehmbaren, organischen, nichttoxischen Basen hergeleiteten Salzs umfassen diejenigen von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanalamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tro-

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methamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Chalin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Thiobromin, Purinen, Piperazin, piperidin, N-Äthylpiperidin, Polyaminharze usiu. Besonders bevorzugte organische, nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Coffein.

Die Reaktion erfolgt in Wasser allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von eüua 0-100 C., vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das molare Verhältnis von freier Säure als Ausgangsmaterial zur verwendeten Base wird so gewählt, daß man das gewünschte Verhältnis für jedes besondere Salz erhält. Zur Herstellung der Calcium- oder Magnesiumsalze kann die freie Säure als Ausgangsmaterial z.B. mit mindestens 0,5 molaren Äquivalenten pharmazeutisch annehmbarer Base zur Bildung eines neutralen Salzes behandelt werden. Bei derHerstellung der Aluminiumsalze wird= zur Erzielung eines neutralen Salzproduktes mindestens ein drittel molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet.

Im bevorzugten Verfahren können die Calcium- und Magnesiumsalze durch Behandlung der entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze mit mindestens 0,5 molarem Äquivalent Calciumchlorid oder Magnesiumchlorid in wässriger Lösung, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von etwa 20-100⁰C. hergestellt werden. Die Alumi-

vcrzugsmeise niumsalze der erfindungsgemäßen Prostansäuren können/durch Behand-

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lung der entsprechenden freien Säuren mit mindestens einem drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxid, wie Aluminiumtriäthoxid, Aluminiumtripropoxid usw., in einem Kohlenu/asserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan usw., bei einer Temperatur von 2O⁰C. bis etwa 115°C. hergestellt werden. Ähnliche Verfahren können zur Herstellung der Salze anorganischer Basen angewendet werden, die zur leichten Reaktion nicht genügend löslich sind.

Die Salzprodukte werden in üblicher V/eise isoliert. So werden die Reaktionsmischungen z.B. zur Trockne eingedampft, und die Salze können durch übliche Verfahren weiter gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) und/oder ihre Salze zeigen prostaglandinartige biologische Wirksamkeiten und eignen sich somit zur Behandlung von Manschen und Säugetieren, wo die Verwendung von Prostaglandinen angezeigt ist. Sie sind Bronchodilatoren und eignen sich somit zur Behandlung von Bronchialspasmen oder wo immer starke Bronchodilatoren angezeigt sind. Weiter eignen sie sich zur Bekämpfung oder Erleichterung von Hypertension bei Mensch und Tier, und sie zeigen eine depressive Wirksamkeit auf das zentrale Nervensysten und sind als Sedative geeignet. Außerdem können wie während der Schwangerschaft die Wehen einleiten und die monatliche Periode zur Korrektur oder Verringerung merefcrueller Abnormalitäten einleiten.

Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) sind besonders wertvoll als Bronchodilatoren, sie bekämpfen Spasmen und erleichtern die Atmung und sind somit bei Erkrankungen angezeigt, wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Pneumonie und Emphysem.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze können in vielen unterschiedlichen Dosierungsformen allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Arzneimitteln in Form pharmazeutischer Präparate zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder Inhalation im Fall der Bronchodilatoren verabreicht werden. Sie werden gewöhnlich als pharmazeutische Präparate verabreicht, die im wesentlichen aus erfindungsgemäßen freien Säuren, ihren Estern oder Salzen und einem pharmazeutischen Träger bestehen. Der pharmazeutische Träger kann ein festen, flüssiges oder Aerosolmaterial sein, in welchem die Verbindung (freie Säure, Ester oder Salz) gelöst, dispergiert oder suspendiert wird, und er kann wahlweise geringe Mengen an Konservierungsmitteln und/oder pH-Puffermitteln enthalten. Geeignete Konservierungsmittel umfassen z.B. Benzylalkohol usw. Geeignete Puffermittel sind z.B. Natriumacetat und pharmazeutische Phosphatsalze usw.

Die flüssigen Präparate können z.B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups oder Elixieren vorliegen. Die festen Präparate können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen usw., vorzugsweise in Einzeldosisform zur einfachen Verabreichung oder genauen Dosierung, annehmen. Geeignete feste Träger umfassen z.B. pharmazeutische Arten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Talkum, Natriumbisulfit usw.

Durch Inhalation können die Verbindungen, d.h. die freien Säuren, Ester oder Salze, z.B. als Aerosol verabreicht werden, das die Verbindungen oder Salze in Binem inerten Treibmittel zusammen mit einem Kolösungsmittel, wie Äthanol, und wahlweisen Konservierungs- und Puffermitteln umfaßt. Weitere allgemeine Informationen

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bezüglich der Aerosolverabraichung durch Inhalation finden sich in den US PSS 2 868 691 und 3 095 355.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gewöhnlich in Dosen von 0,1-100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosis variiert selbstverständlich in Abhängigkeit von der Verabreichungsujeise, der zu behandelnden Erkrankung und dem Patienten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken. Wurden racemische Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet, dann erhielt man auch racemische Verbindungen als Produkte, während man mit antimeren Verbindungen als Ausgangsmaterial auch antimere Produkte erhielt. Die Abkürzung t.l.c. bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie. Alle in Bezug auf Flüssigkeiten verwendeten Mischungsverhältnisse sind VoI.-Verhältnisse, und "Zimmertemperatur" bezieht sich auf eine Temperatur von 2Q-25°C. Wenn erforderlich, wurden die Beispiele zur Schaffung von ausreichend Ausgangsmaterial für die nachfolgenden Beispiele wiederholt.

Beispiel 1_

A.. Zu einer vorhydrierten Suspension aus 13 mg 5-% Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator in 5 ecm Äthylacetat wurde eine Lösung aus 125 mg dl-9-Keto-11oc, 12*-difluormethylen-1 SiV-tetrahydropyranyloxyprosta-5-cis,i3-trans-diensäure in 5 ecm Äthylacetat zugefügt und die erhaltene Mischung unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis kein weiterer Wasserstoff mehr absorbiert wurde (20 Minuten). (Die t.l.c. Analyse in 9:1 Methylenchlcrid-Methanol zeigte kein verbliebenes Ausgangsmaterial.) Dann wurde der Katalysator abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Die kombinierten

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Filtrate u/urdan zur Trockne eingedampft und lieferten 118 mg dl-9-Keto-11ot_f 12&-dif luor met hy len- i5<X-t et rahydr op yrany Io xy prostansäure (racamische 11<*., 12&-difluormethylen-IStt-isomere Form von II,

2' \

R=Keto; R = Wasserstoff) als Ol mit einem

I.R. \) CHCl_{3 3400>
1740j 1Q75 cm}-1
max

In einem weiteren Versuch wurde anstelle von Äthylacetat Methanol mit denselben Ergebnissen verwendet.

B. Eine Mischung aus 118 mg dl-9-Keto~11o(,12c<.-difluormethylen-I5i£-tetrahydropyranyloxyprostansäure und 7 ecm 65-^iger wässriger Essigsäure wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand durch präparative t.l.c. unter Verwendung von 90:10 Methylenchlorid/Methanol als Gradient gereinigt, wodurch man 72 mg dl-9-Keto—-11o(,12o(-dif luormet hy len- 15^-hydroxyprost ansäure (racemische 11o^,12o(rdifIuormethylen-i5o(-isomere Form von III,

2'

R=Keto, R =H) als Öl mit den folgenden Konstanten erhielt;

_IR ^CHCl₃ -1

max

0,91 (t, 3H); 1,06-1,86 (m, 18H); 1,86-2,83 (m, 1H);

5,8 TpM (m, 2H); akute orale Toxizität:>1 mg/kg

(Einzeldosis, Maus)

Durch Wiederholung des Verfahrens von Teil A unter Verwendung von dl-9-Keto-11ⁱx, ^-x-difluormethylen-i Sol-hydroxyprosta-S-cis, 13-transdiensäure und dl-9-Keto-Ho^, ^oC-difluormethylen-ISiA-hydroxyprost- ^-trans-en-säure als Ausgangsmaterialien anstelle dar Tetrahydropyranylätherderivate erhielt man in jedem Fall dl-9-Keto-11*, 12ocdi f Iu ο r met hy len-15oC-hydroxyp rostansäure.

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Beispiel 2

Gemäß Verfahren von Beispiel 1, A und B wurden 9©{-Hydroxy-1 1^*, 12c<dif luormethylen-15(^-tetrahydro pyranyloxyp rosta-5-c is, 13-transdiensäuremethylester und dl^oC-Hydroxy-Hßj^ß-difluormethylen-15oC-tetrahydropyranyloxy-12o(-prosta-5-cis,13-trans-diensäure in den dl-11oi, 12oc-Dif Iu ormethyl en-9 oC,15c<-dihydroxy prost ansäur e methylester bzw. die dl-11 ß, 12ß-Dif luormethylen-9e(, 1 5<λ-dihydroxy-12<X-prostänsäure umgeujandelt.

Durch Wiederholung der Hydrierung von Beispiel 1 wurden 8R_-9-Keto-HoC, ^©(.-di-fluormethylen-iStiC-hydroxyprosta—5-cis,13-trans-diensäure, 8S₁-11^,12Ot-Dif luormethylen-9o(, 15c(-dihydroxyprosta-5-cis, 13-trans-diensäure und 8R_-9-Keto-11 ß, 12ß-difluormethylen-15-x-hydroxy- -S-cis, 13-trans-diensäure entsprechend in die 8R-9-Ketoi-difluormethylen-15o(-hydroxyprostan3äurB, die 8S-11οί,12ς<Difluormethylen-9«(, 15&-dihydroxyprostansäure bzu/. die 8ß-9-Keto-11 ß, 12ß-difluormethylen-15oC-hydroxy-i2oc~prostansäure umgewandelt.

Beispiel 3

A. Eine Suspension aus 200 mg Raney-Nickel (vorher durch Dekantieren mit Wasser(2 χ 5 ecm) und anschließend mit 5 ecm Methanol gewaschen) in 5 ecm Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt, bis kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Eine Lösung aus 820 mg dl-/2 Oc-Hydroxy-4'o(, 5^I<^-difluormethylen-5'ß-(3"o<rhydroxyoct-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1 OC-yl^-essigsäure-ijZ'-lacton in 20 ecm Äthylacetat wurde zugefügt und die erhaltene Mischung unter Wasserstoff gerührt. Als kein Wasserstoff mehr absorbiert wurde, wurde der Katalysator abfiltriert und der Feststoff mit Äthylacetat gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden unter Vakuum eingedampft und lieferten

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800 mg dl-Z^'^-Hydroxy^'cK, 5'<*-dif luormethylen-5¹ ß-(3'\tf-hydroxyoctan-1"-yl)-cyclopent-1 ^lo(-yl7"GSsigsäure-1,2'-lacton (racemisch V-A) als Öl mit den folgenden Konstanten:

I.R. V* ^CHC13 3500, 1775 cm"¹
max *

N.M.R. 8 ^2³·3 0,83 (t, 3H; 8"CH₃); 1,03-3,0 (m, 16H)₅ 1,5-1,6

(m, 1Hj OH); 3,1-3,70 (m, 1H; H-3"); 4,85-5,16 TpM (m, 1H; H-2')·

B. eins Lösung aus 800 mg dl-^'^-Hydroxy-AV,5'oO-difluormethylen-5¹ ß-(3V-hydroxyoctan-1 "-yl)-cyclopentyl-1 O£-yl7-essigsäure-1,2'-lacton in 30 ecm wasserfreiem Toluol wurde auf -7O⁰C. abgekühlt; zur gekühlten Lösung wurden 708 mg Diisobuty!aluminiumhydrid in Toluol zugefügt. Der Reaktionsverlauf wurde durch tJ..c. Analyse unter Verwendung von 30:70 Hexan-Äthylacetat verfolgt. Nach 5 Minuten mar die Reaktion beendet, dann wurde durch tropfenweise Zugabe von Methanol abgeschreckt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, mit 75 ecm Äthylacetat verdünnt und durch einen Magnesiurnsulfatpropfen filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates unter Uakuum erhielt man 760 mg dl-/2^lcA-Hydroxy-4^Io<,5^lc<-difluormethylen-5^lß-(3^Ilo<-hydroxyoctan-1"-yl)-cyclopent-1 'o6-yl7-acetaldehyd-1 ,2'-hemiacetal (racemisch UI-A) als Öl; I.R. \> ^¹J 3420 cm"¹.

