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Verfahren zur Herstellung
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von Pregnan-21-säure-Derivat en Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von Pregnan-21-säure-Derivaten der allgemeinen Formel 1
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatonien und X ein Wasserstoff, Fluor-
oder Chloratom bedeuten.
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Pregnan-21-säure-Derivate der allgemeinen Formel I sind bekanntlich
pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich bei topischer Anwendung durch eine
ausgeprägte antiinflammatorische Wirksa.keit auszeichnen.(Deutsche Offenlegungsschriften
2 150 268 und 2 260 303).
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Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung der Pregnan-2lsäure-Derivate
haben den Nachteil, daß als Ausgangsverbindung für diese Verfahren ein 9α-X,11ß,21-Dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt verwendet wird, Substanzen, deren Synthese
sehr aufwendig ist.
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Es wurde nun gefunden, daß man die Pre gan-21-säure-Derivate auch
aus den leicht zugänglichen 9α-X,11ß,17α,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt, mittels einer einfach durchführbaren
zweistufigen Synthese in überraschend hohen Ausbeuten herstellen kann.
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Somit betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-21-säure-Derivaten
der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein llß,17a,21-Trihydroxyl,4-pregnadien-3,20-dion
der allgemeinen Formel II
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Zinkacetat zu einem Aldehyd der
allgemeinen Formel III
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt, umlagert und dieses mit oxydierenden
Schwermetalloxyden in Gegenwart von Alkoholen und Cyanidionen oxydiert.
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Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in der Weise
durchgeführt werden, daß man das 11ß,17α,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
der allgemeinen Formel II in einer niederen Carbonsäure - wie zum Beispiel Ameisensäure,
Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure mit Zinkacetat umsetzt. Diese Realtion
wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 500 C bis 1500 C durchgeführt Der zweite
Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird mit oxydierenden Schwermetalloxyden
in Gegenwart von ALkoholen und Cyanidionen durchgeführt.
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Als Alkohole können für diesen Reaktionsschritt Alkohole der allgemeinen
Formel ROH - worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt - verwendet werden.
Besonders bevorzugte Alkohole sind niedere und mittlere primäre oder sekundäre aliphatische
Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen im Alkoholrest. Als Alkohole seien beispielsweise
genannt: Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sek.-Butanol,
Amylalkohol, Isoamylalkohol, Hexanol, Heptanol oder Octanol. Diese Alkohole können
auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden. Selbstverständlich ist es
aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch zusätzlich zu den Alkoholen noch weitere
inerte Lösungsmittel zuzusetzen.
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Solche inerte Lösungsmittel sind beispielsweise; Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Cyclohexan oder Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid,
Chloroform oder Tetrachloräthan, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther,
Glykoldimethyläther,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
N-Methylacetamid oder N-Methyl-Dyrrolidon.
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Für den zweiten Verfahrensschritt können als oxydierende Schwermetalloxyde
beispielsweise Silberoxyd, Blei(IV)-oxyd, Menninge, Vanadium(V)-oxyd oder Mangan(IV)-oxyd
verwendet werden. Die Reaktion wird in der Weise durchgefahrt, daß man vorzugsweise
0,5 g bis 50 g und insbesondere 1 g bis 10 g Schwermetalloxyd pro g Steroidaldehyd
verwendet. Als Katalysator verwendet man für diesen Reaktionsschritt Cyanidionen.
Als Cyanidionen liefernde Reagenzien werden vorzugsweise Alkalicyanide, wie Natrium-
oder Kaliumcyanid, verwendet. Vorzugsweise verwendet man 0,01 bis 10 mol und insbesondere
0,1 bis 1 mol Cyanid pro Mol Steroidaldehyd.
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Verwendet man als Cyanidionen lieferende Reagenzien Alkalicyanide,
so wird die Reaktion zweckmäßigerweise in der Weise durchgeführt, daß man der Reaktionsmischung
zusätzlich noch die zur Neutralisation des Alkalicyanids benötigte Menge Mineralsäure
(wie zum Beispiel: Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Chlorwasserstoff), Sulfonsäure,
(wie p-Toluolsulfonsäure) oder Carbonsäure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) zusetzt.
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Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Reaktionstemperatur
zwischen -20° C und +100° C und vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen
0° C und +50° C durchgeführt. Die Reaktionsdauer ist abhängig von der Reaktionstemperatur
und der Wahl der
Reaktionspartner, sie beträgt durchschnittlich
15 Minuten bis 120 Minuten. Im Einzelfall kann die optimale Reaktionszeit in der
gleichen Weise wie bei dem ersten Verfahrensschritt leicht ermittelt werden.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Verfahrens:
Beispiel
1 a) Die Lösung von 10.0 g Prednisolon in 100 ml konz. Essigsäure wird mit 1.0 g
Zink(II)-acetat versetzt. Man läßt 90 Minuten bei 120°C am Rückfluß kochen, kühlt
das Reaktionsgemisch auf 600C und destilliert die Essigsäure im Vakuum ab.
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Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum abdestilliert.
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Man erhält 10.0 g 11ß,20-Dihydroxy-3-oxo-1,4,17(20)-pregnatrien-21-al
als erstarrten Schaum.
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b) Man löst den so erhaltenen Aldehyd in 50 ml Butanol, ver--setzt
mit 150 ml Dimethylformamid, 15 g aktivem Mangan(IV)-oxid, 16 ml Essigsäure und
3.5 g Kaliumcyanid. Es wird 20 Minuten bei Raumtemperatur stark gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird über eine Fritte in Eiswasser eingesaugt und der Rückstand mit wenig Aceton
gewaschen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen
und in Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt, 10.2 g Schaum,
wird an kieselgel chromatographiert.
