DE2626582A1 - Prostaglandine, die sowohl eine hydroxygruppe als auch ein deuteriumatom an das kohlenstoffatom in stellung 15 gebunden enthalten, und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Prostaglandine, die sowohl eine hydroxygruppe als auch ein deuteriumatom an das kohlenstoffatom in stellung 15 gebunden enthalten, und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
j NACHGEREICHT
SANDOZ-PATENT-GMBH -
7850 Lörrach Case 100-4361
Prostaglandine, die sowohl eine Hydroxygruppe als auch ein Deuteriumatom an das Kohlenstoffatom in Stellung 15
gebunden enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft mono-deuterierte Prostaglandine und
Zwischenverbindungen zu deren Herstellung. Diese Prostaglandine und ihre Zv/ischenverbindungen sind nicht radioaktiv
in dem Sinne, dass sie beispielsweise keine Vlasserstoffatome
mit mehr als der natürlichen Menge von radioaktiven Isotopen, beispielsweise Tritium, enthalten.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Prostaglandine, die sowohl eine Hydroxygruppe als auch ein Deuteriumatom
gebunden an das Kohlenstoffatom in Stellung 15 enthalten. Diese Prostaglandine können in racemischer Form
oder in optisch aktiver Form auftreten.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen, die in Stellung 15 sowohl ein Deuteriumatom
als auch eine Hydroxygruppe gebunden enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Schutzgruppe
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einer Hydroxy- und/oder Carboxylgruppe eines entsprechenden Prostaglandins abspaltet.
Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der
Formel I,
D OH
worin A Gruppen der Formeln
OH
Al
'0H
A2
oder
A4
A5
bedeutet, und B für Gruppen der Formeln
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COX '
Bl B2
Bl B2
oder
cox ^ ^cox
B3 B4
steht, worin X für Hydroxy, Alkoxy rait 1-10 Kohlenstoffatomen,
Lysergyloxy, Lysergylamino oder Dihydrolysergylamino,
und C für eine Prostaglandin-Endgruppe stehen.
A ist vorzugsweise A2 1 A3 oder A4.
B ist vorzugsweise Bl oder B4. X ist vorzugsweise Hydroxy oder Alkoxy. Falls X für Alkoxy steht, so besitzt dieses
vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, insbesondere bedeutet X Methoxy oder Aethoxy.
C ist eine Prostaglandin-Endgruppe von natürlichen oder synthetischen Prostaglandine!!. Insbesondere kann C eine
Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, die bis zu 16 Kohlenstoffatome
besitzt und überdies gegebenenfalls auch cyclische und/oder ungesättigte Gruppen und/oder ein Heteroatom,
wie Sauerstoff, enthält. Prostaglandin-Endgruppen, die
gemäss der Erfindung verwendbar sind, umfassen
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a) Alkylgruppen mit 1-16 Kohlenstoffatomen, insbesondere
Gruppen der Formel
Ei -R
C 1
worin R und R- unabhängig voneinander für Wasserstoff
JL ^-
oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,
b) Gruppen der Formel
wobei R.. und R_ obige Bedeutung besitzen, Z für -CH-
oder -0-, und R für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl stehen,
c) Alkenylgruppen mit 3-10 Kohlenstoffatomen, oder
d) Cycloalkylgruppen mit 3-10 Kohlenstoffatomen, die entweder unsubstituiert oder durch Alkylgruppen mit
höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
C ist vorzugsweise Ca), wie oben angegeben. R1 und/oder
R besitzen, sofern sie für Alkyl stehen, 1 oder 2 Kohlenstoff atome, insbesondere stehen sie für Methyl. Falls einer
der Substituenten R.. und R für Alkyl steht, und der andere
dieser Substituenten Wasserstoff bedeutet, kann das in Stellung 16 befindliche Kohlenstoffatom die R- oder S-Konfiguration
besitzen.
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In der vorliegenden Anmeldung und in den Formeln steht D für Deuterium.
Die geschlungenen Linien in der Formel I zeigen an, dass die an das 15-Kohlenstoffatom gebundene Hydroxygruppen
die cc- oder ß-Konfiguration besitzen können.