Ausgehend von dl-/2~'c<-Hydroxy-4^Io<, 5 '<x-dif luormethylen-5¹ ß-(3"ßhydroxyoct-1 "(t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 'o(.-yl7-essigsäure~1,2'-Iac ton erhielt man inähnlicher Weise nacheinander dl-/2^'o<-Hydroxy-4^lo(, 5'<xdifluormethylen-5'ß(3"ß-hydroxyoctan-1 ⁿ-yl)-cyclopent-1 'oi-yi7-essigsäure-1,2'~lacton (racemisch U-A) und dl-/2"^l<*-Hydroxy-4'<x, 5'<xdifluormBthylen-5¹ ß^3"ß-hydroxyoctan-1 "-yl)-cyclopent-1 "<x-yl7~

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- 40 acetaldehyd-1,2'-hBrniacetal (racemisch UI-B).

Durch Verwendung von dl-/2 ¹^-Hydroxy-4¹ ß, 5'ß-dif Iuormethylen-5 V₃(A (3"<£-hydroxyoct-1 "(t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 V-ylZ-essigsaure-i,2'-lacton und dl-/2 Oi-HydrQxy-4¹ ß,5' ß-difluormethylen-5^-(3"ß-hydroxyoct-1 "(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1 'c<-yl7-essigsäure-1,2'-lacton als Ausgangsmaterialien erhielt man in ähnlicher Weise die folgenden Endprodukte:

dl-/2'o(.-Hydroxy-4^lß,5^lß-difluormethylen-5^! ₀(-(3"oC-hydroxyoct.an-1"-yl)-cyclopent-1 Oi-yl7-acetaldehyd-1,2'hemiacetal (racemisch VI-C) und

dl-_//2^I ₀4-Hydroxy-4^tß,5'ß-difluorniethylen-5^ld-(3"ß-hydroxyoctan-1¹¹-yl)-cyclopent-1 O(-yl7-acetaldehyd-1,2'-hemiacetal (racemisch VI-D).

B β i s ρ i B ₁ 1 4

2,04 g 5-Triphenylphosphoniopentansäure wurde 2 Stunden getrocknet (75 C./0,1 mm) und unter eine Argonatmosphäre gegeben. Zum Lösen des Feststoffes wurden 3 ecm Dimethylsulfoxid und dann 4,39 ecm 2M-Kaliumdimethylsulfinylcarbanid in Dirnethylsulfoxid unter Rühren zur Bildung einer roten Lösung zugefügt. Nach 5 Minuten u/urde eine Lösung aus 565 mg rohem dl-/2 ^lo(-Hydroxy-4^lö(, 5 ·ο(-difluormethylen-5'ß-(3"c<-hydroxyoctan-1 "-y l)-cyclop en t-1 ¹^- yl/-acetaldehyd-1,2'-hemiacetal (1,85 Millimol) in 4 ecm Dimethylsulfoxid zugefügt.

Die Reaktionsmischung u/urde 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 25 ecm kaltem Wasser verdünnt, die neutralen Komponenten wurden durch 4-malige Extraktion mit je 10 ecm 1:1 Äthylacetat-Äther entfernt und die maserige Phase mit Oxalsäure auf ρΗ^Λ·5 angesäuert und 5 Mal mit je 10 ecm 1:1 Pentan-Äther extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit 5 ecm gesättigter Natrium-

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chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Mangesiumsulfat getrokcnet und unter Uakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative t.l.c. unter Verwendung von 9:1 Methylenchlor id/riethaiöl als Gradient gereinigt und lieferte 150 mg reines dl-11 ei» 12 oC-Dif luor me thy len-9of,15c(-d ihydroxy pros t-5-c is-ansäure (racemisch UII-A) als Öl mit den folgenden Konstanten:

I.R. \J CHCl₃ 3420, 1715 cm"¹
max

N.M.R. f JMS³"³ °'^{86 (t}' ^{3H); 1}»¹⁴-³»⁰ K ^22H)J 3,6-4,16 (m, 2H)j

5,51-5,6 TpM (m, 2H).

Nach demselben Verfahren wurde dl-_i/2"^l _<?(-Hydroxy-4^lo(,5 'oC-difluormethylen-5¹ ß-(3"ß-hydroxyoc.tan-1 "-yl)-cyclopent-1 Oi-ylZ-acetaldQ-hyd-1,2 '-hemiacetal in dl-1lot, 12c<.-Difluormethylen-9o(, 15ß-dihydroxyprost-5-cis-en-säure (racemisch VII-B) als Öl mit den folgenden Konstanten umgewandelt:

LR. V ™^X3 3420, 1715 cm"¹

N.M.R. ί JJ"3 0,83 (t, 3H); 1,06-2,76 (m, 22H); 3,93-4,36 (m, 2H);

5,23-5,53 (m, 2H).

Eine Lösung aus 260 mg dl-1 lot» 12<*-Difluormethylen-9o(, 15<K-dihydroxyprost-5-cis-en-säure in 10 ecm Msthylenchlorid wurde mit 15 ecm einer ätherischen Diazomethanlösung behandelt. Nach 5 Minuten war kein Ausgangsmaterial mehr anwesend (laut t.l.c. Analyse). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eliminiert und der Rückstand wurd durch präpaiati/e t.l.c. unter Verwendung von 1:1 Hexan-Äthylacetat als Eluant gereinigt. So erhielt man 230 mg dl-11«*, 12ot-Difluormethylen-9oC, 15o(.-dihydroxyprost—S-cis-en-säuremethylester (racemisch VIII-A) als Öl mit den folgenden Konstanten:

I.R. y ^^¹3 3500, 1730 cm"¹

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N.M.R. «Tyf}!^ Ο»⁸? (t, 3H); 1,17-2,6 (m, 22H); 1,54-1,8 (_m, 2H);

3,63 (s, 3H); 4,15-4,4 (m, 2H); 5,35-5,52 TpM

(m, 2H);
M.S. (als Di-trimethylsilyläther) 475 (M⁺ -C₅H₁₁).

In ähnlicher Weise uiurde dl-11^,120(-DIf luormethylen-9o<, 15ß-dihydroxyprost-5-cis-ensäure in dl-11«, 12©c-DifIuorm8thylen-9«x, 15ßdihydroxyprost-5-cis-ensäuremethylester (racemisch VIII-B) als Dl mit den folgenden Konstanten umgewandelt:

I.R. V ^CHC13 3500, 1730 cm"¹
max

N.M.R. £ CDCl 0,87 (t, 3H; 20-CH,)f, 1,17-2,7 (m, 22H); TMS * *

1,62-1,73 (m, 2HSjOH¹S]If 3,63 (s, 3Hj COuCH₃);

4,13-4,4 (m, 2Hj H-9, 15); 5,28-5,56TpM (m, 2Hj■ H-5,6)
M.S. (als Ditrimethylsilyläther 531 (M⁺ -CH₃).

Durch Wiederholung der Verfahren dieses Beispiels mit dl~/2'<X-Hydroxy-4^l^,5^l^-difluormethylen-5^lo<-(3^llc<-hydroxyoctan-1^ll-yl)-cyclopent-1 'of-ylT-acetaldehyd-i ,2'-hemiacetal und dl-/2'oc-Hydroxy-4¹ß,5'ß-difluormethylen-5 '^-(S'^-hydroxyoctan-i"-yl)-cyclopent-1 'oi-ylZ-acetaldehyd-i ,2 '-hemiacetal als Ausgangsmaterialien erhielt man dl-11ß,12ß-Difluormethylen-9o(, 15<Λ-dihydroxy- 12oC-prost-5-cisen-säure (racemisch VII-C) und dl-1 iß, 12ß-Difluormethylen-9c<,i5ßdihydroxy-^oC-prost-S-cis-en-säure (racemisch VII-D) sowie die entsprechenden Methylester.

Beispiel 5

Eine Suspension aus 10 mg 5-% Palladium-auf-Tierkohle als Katalysator in 4 ecm Äthylacstat wurde unter Wasserstoff bei Zimmertemperatur gerührt, bis kein weiterer Wasserstoff mehr absorbiert wurde.

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Eine Lösung aus 70 mg dl-11oi, 12o4.-Dif luormethylen-Ssu/l 5<X-dihydroxyprost-5-cis-ensäure in 10 ecm Äthylacetat wurde zugefügt und die Reaktionsmischung unter Wasserstoff gerührt, bis kein weiterer Wasserstoff mehr absorbiert wurde. Das Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft; so erhielt man 67 mg dl-11oi,i2<x-Dif luormethylen-^, I5ei-dihydroxyprostansäure (racemisch IX-A) als Dl mit den folgenden Konstanten; I.R. < ^S 3400, 1715 era"¹

N.M.R. <Γ JMS³"³ °'⁹ ^' ^3H)5 1,06-2,-66 (m, 26H); 3,33-3,7 (m, 1H)₅

4,0 (m, 3H); 4,0-4,5 TpM (m, 1H).

Nach demselben Verfahren erhielt man aus 230 mg dl-11oi_;12c<-Difluormethylen-9oi,1 5<x-dihydroxy prost-5-cis-en-säuremethy lester 215 mg dl-11o<, 12<*-Difluormethy len-9o{, 1 5c<- dihy dr ox ypr ost ans äureme thy lest er (racemisch X-A) als Öl mit den folgenden Konstanten:

I.R. V ^a^¹3 3500, 1730 cm"¹

N.M.R. ^j^g¹^ 0,88 (t, 3H); 1,17-2,7 (m, 26H); 1,92-2,22 (m,

2H); 3,64 (s, 3H); 4,1-4,4 TpM (m, 2H) M.S. (als Ditrimethyisilyläther) 528 (M⁺ -HF).

In ähnlicher Weise erhielt man aus dl-HOij^o

, i5ß-dihydroxyprost-5-cis-ensäure dl-11<x, I2o(-Dif luormethylen-,15ß-dihydroxyprostansäure (racemisch IX-B) als Öl mit den folgenden Konstanten:
I.R. V ^"3 3420, 1715 cm"¹

N.M.R. cT JMS¹"⁵ °'⁸⁹ ^» ^3H)^; 1»03-2,65 (tn, 26H); 3,4-3,7 (ra, 2H);

3,8-4,1 TpM (m, 3H).

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2G27873

Wurde im Verfahren dieses Beispiels dl-11c*j 12o(-Difluorrnethylen-9o(, ISß-dihydropras-t-i-cis-Bnsäuremethylester als Ausgangsmaterial verwendet, dann erhielt man den dl—11o(,12ot-Difluormethylen-9o(, 15ß-dihydroxyprostansäuremethylester (racemisch X-B) als Öl mit den folgenden Konstanten:

I.R.V ^¹J 3480, 1730 cm"¹

^¹ Πια Χ

N.M.R. & yjjjjg'b 0,88 (t, 3H); 1,17-2,7 (m, 26H); 1,61-1,90

(m, 2H); 3,63 (s, 3H); 4,13-4,38 TpM (m, 2H) M.S. (als Ditrimethylsilyläther) 477 (M⁺ -CH₃). Beispiel _6_

A. Zuerer Lösung aus 595 mg dl-/2 O(.-Hydroxy-4O/} 5 Όί-dif luormethylen-5 'ß-(3"o(-hydroxyoctan-i "_yi)-cyclopent-1 'tf-ylZ-essigsaure-i ,2' lacton in 7 ecm trockenem Methylenchlorid wurden 4 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,4 ecm frisch destilliertes 2,3-Dihydropyran zugefügt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur gerührt und der Reaktionsverlauf durch tj..c. (30:70 Hexan-Äthylacetat) verfolgt« Nach 10 Minuten war die Reaktion beendet. Durch Zugabe von 5 Tropfen Pyridin wurde abgeschreckt und dann mit 50 ecm Methylenchlorid verdünnt. Die so erhaltene Lösung wurde mit 10 ecm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft; so erhielt man 620 mg dl-/2 V-Hydroxy-4'oC, 5^lo<.-difluorrnethylen-5^lß-(3"c<-fcetΓahydropyranyloxyoctan-1 "-yl)-cyclopent-1 'c<-yl7-essigsäure-1,2'-lacton (racemisch XI-A) als Öl mit einem I.R. V j^S 1780 cnf ¹ _e

B. Zu einer Lösung aus 620 mg dl-^'₀C-Hydroxy-4^loC, 5'-*-difluormethylen-5^lß-(3"ci-tetrahydropyranyloxyoctan-1"-yl)-cyclopent-1 'c<yl7-essigsäure-1,2'-lacton in 30 ecm wasserfreiem, vorher auf -70°C. abgekühltem Toluol wurde eine Lösung aus 552 mg

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DiisDbutylaluminiumhydrid in 10 ecm Toluol eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei -70 C. gerührt, wobei der Reaktionsverlauf durch t.l.c. (1:1 Hexan-Äthyläcetat) v/erfolgt wurde, bis kein Ausgangsmaterial mehr anwesend war (10 Minuten). Dann wurde durch Zugabe einiger Tropfen Methanol abgeschreckt und weitere 15 Minuten gerührt, mit 60 ecm Äthylacetat verdünnt und durch einen Magnesiumsulfatpfropf filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferte 585 mg dl-/2'o(-Hydroxy- b'oC, 5 O(.-d if Iu or methyl en-5 ' ß-(3"o(-tetrahydropyranyloxyoctan-1 ''-yl)-cyclopent-1 O£-yl7-acetaldehyd-1,2'-hemiacetal (racemisch XII-A)

als Öl mit einem I.R. Ψ ^CHC1 ₃ 3440 _cnf¹.