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Mit 17-24% Aceton-Hexan werden, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Benzin
(60-80°), 5.9 % 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -säure-butylester isoliert.
Schmelzpunkt 15600.
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£«D25=+-1 670 (c=0.5 in Chloroform).UV:#242=15900 (Methanol).
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Beispiel 2 a) 5.0 g Prednisolon werden mit 50 ml konz. Essigsäure
und 0.5 g Zink(II)-acetat 90 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
wird die Mischung in 750 ml Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4.9 g 11ß,20-Dihydroxy-3-oxo-1,4,17(20)-pregnatrien-21-al
als Pulver.
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b) Der so erhaltene Aldehyd wird in 25 ml Äthanol und 75 mol Dimethylformamid
gelöst. Man versetzt die Lösung mit 7.5 g aktivem Mangan(IV)-oxid, 8 ml Essigsäure
und 1.75 g Kaliumcyanid und rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch
wird filtriert, das Filtrat mit Wasser versetzt, der Niederschlag isoliert und an
Kieselgel chromatographiert.
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Mit 23-27% Aceton-Hexan erhält man 3.49 g1 die aus Aceton-Hexan umkristallisiert
werden. Ausbeute 2.25 g 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-äthylester.
Schmelzpunkt 187°C. [α]D25=+182° (c=0.5 in Chloroform).UV:#242=15700 (Methanol).
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Beispiel 3 Unter den im Beispiel ib angegebenen Bedingungen, jedoch
mit Methanol anstelle von Butanol, werden 2.0 g 11ß,20-Dihydroxy-3-oxo-1,4,17(20)-pregnatrien-21-al
in 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester überführt. Ausbeute
0.98 g. Schmelzpunkt 187°C. [α]D25=+175° (c=0.5 in Chloroform) UV:#242=15700@(Methanol).
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Beispiel 4 Unter den im Beispiel Ib angegebenen Bedingungen, jedoch
mit Propanol anstelle von Butanol, werden 2.5 g 11ß,20-Dihydroxy-3-oxo-1,4,17(20)-pregnatrien-21-al
in 11ß-Hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-propylester überführt. Ausbeute:
1.34 g. Schmelzpunkt 18100. [α]@25=+175° (c=0.5 in Chloroform) UV:#242=15700
(Methanol).
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Beispiel 5 a) Die Lösung von 4.0 g ga-Fluor-11ß,17a,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien3,20-dion
in 40 ml konz. Essigsäure wird mit 400 mg Zink(II)-acetat versetzt und 90 Minuten
zum Sieden erhitzt.
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Man kühlt auf 600C ab und destilliert die Essigsäure weitgehend im
Vakuum ab. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 4.0 g 9a-Fluor-11ß,20-dihydroxy-3-oxo-1,4,17(20)-pregnatrien-21-al
als Schaum.
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b) 1.5 g des so erhaltenen Aldehyds werden in einem Gemisch aus 10
ml Methanol und 25 ml Dimethylformamid gelöst. Man versetzt mit 1.5 g aktivem Mangan(IV)-oxid,
2.2 ml Essigsäure und 48o mg Kaliumcyanid und rührt 20 Minuten bei Raumtemp. Das
Reaktionsgemisch wird über eine Fritte in Eiswasser eingesaugt, das ausgefallene
Produkt wird isoliert und chromatographiert. Man erhält, nach dem Umkristallisieren
aus Essigester, 535 mg 9<x-Fluor-1lßhydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-methylester.
Schmp.
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1840c. [α]D25=+163° (c=0,5 in Chloroform). UV:e239=16600 (Methanol).
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Beispiel 6 Unter den im Beispiel Ib angegebenen Reaktionsbedingungen
werden 2.5 g 9α-Fluor-11ß,20-dihydroxy-3-oxo-1,4,17(20)-pregnatrien-21-al
in 9a-Fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester überführt.
Ausbeute 1.06 g. Schmelzpunkt 198°C. [α]D25= +151° (c=0.5 in Chloroform).
UV:#238=16200 (Methanol) Beispiel 7 a) 7.5 g 9α-Chlor-11ß,17α,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
und 750 mg Zink(II)-acetat werden in 75 ml Essigsäure 90 Minuten zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf 60 C wird die Essigsäure im Vakuum weitgehend abdestilliert.
Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und die Lösung mit Wasser neutralgewaschen.
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Danach trocknet man die organische Phase und verdampft das Lösungsmittel
vollständig im Vakuum. Als Rückstand bleiben 7.5 g 9α-Chlor-11ß,20-dihydroxy-3-oxo-1,4,17(20)-pregnatrien-21-al.
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b) 2.5 g des so erhaltenen Aldehyds werden in 16 ml Butanol und 40
ml Dimethylformamid gelöst. Man versetzt mit 5 g aktivem Mangan(IV)-oxid, 3.6 ml
Essigsäure und 800 mg Kaliumcyanid und rührt 35 Minuten bei Raumtemp. Das Reaktionsgemisch
wird über eine Fritte in Eiswasser eingesaugt. Der entstandene Niederschlag wird
isoliert und chromatographiert. Man erhält 980 mg 9a-Chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21-säure-butylester.
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Beispiel 8 Unter den im Beispiel 5b angegebenen Bedingungen werden
2.5 g 9a-Chlor-11ß,Z0-dihydroxy-3-oxo-1,4,17(20)-pregnatrien-21-al in 9a-Chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-1
,4-pregnadien-21-säure methylester überführt.