Die unterbrochenen Linien in der Formel I zeigen an, dass die in Stellung 5 und 6 befindlichen Kohlenstoffatome durch
eine einfache Bindung oder eine Cis-Doppelbindung und die in Stellung 13 und 14 befindlichen Kohlenstoffatome durch
eine gerade Bindung oder eine Trans-Doppelbindung verbunden sein können.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass man die säureempfindlichen Schutzgruppen von
Verbindungen der Formel II,
worin A die Bedeutung von A besitzt oder für A7 oder A8
oder
A7 $09809/0992 A8
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steht, worin R. und R unabhängig voneinander für Wasserstoff
oder eine säureempfindliche Schutzgruppe stehen, B für B steht, das obige Bedeutung besitzt, oder
■ COOR B5
COOR,. oder B6 6
COOR^
b
b
B7
bedeutet, worin Rfi für eine säureempfindliche Schutzgruppe
steht, und C obige Bedeutung besitzt, mit der Massgabe, dass in der Formel II zumindest eine säureempfindliche
Schutzgruppe vorhanden ist, mit Hilfe einer Säure abspaltet«
Die Abspaltung der Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Insbesondere verwendet man Schutzgruppen, die gegen basische
Bedingungen stabil sind. Geeignete Schutzgruppen sind Tetrahydropyranyl- und tert.-Butyldimethylsilylgruppen. Geeignete
Abspaltungsbedingungen sind bekannt, beispielsweise kann die Abspaltung mit Hilfe von Essigsäure/Tetrahydrofuran/
Wasser? Methanol/Chlorwasserstoffsäure; Schwefelsäure;
Aceton/Chlorwasserstoffsäure erfolgen. Geeignete Temperaturen
betragen von -10° bis 50° C, vorzugsweise erfolgt die Abspaltung bei Raumtemperatur,
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Die Prostaglandine der Formeln I und II können in andere
Prostaglandine der Formeln I und II unter Verwendung von für solche Umsetzungen bekannten Methoden übergeführt werden.
Beispielsweise können Lysergsäureester, Lysergsäureamide und Dihydrolysergsäureamxde in für die Herstellung von
Estern und Amiden bekannter Weise, wie dies beispielsweise in Beispiel 32 beschrieben ist, hergestellt werden. Zusätzlich
kann die Gruppe A2 in die Gruppe A6 durch Umsetzung mit Imidazol in einer für die Anlagerung von Aminen an
eine Doppelbindung eines α,β-ungesättigten Ketons bekannten
Weise übergeführt werden. Geeignete Bedindungen sind die Umsetzung mit Imidazol bei Raumtemperatur während mehrerer
Tage. Hierbei kann sich das Imidazol in freier Form oder in Form des Carbonyldiimidazols befinden. Weitere Reaktionsbedingungen sind dem Beispiel 33 zu entnehmen, das beide
Estergruppen umfasst und die Ueberführung der Gruppe A2 in die Gruppe A6 beschreibt.
Die Verbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen
der Formel III,
III
worin E für
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HO H .
El
E2
oder
ORr
E3
steht, und worin R., Rq und C obige Bedeutung besitzen,
mit Verbindungen der Formel IV,
) P w = CH - B
IV
Br
worin B obige Bedeutung besitzt, unter den Bedingungen
einer Wittig-Umsetzung umgesetzt werden, wobei die erhaltenen
Verbindungen gegebenenfalls anschliessend einer v/eiteren Umsetzung, beispielsweise einer selektiven Oxidation
in Stellung 9 unterworfen v/erden können.
Verbindungen der Formel III können hergestellt werden,
indem man die Lacton-Gruppe in Verbindungen der Formel V,
worin C obige Bedeutung besitzt, und F für
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Fl
F2
oder
OR
5 F3
steht, worin R. und R obige Bedeutung besitzen, beispielsweise
unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydriä reduziert.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V durch Deuterxerung von Verbindungen
der Formel VI,
VI
worin C obige Bedeutung besitzt, und F für Fl, F2, F3 oder
OR
.7
F4
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steh.tf wobei R Wasserstoff oder eine voluminöse Gruppe
bedeutet, die das Verhältnis der gebildeten α: ß-Alkohole
zu beeinflussen vermag, und, falls erwünscht,üeberführung
jeder R_-Gruppe in eine R -Gruppe und, falls erwünscht, Schutz einer 3-Hydroxygruppe mit Hilfe einer säureempfindlichen
Schutzgruppe.