max

C. 1,65 g 5-Triphenylphosphoniopentansäure wurde 2 Stunden bei 75 C./0,1 mm getrocknet und dann unter eine Argonatmosphäre gegeben. Zum Lösen des Feststoffes wurden 4 ecm Dimethylsulfoxid zugefügt, dann wurden unter Rühren 3,56 ecm 2M Kaliummethylsulfinylcarbanid in Dimethylsulfcxid zugefügt. Zur so erhaltenen roten Lösung wurde nach 5 Minuten eine Lösung aus 585 mg dl-/2'o{-Hydroxy-4'o(, 5'ot-difluormethylen~5' ß-(3"o(-tetrahydropyranyloxyoctan-1"-yl)-cyclopent-1 Oi-yl^-acetaldehyd-i,2'-hemiacetal in 1,5 ecm Dimethylsulfoxid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt, mit 20 ecm Eiswasser verdünnt und 4 Mal mit je 10 ecm 1:1 Ä'thylacetat-Äther zur Entfernung der neutralen Komponenten extrahiert. Dann wurde die wässrige Phase mit Oxalsäure auf pH/v5 angesäuert und 5 Mal mit je 10 ecm 1:1 Pentan-Äther extrahiert. Die kombinierten sauren Extrakte wurden mit 5 ecm Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.Der Rückstand wurde durch präparative t.l.c. unter Verwendung von 95:5 Methylenchlorid-Methanol als Eluant gereinigt und lieferte 420 mg reine

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A-üif luormethy.len-9o(-hydroxy-1 SoQ-tetrahydropyranyloxyprost-5-cis-en-säure (racemisch XIII-A) als Gl mit einem I.R.

S) ^CHC13 3500, 1710 cm"¹.
^v max '

D. Eine kalte (-1O⁰C.) Lösung aus 420 mg dl-11oc_f I2c*-Dif luormethylen^oC-hydroxy-ISoC-tetrahydropyranyloxyprost-S-cis-ensäure in 10 ecm gereinigtem Aceton wurde tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit 0,39 ecm einer 8N Chromsäurelösung behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, dann wurden 0,39 ecm Isopropylalkohol zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 5 Minuten gerührt, mit 30 ecm Äthylacetat verdünnt, die or-

dann

ganische Schicht 3 Mal mit je 3 ecm Wasser und/mit 3 ecm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft α So erhielt man 395 mg dl-9-Keto-11o(,12o<^difluormethylen-15o(-tetrahydropyranyloxyprost-5-cis-en-säure (racemisch XIU-A) als Öl mit einem I.R. Ψ „a*³"³ 3500, 1740, 1715 cm"¹

E. Eine Mischung aus 395mg rohem dl-9-Keto-iW, 12oC-dif luormethylen-i5f£-t,etrahydropyranyloxyprost-5-cis-ensäure und 'i 0 ecm 65-^ig. Essigsäure wurde 40 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch t.l.c. mit 90:10 Methylenchlorid-Methanol als Eluant gereingt; so erhielt man 280 g reine dl-9-Keto-11a,i2c*-difluormethylen-iSoC-hydroxyprost-S-cis-en-säure (racemisch XU-A) als Öl mit den folgenden Konstanten:

I.R. V ^ax¹^ 3420, 1750, 1715 cm"¹

N.M.R. £ ^^3 0,88 (t, 3H); 1,16-2,8 (m, 22H); 3,45-3,75 (m,

IH) j 5,25-5,75 TpM (m, 4H).

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Beispiel 7

Beispiel 6 wurde mit dl~_//2"'_c^-Hydroxy-4'oi,5'<^-difluormethylen-5 ^! G-(3"ß-hydroxyoctan-1 "-yl)~cyclopent-1 '<^-yl7-essigsäure-1,2'-lacton als Ausgangsmaterial wiederholt, wodurch man nacheinander erhielt: dl-/2'o(.-Hydroxy-4 V, 5'ot-dif luormethylen-5 ' ß-(3"ß-tetrahydropyranyloxyoctan-1"-yl)-cyclopent-1 *o(-yl7-essigsäure-1,2'-lacton (racemisch XI-B);

dl-/2^'oi.-Hydroxy-4'o4, 5'oC~difluormethylen-5' ß-(3"ß-tetrahydropyranyloxyoctan-1"-yl)-cyclopent-1 O£-yl7-ac,etaldehyd-i,2*-hemiacetal (racemisch XII-B);

dl-11 <?<,12ot-Dif luorme thy len-9<5^-hydro xy-15 ß-tetrahydropy ranyloxyprost-5-cis-ensäure (Racemisch XIII-B);

dl-9-Keto-11oC, 12a(-difluo rme thy len-15ß-tetrahydro pyranyloxyprost-5-cis-ensäure (racemisch XIB-B) und

dl-^-Keto-iiof, 12ot-dif luorme thy 1 en-15 ß- hydroxy prost- 5-c is -ens äure (racemisch XU-B) als Öl mit den folgenden Konstanten: IcR. V ^h 3440, 1745, 1715 cm"¹

N.M.R. I JMS³"³ °'⁸⁸ ^' ^3H^' ¹»¹-²»⁹ (^m» ^22H)j 5,46-3,73 (m, 1H);

4,23-4,56 (m, 2H); 5,34-5,6 TpM (m, 2H).

In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung von dl-£2V-Hydraxy-4'ß,5^lß-difluormethylen-5^lo(-(3"^-hydroxyoctan-1^ll-yl)-cyclopent-1 'o(-yl7-essigsäure-1,2'-lacton und dl-/2^l ₀<-Hydroxy-4^lß,5! ßdif luorme thy len-5'o(-( 3 "ß-hydr oxyoctan-1"-yl )-cyclopent-1 o<-yl7-essigsäure-1,2'-IaCtOn als Endprodukte dl-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-ISoC-hydroxy-^oC-prost-S-cis-en-säure (racemisch XU-C) und dl-9-Keto-11ß,12ß-difluorm8thylen-15ß-hydroxy-12i<rprost-5-cisensäure (racemisch XU-D).

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Bgjspiel

A. Zu einer vorhydriertan Suspension aus 450 mg Raney-Nickel (vorher zweimal mit 5 ecm Wasser und dann mit 5 ecm Methanol gewaschen) in 10 ecm Methanol wurde eine Lösung aus 2,5 g dl Hydroxy-4'οί, 5'i*-dif luormethylen-5'ß-(:5"-oxo-oct-1 "(t)-en-1 "-cyclQpent-i'eO-ylZ-essigsaure-i ,2'-lacton in 50 ecm Äthylaceta zugefügt und die erhaltene Mischung unter Wasserstoff gerührt, bis kein weiterer Wasserstoff mehr absorbiert wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden unter Vakuum zur Trockne eingedampft und lieferten dl-/2 ^to;-Hydroxy-4^lo<, 5'ot-difluormethy len-5 ' ß- (3"-oxo-octan-1 "-yl)-cyclopent~1 ^f<*-yl7-essigsäure-1 >2 '-Iacton (racemisch Xl/II-A) als Öl mit den folgenden Konstanten: _χ γ CHCl₃ 1780, 1715 cm"¹

C* P ΠΓ 1
N.M.R. 0 JMS ³ °'^9D ^^{5 3H}^^{5 1}'¹-³'³ (^m> ^16H)j 4,66-5,0 TpM

(m, 1H).

B. Eine Mischung aus 2,4 g dl-_//2^^lfÄ-Hydro><y-4^lo(,5'c*-difluormethylen-5 'ß-(3"-oxo-octan-1"-yl)-cyclopent-1'-yl7-essigsäure-1, 2'-lacton in 125 ecm trockenem Benzol, die 8,4 ecm Äthy lenglykol und 120 mg p-Toluolsulfonsäure enthielten, wurde unter Rühren 20 Stunden unter Uerwendung einer Dean-Stark-Falle zum Abtrennen des gebildeten Wassers zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde abgekühlt, es wurden 20 ecm einer 10-^igen Natriumbicarbonatlösung zugefügt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden zweimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft} so erhielt man 2_r62 g dl-/2~'oi-Hydroxy-4'*,5^-difluormethylen-5'ß-(3"-äthylendioxyoctan-1"-yl)- cyclopent-1'-ylj-essigsäure-i,2'-lacton (racemisch XUIII-A) als

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Öl mit den folgenden Konstanten:

"¹

I.R. V Hl¹J 1780 cm

CDCl
N.M.R. S _Tfv_ls °>^8;5 (t, 3H)₅ 1,06-3,5 (m, 16H); 3,83 (s, 4H);

4,9-5,2 xpM (in, 1H).

C. Eine Lösung aus 1,22 g Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung aus 1,45 g rohem dl-/2~'_o(-Hydroxy-4^5^l<x-difluormethylen-5^l ß-(3"-äthylendioxyoctan-1"-yl)-cyclopent-1'oi-yl/-essigsäure~1,2'-lacton in 50 ecm wasserfreiem, vorher auf -7O⁰C. abgekühlten Toluol zugefügt. Die Reaktionsmischung u/urdB 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann durch Zugabe wan Methanol bis zum Aufhören der Gasentwicklung abgeschreckt. Die erhaltene Mischung wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, mit 75 ecm Äthylacetat v/erdünnt und durch einen Magnesiumsulfatpfropf filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates unter Vakuum erhielt man 1,42 g rohes dl-/2 'os-Hydroxy-4^, 5'©(-difluorethylen-5' ß-(3"-äthylen dioxy-octan-1 "-yl)-cyc.lopent-1'oi-yl7-acetaldehyd-1,2'-hemiacatal (racemisch XIX-A) als Öl mit den folgenden Konstanten:

I.R. < ^CHC13 3425 cm'¹
max

N.M.R. £ xMs¹? 0,86 (t, 3H); 1,03-2,66 (m, 16H); 2,16-2,5 (m,

1H); 3,86 (s, 4H); 4,26-4,66 XpM (m, 1H),

In ähnlicher Weise erhielt man aus dl-/2'<^-Hydroxy-4^l ß,5' ß-difluormethylen-5 ¹Ot-(3"-OXo-OCt-I "(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1 'ei-yl/-essigsäure-1,2'-lacton als Ausgangsmaterial nacheinander;

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dl-/2'₀Hiydroxy-4^lß,5'ß-difluormethylen-5^l</--(3"-oxooctan-1"-yl)-cyclopent-1'e^l7-essigsäura-1,2^r-lacton (racemisch XUII-B), dl-/2^l _oi-Hydroxy-4^lß,5^lß-difluormethylen-5^lcC-(3"-äthylendioxyoctan-1 "-yl)-cyclopent-1 '^-y^-essigsäure-ri , 2'-lacton (racemisch Xl/III-B) und

dl-/2'^-Hydroxy-4^lß,5^l ß-dif luormethylen-5'of-(3"-äthylendioxyoctan-1»-yl)-cyclapent-1 O(-yl7-^acetaldehyd-i,2'-hemiacetal (racemisch XIX-B).

B e i s ρ i e 1 9

Fein pulverisierte 5-Triphenylphosphoniopentansäure (4,52 g) wurden 2 Stunden (75 C./0,1 mm) getrocknet und in 8 ecm wasserfreiem Dimethylsulfoxid unter Argon gelöst. Zur so erhaltenen Lösung wurden 9,71 ecm 2M-Kaliummethylsulfinylcarbanid in Dime- ■ thylsulfoxid unter Rühren zur Bildung einer roten Lösung zugefügt, die 5 Minuten gerühr.t wurde. Dann wurde eine Lösung aus 1,4 g rohem dl-^2'oi-Hydroxy-4' , 5'ot-dif luormethylen-5^r ß-(3"-äthylendioxyoctan-1 "-yl)-cyclopent-1'</-yl7-acetaldehyd-1 ^'-hemiacetal in 5 ecm Dimethylsulfoxid zugefügt und die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde mit 75 ecm Wasser verdünnt und 4 Mal mit je 50 ecm 1:1 Äthylacetat-Äther zur Entfernung der neutralen Komponenten extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Oxalsäure auf pH r* 5 angesäuert und 5 Mal mit je 50 ecm 1:1 Pentan-Äther-Mischung extrahiert. Die sauren Extekte wurden mit 25 ecm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; so erhielt man dl-9c<-Hydroxy-11fX, i2£^-difluormethylen-iS-äthylendioxy-prost-S-cis-ensäure (racemisch XX-A), die sofort mit 50 ecm ätherischer Diazomethanlösung behandelt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten

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und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes durch t.l.c. mit 1:1 Hexan-Äthylacetat als Eluant erhielt man den reinen dl-9_o(-Hydroxy-11o(,i2<x-difluormethylen-15-äthylendioxyprost-5-cis-en-säurem ethylester (racemisch XXI-A) als Öl mit den folgenden Konstanten:

I.R. ^ ^h 3500, 1720 cm""¹

N.M.R. £ JMS¹³ °'⁹ ^' ^3H^⁵ 1»1-2,53 (m, 22H); 1,7 (m, 1H);

3,66 (s,.3H); 3,9 (s_f 4H); 4,16-4,66 (m, 1H); 5,28-5,6 TpM (m, 2H).

Wurden im selben l/erfahren 2 g dl-/2 ^I _<?(.-Hydroxy-4^I ß,5*ß-dif luormethylen-5^loC-(3"-äthylendioxyoctan-1 '-yl)-cyclopent-1 '^-ylT-acetaldehyd-1,2*-hemiacetal als Ausgangsmaterial verwendet, dann erhiel erhielt man dl-9o(-Hydroxy-11ß,12ß-dif luormethy le n-15-äthy lendioxy-12o(-prost-5-cis~ensäuremethylester (racemisch XXI-B), der durch t.l.c. unter Verwendung von 70:30 Hexan-Äthylacetat als Eluant gereinigt u/urde.

Beisp iel 1_0_

A. Zu einer Lösung aus 325 mg dl-9c(-Hydroxy-11<X,12<5(-difluormethylen-15-äthylendioxyprost-5-cis-en-säurem ethylester in 8 ecm Dimethoxyäthan wurden 2 Mikrotropfen einer 5-^igen Cuprisulfatlösung in 30-% Perchlorsäure zugefügt. Die Reaktionsmischung u/urde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden 10 ecm 10-^ige wässrige Natriumbicarbonatlösung zugefügt und das Produkt 3 Mal mit je 20 ecm Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes durch t.l.c. mit 98:2 Methylenchlorid-Methanol als Eluant erhielt man 25D mg reinen dl-9o(-Hydroxy-

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11οί, 12 of di fluorine thy len-1 5-ketoprost-5-cis-ensäuremethylester (racemisch XXII-A) als Öl mit den folgenden Konstanten: I.R. V j^-^l3 350D, 1735, 1720 cm"¹

N.M.R. ί ^g^X3 0,9 (t, 3H)j 1,16-3,0 (m, 22-H); 3,66 (s, 3H);

4,1-4,46 (m, 1H), 5,33-5,6 TpM (m, 2H).

B. Eine auf -4O⁰C. abgekühlte Lösung aus 250 mg (0,62 MUlimol) dl-9^.-Hydroxy-1 ^/\d,12<^_rdif luormethyl-iS-ketoprost-S-cis-en-säuremethylester in 15 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren tropfenweise mit 4,5 molaren Äquivalenten Methylmagnesiumbromid (in Form einer 4N ätherischen Lösung) behandelt, wobei der Reaktionsverlauf durch t.l.c. Analyse mit 1:1 Hexan-Äthylacetat verfolgt wurde. Nach 2 Stunden bei -40 C. wurden u/eitere 1,5 molare Äquivalente des Reagenz zugefügt und die Reaktionsmischung eine weitere Stunde unter denselben Bedingungen gehalten. Dann wurden 5 ecm Methanol und anschlfeßend 30 ecm Äthylacetat zugefügt Die erhaltene Mischung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Nagnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes durch t.l.c. mit 1:1 Hexan-Äthylacetat als Gradient erhielt man 75 mg dl-9ot, 15 |-Dihydroxy-11o(,12o(_>-difluormethylen-1 methylprost-5-cis-ensäuremethylester (racemisch XXlII-A) als Öl mit den folgenden Konstanten:

I.R. v/ ^CHC13 3500, 1730 cm"¹
max

N.M.R.₍ S ^h 0,88 (t, 3H); 1,13 (s, 3H)j 1,2-2,7 (m, 22H);

1,5-1,68 (m, 2H)₅ 3,66 (s, 3H); 4,2-4,4 (rn, 1H); 5,41-5,53 TpM (m, 2H)
M.S. (als Ditrimethylsilyläther 545 (M⁺ -CH₃).

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Durch Wiederholung der obigen l/erfahren mit dl-9o(-Hydroxy-11 ß,i2ß~ difluormethylen-1 5-äthylendioxy-12c(-prost-5-cis-onsäurB als Ausgangsmaterial erhielt man nacheinander den dl-9of-Hydroxy-11 ß, 123-difluormethylen-15-keto-12<x-prost-5-cis-ansäuremethylester (racemisch XXII-B) und den dl-9ot,15^-Dihydroxy-11ß, 126-difluormethylenisl-methyl-^oC-prost-S-cis-en-säuremethylester (racemisch XXIII-B) als Öl mit den folgenden Konstanten:

I.R. V ^CHC13 3500, 1730 cm"¹

max *

N.H.R, ί ^"3 0,88 (t, 3H)s 1,14 (s, 3H); 1,2-2,5 (m, 22H);

1,65 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,16-4,32 (m, 1H);

5,35-5,54 TpM (m, 2H)
M.S. (als Ditrimethylsilyläther) 545 (M⁺ -CH₃).

Beispiel IJ_-

Zu einer Mischung aus 2,5 g Chromtrioxid-Dipyridin-Komplex (hergestellt gemäß 3_eC. Collins et al "Tetrahedron Letters" 30, 3363 (1968)), 5 g Celite-Diatomeenerde und 15 ecm wasserfreiem Methylenchlorid, die auf 0 C. gekühlt wurde, wurde unter Rühren eine Lösung aus 570 mg dl-9o(,1 Sl-Dihydroxy-Ho^^oirdifluormethylen-15?- mathylprost-5-cis-ensäuremethylester in 30 ecm wasserfreiem Methylenchlorid zugefügt und die erhaltene Mischung weitere 20 Minuten bei 0 C. gerührt; dann wurden 5,0 g Natriumhydrogensulfatmonohydrat zugefügt und die Mischung weitere 10 Minuten gerührt und durch einen Magnesiumsulfatpropf filtriert. Das feste Material wurde mit Methylenchlorid gewaschen, dia kombinierten Filtrate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch t.l_oc. mit 1:1 Äthylacetat-Hexan als Eluant gereinigt; so erhielt man 240 mg dl-9-Keto-11<x, 12<*-difluormethylen-i5i~hydroxy-15?-methylprost-5-cis-Bn-säuremethylester (racemisch XXIU-A) als Öl mit den folgenden Konstanten:

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I.R. V ΙΪΙΖ 3 3500, 1745 cm '

Πι CiX

N.M.R. £ ^°g¹3 0,88 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,22-2,9 (m, 22H);

1,61-1,69 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 5,38-5,6TpM (m, 2H)

M.S. (als Ditriraethylsilylather, 9-Trimethylsilylenoläther) 438 (M⁺ -HF).

Nach demselben l/erfahren erhielt man aus dl-9o(, 15 ^-Dihydroxy 1 iß,12ß-difluormethylen-i Sz-methyl-^oi-prost-S-cis-en-säuremethylester als Ausgangsmaterial dl-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15jhydroxy-157-methyl-i2(X-prost-5-cis-ensäuremethylester (racemisch XXIV-B) als Öl mit den folgenden Konstanten: I.R. V ™¹3 3500, 1745 cm"¹

H13X

N.M.R. £ j^3¹3 0,88 (t, 3H); 1,15, 1,18 (Singlets 3H); 1,2-2,6

(m,'22H); 1,45-1,75 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 5,36-5,64 TpM (m, 2H)
M.S. 399 (M⁺ -CH₃).

Beispiel 1_2

Zu einer Lösung aus 100 mg dl-9c<,15 ^-Dihydroxy-11«, 12<X-dif luormethylen-iS^-methylprost-S-cis-ensäuremethylester in 2 ecm Methanol wurde eine Lösung aus 150 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat in 0,6 ecm Wasser zugefügt, wobei die Reaktionsmischung 44 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten wurde. Dann wurde sie unter Vakuum auf ihr halbes ursprüngliches Volumen eingedampft und mit 10 ecm Wasser verdünnt. Durch Extraktion mit Methylenchlorid wurden die neutralen Verunreinigungen entfernt. Die wässrige Phase wurde mit Oxalsäure auf pH r~6 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der kombinierte organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet

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und unter Vakuum zur Trockne eingedampft; so erhielt man 87 mg dl-9o{, IS^-Dihydroxy-HflKj^^-difluormethylen-i 5 <-methylprost-5-cisensäure (racemisch XXV-A) als Öl mit den folgenden Konstanten:

I.R. vi ⁰^¹S 3430, 1715 cm"¹
max

N.M.R. & JMS³"³ °'⁹ ^t ^3H)S ¹*¹⁶ (^s> ^3Η)ϊ 1,23-2,66 (m, 22H);

4,0-5,0 (m, 4H); 5,0-5,83 TpM (m, 2H).

In ähnlicher Weise wurde der dl-9o(_f 15^-Dihydroxy-i 1ß, 12ß-difluormethylen-i5z-methyl-12c(.-prost-5-cis-ensäuremethylester in dl-9oi,15^-Dihydroxy-11ß,12ß-difluormethylen-15^-methyl~12c>(-prost-5-cis-ensäure (racemisch XXW-B) umgewandelt.

Beispiel 1_3

A. Zu einer v/orhydrierten Suspension aus 45 mg 5-% Palladium-auf· Tierkohle-Katalysator in 15 ecm Athylacetat wurde eine Losung aus 437 mg dl-9öC-Hydroxy-11<x, 12o(-difluormethylen-15-äthylendioxyprost-5-cis-en-säuremethylester in 15 ecm Athylacetat zugefügt und die erhaltene Mischung unter Wasserstoff bis zum Aufhören der Wasserstoffabsorption gerührt. Dann wurde der Katalysator abfiltriart und mit Athylacetat gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferten 435 mf dl-9o(-Hydroxy-11oi,12ot-difluormethylen-15-äthylendioxyprostan-säuremethylester (racemisch XXVI-A) als Öl mit den folgenden Konstanten:
I.R. V ^"3 3500, 1735 cm"¹

N.M.R. £ j^h 0,86 (t, 3H); 1,06-2,6 (m, 26H); 3,6 (s, 3H);

3,86 (s, 4H); 4,04-4,46 TpM (m, 1H).

609882/ 1211

B. 3 Mikrotropfen einer 5-/öigen Cuprosulfatlösung in 30 % Perchlorsäure wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 435 mg dl-9<*- Hydraxy-11oC, 12(/fdi fluorm ethyl en-15-äthy Ie ndioxyp ros tans äureme thy 1-estsr in 12 ecm Dimethoxyäthan zugefügt. Die Mischung u/urde 18 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, mit 10 ecm 10-^iger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt u/urde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft; so erhielt man 389 mg dl-9oC-Hydroxy-11oW 12<x-difluormethylen-1 5-keto-pro st ansäur em ethylester (racemisch XXUII-A) als Öl mit den folgenden Konstanten: I.R. </ ™¹3 3440, 1735, 1715 cm"¹

N.M.R. ί JJ₁^ 0,86 (t, 3H); 1,03-2,76 (m, 26H); 3,60 (s, 3H);

4,0-4,4 TpM (m, 1H).

C. Eine Lösung aus 360 mg dl-9oi-Hydroxy-11<*, 12o(-difluormethylen-15-keto-prostansäuremethylester in 30 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf -4O⁰C. unter Rühren abgekühlt und tropfenweise mit 1,5 molaren Äquivalenten Methylmagnesiumbromid (als 4N ätherische Lösung) behandelt. Der Reaktionsverlauf wurde durch t.Lc.

Analyse mit 1:1 Hexan-Äthylacetat verfolgt. Nach 2 Stunden wurden weitere 1,5 molare Äquivalente Methylmagnesiumbromid zugefügt; anschießend wurden in Abständen von 20 Minuten jeweils weitere 1,5 molare Äquivalente des Reagenz zugegeben. Als die Reaktion praktisch beendet schien, wurde das überschüssige Reagenz durch Zugabe von 3 ecm Methanol zBrstört und dann mit 15 ecm Äthylacetat verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

603882/1211

Der Rückstand wurde durch t.l.c. mit 1:.1 Haxan-Äthylacetat als Eluant gereinigt und lieferte 187 rng dl-9<j(, 15J-Dihydroxy-11ctf, 12o(-difluorinethylen-15~V-methylprostansäuremothy 1 ester (racemisch XXUIII-A) als Öl mit den folgenden Konstanten:

"¹

I.R. Y ^^Χ3 3500, 1735 cm

N.M.R. ί ^3¹3 0,88 (t, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,2-2,8 (m, 26H);

1,65-2,16 (m, 2H)j 3,63 (s, 3H); 4,1-4,4

TpM (n»f ,1H)
M.S. 382 (M⁺ -2H₂O).

Durch Wiederholung der Verfahren von Teil A und B unter Verwendung von dl-9c<-Hydroxy-11 ß,12ß-difluor met hy len-15-ä thy lendioxy-120^- prost-5-cis-ensäuremethylester als Ausgangsmaterial erhielt man nacheinander den dl-9o(-Hydroxy-11 ß, I2ß-dif luormethylen-1 5-äthylendioxy-i2t^-prostansäuremethylester und den dl-9o(-Hydroxy-11 ß, 12ßdifluormethylen-1 5-keto-.i2<^-prostansäuremethylester. Dann wurde der letztere mit Methylmagnesiumbromid gemäß Verfahren von Teil C, jedoch mit 8 molaren Äquivalenten des Reagenz alkyliert und lieferte dl-9*, 15^-Dihydroxy-11ß, 12-difluormethy Ien-i5l-methyl-i2^-prostansäuremethylester (racemisch XKVIII-B) als Öl mit den folgenden Konstanten:

"¹

3480, 1730 cm
N.M.R. ί JJ^ 0,87 (6, 3H);, 1,13 (s, 3H); 1,22-2,60 (m, 26H);

1,46-1,77 (m, 2H); 3,63 (s, 3H); 4,1-4,33 TpM (m, 1H)
M.S. (als Ditrimethylsilyläthar) 547 (M⁺ -CH,).

609882/1211

Beispiel 1_4

Eine Mischung aus 1,12 g Chromtrioxid-Dipyridin-Komplex, 2,24 g Celite-Diatomeenerde und 35 ecm wasserfreiem Methylenchlorid wurde auf U⁰C. abgekühlt und dazu eine Lösung aus 225 mg dl-9«,151-Dihydroxy-11o(, 12^-diflucrrnethylen-1 5 <-methylprostan-säuremethylester in 10 ecm Methylenchlorid unter Rühren zugefügt, worauf die Reaktionsmischung 20 Minuten bei 0 C. gerührt wurden. Dann wurden 2,24 g Natriumhydrogensulfatraonohydrat zugefügt und die Mischung weitere 10 Minuten gerührt und durch einen Magnesiumsulfatpfropf filtiert. Das feste Material wurde gründlich mit Methylenchlorid gewaschen und die kombinierten Filtrate unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch präparative t.l.c. unter Verwendung von 1:1 Hexan-Äthylacetat als Eluant gereinigt und lieferte 170 mg reinen dl-9-Keto-11o(,i2o(-difluormethylen-1 5|-hydroxy-1 5 >methylprostansäuremethylester (racemisch XXIX-A) als Öl mit den folgenden Konstanten:

I,R. V ^"S 3500, 1745, 1735 cm"¹

N.M.R. ζ j^^C ₅h 0,88 (t, 3H)j 1,17 (s, 3H)j 1,22-2,76 (m, 26H);

3,65 TpM (s, 3H)
M.S. 416 (M⁺).

In ähnlicher Weise wurde der dl-9<*,15 J-Dihydroxy-11 ß,12ß-dif luormethylen-i57-methyl-12(A-prostansäuremethy!ester in den dl-9-Keto-1 ißj^ß-difluormethylen-iSz-hydroxy-iSz-methyl-^oC-prostansäuremethylester (racemisch XXIX-B) als Öl mit den folgenden Konstanten umgewandelt:

I.R. V ^g^3 3500, 1745, 1730 cm"¹

N..M.R. ^ jms¹3 0,88 (t, 3H); 1,15, 1,17 (Singlets, 3H); 1,22-2,7

(m, 26H); 1,48-1,68 (m, 1H)| 3,64 TpM (s, 3H)

609882/1211

- 59 M.S. (als o-Methyloxim, Trimath-ylsilyläthBr) 502 (M⁺ -CH₃).

Beispiel Ij?

100 mg dl-9ix',15i-Dihydroxy-11o(, 12oi-difluormethylen-15 ^-methylprostansäuremethylester wurden in einer Mischung aus 2 ecm Methanol, 0,6 ecm Wasser und 150 mg umsserfreiem Kaliumcarbonat gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 26 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, dann unter vermindertem Druck auf ihr halbes ursprüngliches Volumen eingedampft, mit,10 ecm Wasser verdünnt und zur Entfernung neutraler Verunreinigungen mit Methylenchlorid extahiert. Die wässrige Phase wurde mit Oxalsäure auf pH r^6 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und unter Vakuum zur Trockne eingedampft; so erhielt man 89 mg dl-9o(,15 i-Dihydroxy-11<x,12₀(-difIuormethylen-i5"?-methylprostansäure (racemisch XXX-A) als Öl mit den folgenden Konstanten:
I.R. V ^S 3440, 1720 cm"¹

N.M.R. S JMS ^±3 ^D»⁸⁶ (^tf ^3H)^{; 1}'¹³ (^S' ^3H)^{; 1}»²-²»⁸³ (^m> ^26Η)ί

4,0-5,0 TpM (m, 4H).

Nach demselben Verfahren wurde der dl-9<j(,15 ^-Dihydroxy-11 ß, 12ßdifIuormethylen~i5|-methyl-12$-prostansäuremethylester in die dl-9oi _f15^-Dihydroxy-11ß,12ß-difluormethylen-i5?-methyl-i2o(-prostansäure (racemisch XXX-B) umgewandelt.

Beispiel 1j6

Gemäß Beispiel 14 wurde dl-9<*, 15?-Dihydroxy-11o(, 12o(-difluormethylen-i5^-methy]prDstansäure mit Chromtrioxid-Dipyridin-Komplex zur dl-9-Keto-1 lot, 12^dIf luormethylen-151-hydroxy-15 |-methylpr ostansäure (racemisch XXXII-A) oxidiert.

609882/1211

Mit dl-9«,15]-Dihydroxy-11c<,12i5<-difluormethylen-i5 V-methylprost-5-eis-ansäure und dl-9e<, 1 5~^-Dihydro xy-11ß,12ß-di fluorine thy len-15 ί-methyl-12<<-prost-5-cis-ensäure erhielt man dl-9-Keto-11o<,12o(-dif luormethylen-15) -hydroxy-1 5 j-methylprost-5-cis-ensäure (racemisch XXXI-A) bzuu dl-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15|-hydroxy-15i-methyl-i2o(.-prost-5-cis-ensäure (racemisch XXXI-B).

Beispiel V7

Zu einer Lösung aus 100 mg dl-9-Keto-Htf, 12o(-difluormethylen-15o(-hydroxyprost-5-cis-ensäure in 10 ecm Methylenchlorid wurde 1 ecm einer ätherischen Diazomethanlösung zugefügt, wobei die Reaktionsmischung 15 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten wurde. Dann wurde sis unter vermindertem Druck eingedampft und lieferte den dl-9-Keto-Hgf, I2of-dif luormethylen-1 5<<-hydroxyprost-5-cis-ensäuremethylester.

In ähnlicher Weise wurden dl-9-Keto-11«,12o(-difluormethylen-15ßhydroxyprost-5-cis-en-säure und dl-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15o<-hydroxy-12i5(-prost-5-cis-en-säure in die entsprechenden Methylester umgewandelt.

Beis piel 1_8

Nach den Verfahren von Beispiel 3, Teil A und B und dem Kondensationsverfahren von Beispiel 4 wurde 1 ^lS^-(2^lö(-Hydroxy-4^loi,5^lo(-difluoTmethylen-5¹ß-(3"M-hydroxyoct-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-1 OC-yl7-essigsäure-1,2'-lacton in 1 'S-/2'^-Hydroxy-^'csr, 5'cc-dif luormethy len-5¹ ß-(3"o(-hydroxyoctan-1"-yl)-cyclopent-1 O(-yl7-BSsigsäure-1,2'-lacton, 1 'S-ß ^lo<-Hydroxy-4^loi,5^lo<-difluormethylen-5 ^f ß-(3 ¹VjC-hydroxyoctan-1"-yl)-cyclopent-1 Oi-ylZ-acetaldshyd-i,2'-hemiacetal und 8Si-11o<, 12oi,-Difluormethylen-9o<,15c<-dihydroxyprost-5-cis-ensäure (8£~^ntimeres von VII-A) umgewandelt.

609882/1211

In ähnlicher Weise erhielt man ausgehend von 1 ',Ξ-/2 ^fo(-Hydroxy-4^lß,5^Iß-difluormethylen-5'<<-(3^II/*-hydroxyoct-1^ll(t)-en-1"-yl)-cyclo- pent-1 'oC-yl/essigsäure-i ,2' -.Iacton, 1 ',S-/2 ¹^-Hydroxy-4¹^i 5'a<-difluormethylen-5^tß-(3^uß-hydroxyoct-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent~1 «ö<yl7-essigsäure-1,2'-lacton und 1'J3-/2 VK-Hydroxy-4¹ ß,5 ' ß-difluormethylen-5 'e<.-(3"ß-hydroxyoct-1 "(t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 O^-yl7~ essigsaure,1-2'-lacton die folgenden Endprodukte:

8IS-11 ß,12ß-Difluorrnethylen-9<^, 15<?(-dihydroxy-i2^«prost-5-cisensäure,

8S_-11o(, 12ot-Difluormethylen-9o(, 1 5ß-dihydroxyprost-5-cis-ensäure und 8_iS-11ß,12ß-öifluormethylen-9^,15ß-dihydroxy-i2^-prDst-5-cisensäurβ.

Nach Reaktion der obigen Proste.nsäureverbindungen mit Diazomethan erhielt man die entsprechenden Methylester.

Beispiel 19_

Nach dem Hydrierungsuerfahren von Beispiel 5 wurde 8S₁-11#, 12<?(-Difluormethylen-9oi, 1 5d-dihydroxy-prost-5-cis~ensäure in BS^-11oi, 12oC-Difluormethylen-9o(,15<£-dihydraxyprostansäure (8S₁-Antimeres von IX-A) umgewandelt.

Ausgehend von den übrigen Prost-5-cis-ensäureverbindungen von Beispiel 16 erhielt man in ähnlicher Weise:

8S₁-11 ß,12ß-Difluormethylen-SxylSoi-dihydroxy-^c^-prostansäure und BS-11j(, 12oc-Difluormethylen-9iK, 15ß-dihydroxyprostansäure und 8^-11 ß, 12 ß-Difluormethylen-9e(,i5ß-dihydroxy-12oC-p rostansäure soinie die entsprechenden Methylester.

Beispiel 20

Beispiel 6 wurde mit 1 ^l _iS-^2^lo<-Hydroxy-4^loi,5^l^-difluormethylen-5^lß-(3'c(-hydroxyoctan-1^ll-yl)-cyclopBnt-1^l _i/-yl7-BSsigsäurB-1,2'-lacton als Ausgangsmaterial u/iederholt, ujodurch man nacheinander

609882/121 1

die folgenden Verbindungen erhielt:

1 ^l_S-/2^l _<ö(-Hydroxy-4^lc<,5'_<7C-difluormethylen-5^lß-(3^Mf<-tetrahydropyranyloxyoctan-1 "-yl)-cyclopent-1 'g<-yl/-essigsäure-1,2'-Iacton (1 'Ei-Antimeres von XI-A)

1 ^l^-/2^l _ö(-Hydroxy-4Oi, 5W-dif luorniethyl8n-5 ^lß-(3"oi-tetrahydropyranyloxyoctan-1"-yl)-cyclopent-1 'iZ-ylJ-acetaldehyd-i ,2'-hemiacetat (1 'jS-Antimeres von XII-A)

8S^-11a, 12^-Difluormethy]en-9^-hydroxy-1 SoC-tetrahydropyranyloxyprost-5-cis-en-säure (8_S-Antimeres von XIII-A) 8_R-9-Keto-11oi, 12o(-dif luorm ethylen -15#-t et rahydropyrany loxy pros t-5-cis-ensäure (8]i-Antimeres von XIU-A) und

8£-9-Keto-11o(, 12^-difluormethy len-1 5^-hydroxyprost-5-cis-ensäurB 8^-Antimeres von XU-A).

Unter Vertuendung von 1 ^l^-/2'öC-Hydroxy-4^l 8,5'ß-dif luormethylen-5'₀i-(3"₀^-hydroxyoctan-1 ^u-yl)-cyclopent-1 '^-y Ij- essigsäure, 1-2 '-lacton, 1 '^-/J'^-Hydroxy-A'^^'^-dif luormethylen-5 'ß-(3"ß-hydroxyoctan-1 "-yl)-cyclopent-1 ^fo(-yl7-BSsigsäure-1,2'-lacton und 1 ¹^- /2 V-Hydroxy-4^lß,5^lß-difluormethylen-5^l«5i-(3^llß-hydroxyoctan-1"-yl)· cyclopent-1 ^-ylZ-essigsäure-i,2'-lacton erhielt man die folgenden Endprodukte:

8R-9-Keto-11ß,i2ß-difluormethylen-15o(-hydroxyprost-5-cis-ensäure,

8£-9-Keto-i1oi,12o(-difluormethylen-15ß-hydroxyprost-5-cis-ensäure

8ß-9-Keto-11ß,i2ß-difluormethy len-15ß-hydroxy-12o(-prost-5-cis- · ensäure.

609882/1211

Beispiel 21_

Durch Wiederholung der l/erfahren von Beispiel 8, 9 und 10 unter Verwendung von 1 ' S^/^'^-Hydroxy-^'oCjS '^-difluormethylen-5¹ ß-(3ⁿoxo-oct-1" (t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 'pi-yl7_essigsäure-1,2'-lacton als Ausgangsmaterial erhielt man nacheinander:

1 '^-/^V-Hydroxy-A'cx, 5'e<-dif luormethylen-5'ß-(3"-oxo-octan-1 "-y I)-cyclopent-1 Vx'-ylZ-essigsäure-i ,2'-lacton (1 ' S^-Antimeres von XUII-A) 1 •S,-/2^loi-Hydroxy-4^lc(,5^lc<-dif luormethylen-5 ¹B-(3"-äthylendioxyoctan-1"-yl)-cyclopent-1 O^-yiy-essigsäure-i ,2'-lacton ,((1 'S-Antimeres von XUIII-A)

1 ^lS,-Z2'o4-Hydroxy-4^l ₀f»5^l«-difluormethylen-5^lß-(3ⁿ-äthylendioxyoctan-1 "-yl)-cyclopent-1 O{-yl7-acetaldehyd-1,2'-hemiacetal (1 'jS-Antimeren von XIX-A)

cis-ensäure (8!S-Antimeres von XX-A)

8_S-9o{-Hydroxy-11i3(,12o(-difluormethylen-i5-äthylendioxy-prost-5-cis-ensäuremethylester (8S_-Antimeres von XXI-A) 8^-9t>(-Hydroxy-11o(,12o;-dif luormethylen-15-ketoprost-5-cis-ensäur emethylester (8S^-AntimBres von XXII-A) und 8_S-9c^, 15\-dihydro xy-11oi,12o(-difluormethylen-i5l-methy Ip rost-5-cis-ensäuremethylester (8 S^-An ti meres von XXIII-A).

In ähnlicher Weise erhielt man durch Uermendung von 1 *5.-Hydroxy-4¹S, 5¹B-dif luormethylen-5 '<*- (3"-oxo-oct-1" (t)-en-1"-y I)-cyclopent-1'oC-yl7-essigsäure-1,2'-lacton als Ausgangsmaterial den 8S,-9o(, 15|-Dihydroxy-11ß,12ß-difluormethylen-15|-methyl-i2^-prost-5-cis-ensäureme.fehylester als Endprodukt.

. 609882/1 21 1

Die Hydrolyse der Methylestergruppe mit Kaliumcarbonat gemäß Verfahren von Beispiel 12 lieferte die entsprechenden freien Säuren, nämlich 8£i-9o(, 1 s|-Dihydroxy-11<o£, ^ot-difluormethylen-isj-methylprost-5-c is-ens Mure und 8j3-9o(, 15^-Dihydroxy-11 ß, 12ß-difluormethylen-1 5<methyl-i2c(-prost-5-cis-ensäure.

Beispiel 22.

Gemäß Beispiel 11 wurde der 8£-9<x,i5 1-Dihydroxy-11«(,12e>(-difluormethylen-15$-methylprost-5-cis-ensäuremethylester mit Chromtrioxid-Dipyiidin-Komplex zum 8R-9-Kato-1I4,12X-difluormethylen-15?- hydroxy-isl-methylprost-S-cis-ensäuremethylester (8R^-Antimeres von XXIV-A) oxidiert.

In ähnlicher Weise wurde der 8S^-9ot, 152-Dihydroxy-11ß, I2ß-difluormethylen-lii-methyl-^eC-prost-S-cis-ensäuremethylester in den 8_R-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-i5|-hydroxy-15|-methyl-12<sp prost-5-cis-en-säuremethylester umgewandelt.

Beispiel T5_

Gemäß Beispiel 13 erhielt man aus 8S_p-9o(-Hydroxy-11«:, 12ci-difluormethylen-iS-äthylendioxy-prost-S-cis-ensäuremethylester als Ausgangsmaterial nacheinander die folgenden Verbindungen: 8JD-9c<-Hydroxy-11$<,12o<;-difluormethylen-1 5-äthylendioxyprostansäuremethylester (8]3-Antimeres von XXUI-A) 8_S- 9<t-Hydroxy- 11<χ,12<K-dif luormeth ylen-1 5- keto pros tan-säuremethylester (8S^-Antimeres von XXUII-A) und 8.S-9i<, 15|-Dihydroxy-11oi,12i><rdifluormethylen-15?-methyl-prostansäuremethylester (83,-Antimeres von XXV/III-A).

Nach Verseifung der letztgenannten Verbindung mit Kaliumcarbonat gemäß Beispiel 15 erhielt man 8_S-9o(, 15l-Dihydroxy-1 Λ/Α, i2«<-dif luormethylen-15(-methylprostansäure (8 S- An time res von XXX-A).

609882/121 1

In ähnlicher Weise erhielt man aus 8_S-9i<-Hydroxy-11ß, I2ß-difluormethy len-15-äthy land ioxy-1 2o(-prost-5-cis- en säure me thy Ie st er 8_iS-9oC_>15\-Dihydroxy-11ß_f12ß-difluormethylen-i5^-raethyl-12öt· prostansäure über deren Methylester.

Beispiel 24

Beispiel 11 wurde mit 8_S-9ö<,1 5^-Bihydroxy-11o<,1 2c<~difluormethylen-15$-methylprostansäuremethylester und 8!S-9«,15^-Dihydroxy-11 ß, 12ßdifluormethylen-15$-methy l-i2<V-prostansäuremethylester als Ausgangsmaterialien wiederholt, wodurch man den 8R-9-Keto-11<*,12o(-difluormethylen-15 j-hydroxy-15 ^-methylprostansäuremethylester und den 8^-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-15|-hydroxy-i5^-methyl-12c<prostansäuremethylester erhielt.

Beispiel 25,

Zu einer Lösung aus 1QO mg dl-9-Keto-11 o(, 12cK.-difluormethylen-15c<hydroxyprostansäure in 5 ecm Äther wurde 1 ecm einer ätherischen Diazoäthanlösung zugefügt und die Reaktionsmischung 10 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reagenz wurden durch Vakuumdestillation eliminiert und der Rückstand durch t.l.c. unter Bildung von dl-9-Keto-11<*,12<x-difluormethylen-ISöC-hydroxyprostansäureäthylester gereinigt.

In ähnlicher Weise erhielt man durch Verwendung von Diazopropan anstelle von Diazoäthan den Propylester der dl-9-Keto-H «,12^dI-f luormethylen-i5eC-hydroxyp ropstansäure.

Nach demselben Verfahren können die freien racemischen und antimeren Prostan- und Prostensäurederivate der Beispiele 2, 4, 5, 6, 7, 12, 15, 16, 18 bis 21 und 23 in die entsprechenden Äthyl- und Propylester umgewandelt werden, wodurch man die folgenden Verbindungen erhält:

609882/121 1

dl-11ß_Ti2ß-Difluormethylen-9'X, 1 5c<-dihydro xy-12of-pros tans äureäthylester

dl-9~Keto-11 ß,i2ß-difluormethylen-i50(-hydroxy-12c(-prostansäurepropylester

dl-11tf,12#.~Dif luormethylen-9<x, 1 iäx-dihydroxyprost-S-cis-ensäureäthylester

dl-11c<,12oC-Dif luormethylen-9o(,1 5ß-dihydroxyprostansäurepropylester dl-9-Keto-11<&, 12<^-difluormethylen-i5o6-hydroxyprost-5-cisensäureäthylester

dl-9-KBto-11ß,12ß-difluormethylen-i5ß-hydroxy-12o<'-prost-5-cisensäurepropylester

dl-9c<, 15l_L-Dihydroxy-11«i,12o*-difluormethylen--153-methylprost~5-cis-cnsäurepropylester

dl-9<?<,15\-Dihydroxy-11ß, 1 2ß-difluormethylen-1 5 ^-methyl-12^- prost-5-cis-ensäurepropylestBr

dl-9«, 15^-Dihydroxy-11o(, 12o(-dif luormethy len-islsäureäthylester und

dl-9oC, i5?-Dihydroxy-11ß,12ß-difluormethylen-i5 jprostansäureäthylester

soiuie die Äthyl- und Propylester der entsprechenden antimeren Uerbin düngen.

Beispiel 26_

Zu einer Lösung aus 100 mg dl-9-Keto-11ö(, 12<j(-difluormethylen-I5o(-hydroxypropansäure in 10 ecm Methanol wurden 2,75 ecm einer 0,1N Natriumhydroxidlösung zugefügt und die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann ujurde sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferte das Natriumsalz der dl-9-Keto-12c<-dif luormethy len-15e(-hydroxyprostansäure.

609882/121 1

Durch Verwendung von 1,1 molaren Äquivalenten Kaliumhydroxid
(als 0,1 N Lösung) anstelle des Natriumhydroxids im obigen Verfahren erhielt man das Kaliumsalz der dl-9-Keto-11o(,i2c(-difluormethylen-i5iX-hydr oxy prostansäure.

In ähnlicher Weise können die Natrium- und Kaliumsalze anderer

in den obigen Beispielen erhaltener Prostan- und 5-cis-Prostensäurederivate hergestellt werden, wie z.B.

das Natriumsalz der dl-9-Keto-11csf, 12£*-difluormethylen-15c(-

hydroxyprost-5-cis-ensäure

das Natriumsalz der dl-11oi»i2o(-Difluormethylen-9o^,15o(-dihydrGxyprost-5-cis-ensäure

das Natriumsalz der dl-9-Keto~i 1ß,12ß-difluormethylen-i5ri-hydroxy-12ck-prosta-5-cis-ensäure

das Kaliumsalz der dl-11«(,^^-Difluarmethylen-^^ISB-dihydroxyprostansäure

das Kaliumsalz der dl-9o<, 15V^Dihydroxy-11#, 12<*-difluormethyleni5\-methylprost-5-cis-ensäure und

das Kaliumsalz der dl-9«<, 1 5t-Dihydroxy-11 ß, 12ß-difluormethylen-15^-methylprostansäure

sowie die Salze der entsprechenden antimeren Verbindungen.

Beispiel 27

Zu einer Lösung aus 100 mg dl-11<*, 12<<-Difluormethylen-9o(, 15c(-dihydroxypropstansäure in 10 ecm Methanol wurde eins Mischung aus 1 ecm konz. Ammoniumhydroxidlösung und 5 ecm Methanol zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampftj so erhielt man das Ammoniumsalz der dl-11^,12<j(rDifIuormethylen-9o(, 1 5o<-dihydroxyprostansäure.

■ 609882/121 1

- 6ο -

Durch Verwendung von Dimethylamin, Diethylamin oder Dipropylamin anstelle des Ammoniumhydroxids im obigen Verfahren erhält man die entsprechenden Salze der dl-11<X, 12c*-Difluormethy len-9o(, 15oC-dihydroxyp rost an s Mure.

In ähnlicher Weise können die Ammonium-, Dimethylamin-, Diäthylamin- und Dipropylaminsalze anderer racemischer und antimerer Prostan- und Prostensäurederivate der obigen Beispiele hergestellt werden.

Beispiel 28

Zu einer Mischung aus 67,3mg Procain und 5 ecm wässrigem Methanol wurden 100 mg dl-9-Keto-11cK,12c<-difluormethylen-15ß(-nydroxyprost-5-cis-ensäure in 5 ecm Methanol zugefügt und die erhaltene Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt.'Dann wurde sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferte das Procainsalz der dl-9-Keto-11oC, ^at-difluormethylen-iS^-hydroxyprosta-5-cis-en-säure.

In ähnlicher Weise wurden die Lysin-, Coffein- und Argininsalze derselben erhalten.

Weiterhin können so die Procain-, Lysin-, Coffein- und Argininsalze anderer racemischer und antimerer Prostan- und Prostensäurederivate der obigen Beispiele hergestellt werden, wie z.B.

das ProcainsaLz der dl-11«, 12o(-Difluormethylen-9eX, 15o<-dihydroxy- ' prostansäure

das Coffeinsalz der dl-9-Keto-11 ß, 12ß-difluormethylen-1 5<<-hydroxyi2«al-prost-5-cis-ensäure

das Lysinsalz der dl-9oi, 15]-Dihydroxy-11<*, 12c*-dif luormethylen-15 5-methylprost-5-cis. -ensäure und

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das Argininsalz der dl-9^ 15j-Dihydroxy-11ß,I2ß-difluDrmethylen-

souiiB die entsprechenden Salze der antimeren Verbindungen.

Beispiel 29

Intravenöser Bronchodilatortest beim Meerschweinchen (Histamin-Reizung):

Testtiere: weibliches Meerschweinchen, 400-500 g Träger: gepufferte Kochsalzlösung

Verfahren: Die Tiere wurden mit Urethan (1 g/kg, intraperitoneal) anästhetisiert und die Trachea und eine Kehlvene kanüliert. Die Trachealkanüle (Kunststoffrohr) wurde an einen Harvard-Ventilator und Durckübertragungsvorrichtung angeschlossen, um Veränderungen im Atmungswiderstand zu messen. Die Kehlkanüle (Nr. 22 Nadel) erlaubt die Einführung der intravenös verabreichten Materialien. Die Aufzeichnung erfolgte über einen Harvard-Biographen. Es wurde eine Standard-Histaminreizung gegeben, um die Sensibilität der Tiere gegen Histamin zu bestimmen. 5 Minuten später wurde das Testmaterial intravenös verabreicht, gefolgt durch eine zweite Histaminreizung nach der Gabe des Testmaterials. Es wurden wiederholte Histaminreizungen gegeben, um die Wirkungsdauer des Testmaterials zu bestimmen.

Gemäß Bestimmung durch diesen Versuch hat dl-9-Keto-11 o(, 12οί-difluormethylen-15$-hydroxyprostansäure die vierfache Wirkung von , dl-9-Keto-Hc^., 12e(-difluormethylen-ISc^-hydroxyprost-S-cishat die sechsfache Wirkung von PGE_? und dl-9-Keto-1 lot, 1 difluormethylen-ISß-hydroxyprost-S-cis-ensäure hat mehr als die zehnfache Wirkung von

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Claims

Pate ntansprüche

1.- Verfahren zur Herstellung einer racemischen oder antimeren

R
Verbindung der Formel: || ^ ^ COOH

und ihrer niedrigen Alkylester und nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze,
in welchen

R für Keto oder cK-Hydroxy-ß-wasserstoff steht und die Wellenlinie (?) die ©(- oder ß-Konfiguration oder Mischungen derselben anzeigt, mit der Bedingungen, daß - wenn die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette ß ist - die Difluorethylengruppe in der C-11,12 Stellung nur 11c*, 12o<- ist und - u/enn die Seitenkette in der.C-12 Stellung^ ist - die Difluormethylengruppe in der C-11,12 Stellung nur 11ß,12ß ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine racemische oder antimere Verbindung der Formel: R Z

0OR'

2¹

in welcher die Wellenlinie und R die obige Bedeutung haben,

-ι
R für Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl steht;

R Wasserstoff oder niedrig Alkyl bedeutet und Z eine gesättigte Bindung oder eine cis-Doppelbindung ist, katalytisch hydriert und die gegebenenfalls anwesende Tetrahydropyranylgruppe hydrolysiert und wahlweise die Carbonsäurefunktion in die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze umwandelt,

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2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daQ die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette in der ß-Konfiguration und die Difluormethylengruppe am C-11,12 in o<-Konfiguration stehen.

3.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette in (Χ,-Konfiguration und die Difluormethylengruppe am C-11,12 in ß-Konfiguration stehen.

4,- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen racemisch sind.

5.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen antimer sind.

6,- Verfahren zur Herstellung einer racemischen oder 8_S-antimeren Verbindung der Formel; .

OH und ihrer niedrigen Alkylester und nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze,
in welchen

Z für eine cis-Doppelbindung oder eine gesättigte Bindung steht und die Wellenlinie (?) die o<c oder ß-Konfiguration oder Mischungen derselben bedeutet, mit der Bedingung, daß - wenn die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette ß ist - die Difluormethylengruppe an der C-11,12 Stellung nur 11o(,12c<ist und - wenn die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette c< ist - die Difluormethylengruppe in der C-11,12 Stellung nur 1iß,12ß ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

- 609882/1211

a) eine racemische oder 1 'EJ-antimere Verbindung der Formel:

in Anwesenheit von Raney-Nickel als Katalysator hydriert;

b) den Lactonring zum Lactol reduziert;

c) das Lactol mit einem von 5-Triphenylphosphoniopentansäure und Kaliumdimethylsulfinylcarbanid hergeleiteten Wittig-Reagenz unter Bildung einer racemischen oder 8J5-antimeren Verbindung der Formel: °^H

⁷^" '^X-=^/ - -0OH

¹ Vyv^v/

CF ÖH

kondensiert,

d) die Carbonsäurefunktion wahlweise verestert; gegebenenfalls

e)/die Doppelbindung in den freien Säuren oder Alkylestern von Stufe c) und d) hydriert; und

f) wahlweise die Carbonsäurefunktion der Verbindungen von Stufe

c) und e) in die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze umwandelt.

7,- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette in der ß-Konfiguration und die Difluormethylengruppe am C-11,12 in (/-Konfiguration stehen.

8,- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette in der ofc-Konfiguration und die Difluoxmethylengruppe am C-11,12 in ß-Konfiguration stehen.

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9.- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen Racemate sind.

10,- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen BS^Antimere sind.

11.- Verfahren zur Herstellung racemischer oder 8_R-antimerer Verbindungen der Formel:

:ooh

und ihrer niedrigen Alkylester und nicht-toxischer, pharmazeutisch annehmbarer Salze,

in welchen die Wellenlinie (/) die (fa oder ß-Konfiguration oder Mischungen derselben anzeigt, mit der Bedingungen, daß - wenn die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette ß ist - die Difluormethylengruppe an der C-11,12 Stellung nur 11^12^ ist und - wenn

die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette ύ( ist - die Difluormethylengruppe an der C-11,12 Stellung nur 11ß,12ß ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine racemische oder 8S-antimere Verbindung der Formel:

CP

2 OH

in ihren Tetrahydropyranylether umwandelt;

b) den Lactonring zum Lactol reduziert;

c) das Lactol mit einem von 5-Triphenylphosphoniopentansäure und Käliumdimethylsulfinylcarbanid hergeleiteten Wittig-Reagenz unter Bindung einer racemischen oder 8_S-antimeren Verbindung der Formel

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0OH

THP

kondensiert;

d) die Hydroxylgruöpe cm C-9 unter Bildung der entsprechenden racemischen oder 8R-antimeren 9-Ketoverbindung oxidiert;

e) die Tetrahydropyranyloxygruppe durch milde Säurebehandlung hydrolysiert; und

f) wahlweise die Carbonsäurefunktion in die niedrigen Alkylester oder die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze umwandelt.

12.- Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette in ß-Konfiguration und die Difluormethylengruppe am C —11,12 in (rt-Konfiguration stehen.

13,- l/erfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette in (^-Konfiguration und die Difluormethylengruppe am C—11,12 in ß-Konfiguration stehen.

14.- Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen racemisch sind.

15.- Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen 8R_-antimer sind.

16,- Verfahren zur Herstellung einer racemischan oder antimeren Verbindung der Formel:

COOH

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und ihrer niedrigen Allylester und nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze,

in welchen R für Keto oder o(-Hydroxy-ß-ujasserstoff steht, Z eine cis-Doppelbindung oder eine gesättigte Bindung ist und die Wellenlinie (?) die et- oder ß-Konfiguration oder Mischungen derselben anzeigt, mit der Bedingung, daß - wenn die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette ß ist - die Difluormethylengruppe am C-11,12 nur 11o(,12o< ist und - wenn die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette^ ist - die Difluormethylengruppe am C-11,12 nur 11ß,12ß ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man

a) die Doppelbindung in einer Verbindung der Formel:

.0

in Anwesenheit von Raney-Nickel als Katalysator hydriert;

b) die Ketogruppe in der Kohleniuasserstoffkette als Äthylenketal schützt;

c) den Lactonring zum Lactol reduziert;

d) das Lactol mit einem von 5-Triphenylphosphoniopentansäure und Kaliumdimethylsulfinylcarbanid hergeleiteten Wittig-Reagenz unter Bildung einer Verbindung der Formel: OH

COOH

'CF₂ O Ο kondensiert; ' '

e) die Carbonsäurefunktion als Methylester schützt;

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gegebenenfalls '^ü

f)/die Doppelbindung in l/erbindungen der Stufe e) hydriert;

g) die schützende Äthylendioxygruppe in Verbindungen von Stufe

e) und f) durch Säurebehandlung zur entsprechenden Verbindung der

OH
Formel: · Z

COOCH

hydrolysiert, in welcher Z die obige Bedeutung hat;

h) die 15-Ketoverbindung aus Stufe g) mit einem Methylmagnesiumhalogenid oder Methyllithium zu einer Verbindung der Formel:

OH

COOCIfj

alkyliert, in welcher Z die obige Bedeutung hat; i) die 9o(-Hydroxygruppe in Verbindungen der Stufe g) zu den entsprechenden 9-Ketoderivaten oxidiert;

j) die Methylestergruppe in Verbindungen von Stufe h) und i) hydrolysiert und wahlweise die Carbonsäurefunktion in andere Alkylester oder nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Salze umwandelt.

17,- Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daßdie an die . C-12 Stellung gebundene Seitenkette in ß-Konfigu-

ration und die Difluormethylengruppe am C-11,12 in o^-Konfiguration stehen.

18.- Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette in o(-Konfiguration und die Difluormethylengruppe am C-11,12 in ß-Konfiguration stehen.

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19,- Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen racemisch sind.

20,- Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen antimer sind.

21,- Verfahren zur Herstellung einer racemischen oder antimeren

Verbindung der Formeln:

R "

0OR² / I ' COOR²

in welchen R für eine Ketogruppe oder tf-Hydroxy-ß-ujasserstoff

steht,

R Wasserstoff, eine niddrige Alkylgruppe oder die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze von Verbindungen, in

2
chen R für Wasserstoff steht, bedeutet; Z eine gesättigte Bindung oder eine cis-Doppelbindung ist und die Wellenlinie (j) die ^ζ- oder ß-Konfiguration oder Mischungen derselben anzeigt, mit der Bedingung, daß - wenn die Seitenkette an der C-12 Stellung ß ist - die Difluormethylengruppe am C-11,12 nur 11oi,12c< ist und wenn die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette c< ist, die Difluormethylengruppe am C-11,^2 nur 11ß,12ß ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) die Doppelbindung in einer racemischen oder 1'^-antimeren Verbindung der Formel*

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in welcher R für Keto, tf-Hydroxy-ß-Wasserstoff oder ctf-Wasserstoffß-hydroxy steht, katalytisch hydriert, die Ketogruppe in den gesättigten Verbindungen in das Äthylendioxyderivat umwandelt oder wahlweise die cX- oder ß-Hydroxygruppe in das Tetrahydrcpyranyloxyderivat umwandelt;

b) den Lactonring in Verbindungen der Stufe a) zum entsprechenden

OH
Lactol der Formel:

reduziert, in welcher R Athylendioxy , o(-Hydroxy-ß-wasserstoff, ß-Hydroxy-ot-wasserstof f, o(-Tetrahydropyranyloxy-ß-u/asserstoff oder ß-Tetrahydropyranyloxy-c(-wasserstoff bedeutet; c) die Verbindungen von Stufe b) mit einem von 5-Triphenylphosphoniopentansäure und Kaliumdimethylsulfinylcarbanid hergeleiteten Wittig-Reagenz zu entsprechenden Verbindungen der Formel:

OH

COOH

4 2

umwandelt, in welcher R die obige Bedeutung hat;

d) wahlweise die Carbonsäurefunktion verestert;

e) die Hydroxylgruppe am C-9 in Verbindungen von Stufe c), in welchen R^ für eine o(- oder ß-Tetrahydropyranyloxygruppe steht, oxidiert und die schützende Gruppe dann unter Bildung einer Verbin-

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dung der Formel:

COOH

hydrolysiertj,, gegebenonfalls

f)/die Doppelbindung in Verbindungen der Stufe c), in weichen R für tx-Hydroxy-Q-iuasserstoff oder ß-Hydroxy-c^-wasserstoff steht, und in Verbindungen der Stufe c) und e) hydriert;

g) die schützende Äthylendioxygruppe in Verbindungen der Stufe d) und f), in welchen R für Äthylendioxy steht, unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel:

OH

: ζ

'CÖOCH-3

hydrolysiert;

h) die Verbindungen aus Stufe g) mit einem Methylmagnesiumhalogenid oder Methyllithium behandelt und wahlweise die Methylestergruppe hydrolysiert;

i) die Hydroxylgruppe am C-9 in Verbindungen der Stufe h) oxydiert und

j) die Carbonsäurefunktion in den 15-hydroxylierten Verbindungen von Stufe c), e), f), h) und i) in andere Alkylester oder die nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze umwandelt.

22.- Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette in ß-Konfiguration und die Difluormethylengruppe am C-11,12 in o(-Konfiguration stehen.

23.- Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette in ^Konfiguration und

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-BO-die Difluormethylengruppe am C-11,12 in ß-Konfiguration stehen.

24.- Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen racemisch sind.

25.- Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen antimer sind.

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26.- Verfahren zur Herstellung einer racemischen oder antimeren

Verbindung der Formeln: R ■ :

COOR

COUR'

in welchen

(Λ)

(B)

R für eine Ketogruppe oder o(-Hydroxy-0-wasserstoff steht;

R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder die nicht-toxischen

2 pharmazeutisch annehmbaren Salze von Verbindungen, in welchen R

für Wasserstoff sieht, bedeutet;

Z eine gesättigte Bindung oder eine cis-Doppelbindung ist und die Wellenlinie (i) die ?jC- oder ß-Konfiguration oder eine Mischung derselben anzeigt, mit der Bedingung, daß - wenn die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette ß ist - die Difluormethylengruppe am C-11,12 nur 11oC,12^ist und - wenn die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette o< ist - die Difluoxmethylengruppe am C-11,12 nur 11ß,12ß ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel:

COOR"

CF

in welcher R, Z und die Wellenlinie ()) die obige Bedeutung haben,

1 2 ·

R für Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl (THP) steht und R für Wasserstoff oder niedrig Alkyl steht,

vollständig oder teilweise hydriert und anschließend wahlweise die THP Gruppe zur Bildung einer Verbindung der Formel

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0OR

2 OH

in welcher R, R ,Z und die Wellenlinie (?) die obige Bedeutung haben, hydrolysiert;

b) eine Verbindung der Formel:

OH

0OR

in welcher R^ , Z und die Wellenlinie (t) die obige Bedeutung haben, mit einem Grignard-Reagenz oder Methyllithium zu einer

Verbindung der Formel:

behandelt, in welcher R^ , Z und die Wellenlinie (?) die obige

Bedeutung haben;

c) die 9-Hydroxygruppe einer 15^-Hydroxy-15?-methylverbindung zur

Bildung einer Verbindung der Formel:

O ^;

COOR

HO CH

21 ·> f

oxidiert, in welcher R , Z und die Wellenlinie (?) die obige

Bedeutung haben;

d) die Methylesterverbindung zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert; und

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β) eine freie Säureuerbindung in einen Alkylester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben umwandelt.

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27.7 Racemische oder antimere Verbindung der Formeln:

COOIC

COOR

(A)

CF,

' 2 "^ ^-ti-z

in welchen R für eine Ketogruppe oder o^-Hydroxy-ß-wasserstoff steht;

R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder die nicht-toxischen

2 pharmazeutisch annehmbaren Salze von Verbindungen, in welchen R für Wasserstoff steht, bedeutet;

Z eine gesättigte Bindung oder eine cis-Doppelbindung ist und die Wellenlinie (ι) die ofc- oder ß-Konfiguration oder Mischungen derselben anzeigt, mit der Bedingung, daß - wenn die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette ß ist - die Difluormethylengruppe am C-11,12 nur 11c*,12^ist und - wenn die Seitenkette am C-12 * ist, die Difluormethylengruppe am C-11,12 nur 11ß,12ß ist.

28,- Verbindungenach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R für Keto steht.

29,- Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R für ^-Hydroxy-ß-wasaerstoff steht.

30,- Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine gesättigte Bindung ist.

31,- Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine cis-Doppelbindung ist.

32.- Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Racemat ist.

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33,- Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Antimeres ist.

34.- Verbindung nach Anspruch 27, Formel (A).

35.- Verbindungen nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R für Keto steht und die in C-12· Stellung gebundene Seitenkette ß ist, wobei die Verbindungen die folgenden Formeln haben:

GOOIT

COOR

Ä-l

A-2

36,- Verbindungen nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R für ftf-Hydroxy-ß-ujasserstoff steht, die am C-12 gebundene Seitenkette ß ist und die Verbindungen die folgenden Formeln haben:

OH ^0H

\ Z

COOR

A-3

COOR

IH

A-4

² OH

37.- Verbindungen nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R für Keto steht, die am C-12 gebundene Seitenkette o( ist und die Verbindungen die folgenden Formeln haben:

COOR

OH

COOR

OH

2 OH A-S ² ~" A-6

38.- Verbindungen nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R für o<rHydroxy-ß-iuasserstoff steht, die am C-12 gebundene Seitenkette OC ist und die Verbindungen die folgenden Formeln haben:

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OH

COOR

A-7

COOR

39.- Racemische Verbindung nach Anspruch 35, Formel A-1, dadurch

gekennzeichnet, daß Z eine gesättigte Bindung ist und R Wasserstoff bedeutet, wobei die Verbindung dl-9-Keto-11<*,12o(-difluormethylen-15^-hydroxyprostansäure ist.

40,- Racemische Verbindung nach Anspruch 35, Formel A-1, dadurch

2
gekennzeichnet, daß Z eine cis-Doppelbindung bedeutet, R für

Wasserstoff steht und die Verbindung dl-9-Keto-11or,12«-difluormethylen-15o(-hydroxyprost-5-cis-ensäure ist.

41.- Racemische Verbindung nach Anspruch 35, Formel A-2, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine cis-Doppelbindung beduetet, R Wasserstoff bedeutet und die Verbindung dl-9-Keto-11cx:_t I2c*-dif luormethylen-1Sß-hydroxy-prost-S-cis-ensäure ist.

42,- Racemische Verbindung nach Anspruch 36, Formel A-3, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine gesättigte Bindung ist, R für Wasserstoff steht und die Verbindung dl-11c/,12c<-Difluormethylen-9tf, 15o(-dihydroxyprostan-säure ist.

43.- Racemische Verbindung nach Anspruch 36, Formel A-3, dadurch

2
gekennzeichnet, daß Z eine gesättigte Bindung ist, R Methyl be-

der
deutet und die Verbindung/dl-11c*, 12,>C-Difluormethylen-9<y, 15<X-di-

hydroxyρrostansauremethylester ist.

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44.- Racemische Verbindung nach Anspruch 36, Formel A-3, dadurch

gekennzeichnet, daß Z eine cis-Doppelbindung ist, R Wasserstoff ist und die Verbindung dl-Htfj^^-Difluormethylen^o^, I5<x-dihydroxy· prot-5-cis-en-säure ist.

45.- Racemische Verbindung nach Anspruch 36, Formel A-3, dadurch

gekennzeichnet, daß Z eine cis-Doppelbindung ist, R für Methyl

steht und die Verbindung der dl-Hoij^
hydroxyprost-5-cis-en-säuremethylester ist.

46,- Racemische Verbindung nach Anspruch 36, Formel 4-A, dadurch

gekennzeichnet, daß Z eine gesättigte Bindung ist, R für Wasser stoff steht und die Verbindung dl-11oC,12c*rDifluormethylen-9<x, 15ß dihydroxyp rostansäure ist.

47.- Racemische Verbindung nach Anspruch 36, Formel A-4, dadurch

2
gekennzeichnet, daß Z eine gesättigte Bindung ist, R für Methyl steht und die Verbindung der dl-iW,12^-Difluormethylen-9o^, 15ßdihydroxyprostansäuremethylester ist.

48.- Racemische Verbindung nach Anspruch 36, Formel A-4, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine cis-Doppelbindung ist, R für Wasserstoff steht und die Verbindung dl-11(X, 12<*-Difluormethylen-9ot, 15ß dihydroxyprost-5-cis-en-säure ist.

49,- Racemische Verbindung nach Anspruch 36, Formel A-4, dadurch

gekennzeichnet, daß Z eine cis-Doppelbindung ist, R für Methyl

steht und die Verbindung der dl-11 c*, 12c/c-Difluormethylen-9^, 15ßdihydroxyprost-5-cis-en-säuremethylester ist.

50.- Verbindung nach Anspruch 27, Formel (B).

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-BB-

51.- Verbindungen nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß R Keto bedeutet, die Seitenkette am C-12 ß ist und die Verbindungen die folgende Formel haben*

._w HO CH · B-I

52.- Verbindungen nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß R für oC-Hydroxy-ß-ujasserstoff steht, die Seitenkette am C-12 ß ist und die Verbindungen die folgende Formel haben:

OOR

OH

3 B-2 53.- Verbindungen nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, aaS R Keto bedeutet, die am C-12 gebundene Seitenkette o< ist und die Verbindungen die folgende Formel haben:

0OR

B-3 -

54.- Verbindungen nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß R für (rt-Hydroxy-ß-umsserstoff steht, die Seitenkette am C-12 <χ ist und die Verbindungen die folgende Formel haben:

OH

COOR

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B-4

55.- Racemische Verbindung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeich-

2 net, daß Z eine gesättigte Bindung ist, R Methyl bedeutet und die Verbindung der dl-9-Keto-1 lot, ^ck-difluormethylen-IS ^- methyIprostansäuremethylest er ist.

56,- Racemische Verbindung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeich-

2 net, daß Z eine cis-Doppelbindung ist, R Methyl bedeutet und die Verbindung der dl-9-Keto-1 1o<,12_c/-difluormethylen-1 5l-hydroxy-1 5?~ methylprost-S-cis-ensäuremethylester ist.

57,- Racemische Verbindung nach Anspruch 52, dadurch gekennzeich-

2 net, daß Z eine gesättigte Bindung ist, R für Wasserstoff steht und die Verbindung dl-9c^, 1 5 y-Dihydroxy-11 p\,1 2<^-difluormethylen-15^- methylprostansäure ist.

58.- Racemische Verbindung nach Anspruch 52, dadurch gekennzeich-

2 net, daß Z eine gesättigte Bindungist, R für Methyl steht und die Verbindung der dl-9o(,15?-Dihydroxy-11tf,12c<_rdifluormethylen-15?- methylprostansäuremethy!ester ist.

59.- Racemische Verbindung nach Anspruch 52, dadurch gekennzeich-

2 net, daß Z eine cis-Doppelbindung ist, R für Wasserstoff steht und die Verbindung dl-9o(,15>-Dihydroxy-11o(,12»^-difluormethylen-1 5 ^-methylprost-S-cis-ensäure ist»

60,- Racemische Verbindung nach Anspruch 52, dadurch gekennzeich-

2 net, daß Z eine cis-Doppelbindung ist, R für Methyl steht und die Verbindung der dl-9^, 15^-Dihydroxy-i 1 o^12c<-difluormeth^.en -15? methylprost-5-cis-ensäuremethylester ist.

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61,- Racemische Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeich-

net, daß Z eine gesättigte Bindung ist, R für Methyl steht und die Verbindung der dl-9-Keto-11ß,12ß-difluormethylen-153-hydroxy-15 i-methyl-12c^-prostansäuramethylest8r ist.

62,- Racemische Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeich-

net, daß Z eine cis-Doppelbindung bedeutet, R für Methyl steht

und die Verbindung der dl-9-Keto-11 ß_;12ß-difluormethylen-15>hydroxy-15?-methy 1-1 2p(-prost-5-cis-ensäuremethylester ist.

63,- Racemische Verbindung nach Anspruch 54, dadurch gekennzeich-

net, daß Z eine gesättigte Bindung ist, R für Methyl steht und die Verbindung der dl-9öC, 1 5<-Dihydroxy-11 ß,12ß-difluormethylen-15i-methyl-12o£-prostansäuremethy lest er ist.

64.- Racemische Verbindung nach Anspruch 54, dadurch gekennzeich-

2 net, daß Z eine cis-Doppelbindung ist, R für Methyl steht und die Verbindung der dl-9<><., 155-Dihydroxy-11ß,12ß-difluormethylen-15i-methyl-12$(-prost-5-cis~en-säuremethylester ist.

65.- Arzneimittel, enthaltend eine racemische oder antimere Verbindung der Formeln:

COOR'

0OR

in welchen R für eine Ketogruppe oder o6-Hydraxy-ß-ujasserstoff

steht, R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe odsr die nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze von Verbindungen, in

welchen R für Wasserstoff steht, ist;

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Z eine gesättigte Bindung oder eine cis-Doppelbindung ist und die Wellenlinie (U die g(- oder ß-Konfiguration oder Mischungen derselben bedeutet, mit der Bedingung, daß - ιυβηη die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette ß ist - die Difluormethylengruppe am C-11,12 nur 11<*,12^ ist und - wenn die an die C-12 Stellung gebundene Seitenkette oC ist - die Difluormethylengruppe am C-11,12 nur 11ß,12ß ist,
und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Der Patentanwalt:

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