Die Deuterierung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt
werden, wobei auch die übrigen vorhandenen Gruppen zu beachten sind. Beispielsweise kann als Deuterierungsmittel
Natrium- oder Zinkbordeuterid verwendet v/erden. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise in einem wasserfreien
inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethy1-fonoamid
oder Dimsthoxyäthan, bei Temperaturen von -40° bis 50° C# vorzugsweise in Inertgasatmosphäre*
Die hierbei gebildeten α- und ß-Alkohole können in an sich bekannter Weise getrennt werden.
Die Gruppe R7 soll so ausgewählt sein, dass sie infolge
ihres Volumens das Verhältnis des gebildeten oc:ß-Alkohols verändert, wobei im allgemeinen der Anteil des α-Alkohols
zunimmt. Die hierfür geeigneten Gruppen sind bekannt.
Eine beispielsweise verwendete Gruppe R_ ist die p-Phenyl~
benzoyl- oder die Benzoylgruppe. Diese Gruppen können unter alkalischen Bedingungen abgespalten werden und können
in an sich bekannter Weise durch eine Gruppe R ersetzt
weraen.
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Die 3-Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise geschützt werden.
Prostaglandine in freier Form, die basisch sind, d.i. Verbindungen
der Formel I, worin A für A6 oder X für Lysergyloxy, Lysergylamino oder Dihydrolysergylamino stehen, können
auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Eine geeignete Säure ist
die Methansulfonsäure. Prostaglandine in freier Form, die
sauer sind, d.i. Verbindungen der Formel I, worin X für Hydroxy steht, können in an sich bekannter Weise in kationische
Salzformen übergeführt werden und umgekehrt. Eine geeignetes Kation ist das Natriumkation.
Sofern die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht besonders beschrieben ist, sind diese Verbindungen bekannt
oder können hergestellt und gereinigt werden unter Verwendung bekannter Verfahren oder unter Verwendung der hier oder in
den Beispielen beschriebenen Verfahren.
Optisch aktive Endverbindungen können aus optisch aktiven Ausgangsverbindungen erhalten werden.
Deuterierte Prostaglandine der vorliegenden Erfindung, insbesondere
die Verbindungen der Formel I, zeigen interessante pharmakodynamische Wirkungen. Im besonderen zeigen die
deuterierten Prostaglandine die gleiche Wirkung v/ie ihre
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nicht deuterierten Analoga, sie besitzen jedoch eine längere
Wirkungsdauer. So besitzen die Verbindungen der Formel I
im allgemeinen und die PGE und PGF Verbindungen im besonderen uterotone Wirkung, wie dies den Resultaten des
von Bisset et al. in Memoirs of the Society for Endocrinology Nr. 14 - Endogenous substances affecting the myometrium edited by W.R. Pickles and R.J. Fitzpatrick, Cambridge
University 1966, Seiten 185-198, beschriebenen Tests zu
entnehmen ist.
im allgemeinen und die PGE und PGF Verbindungen im besonderen uterotone Wirkung, wie dies den Resultaten des
von Bisset et al. in Memoirs of the Society for Endocrinology Nr. 14 - Endogenous substances affecting the myometrium edited by W.R. Pickles and R.J. Fitzpatrick, Cambridge
University 1966, Seiten 185-198, beschriebenen Tests zu
entnehmen ist.
Die deuterierten Prostaglandine können in der gleichen Art und in der gleichen Dosis wie die nicht deuterierten
Prostaglandine verabreicht werden. Wie angegeben, soll die täglich zu verabreichende Dosis zum Erzielen einer uterotonen Wirkung von 0,1 bis ca. 20 mg betragen, die zweckmässigerweise in kleineren Dosen 2-4 mal täglich von 0f02 bis ca. 10 mg oder in Retardform verabreicht werden kann. Falls das Prostaglandin basisch ist, kann ein pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz verwendet werden. Falls das Prostaglandin sauer ist, kann ein pharmakologisch annehmbares kationisches Salz verwendet werden. Solche Salze können in an sich bekannter Weise hergestellt werden und sie besitzen eine Wirkung, die in der gleichen Grössenordnung liegt wie die der Prostaglandine. Dementsprechend umfasst die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Prostaglandine, worin sowohl eine Hydroxygruppe als auch ein Deuteriumatom, an das Kohlenstoffatom in Stellung 15 gebunden sind, oder Verbin-
Prostaglandine verabreicht werden. Wie angegeben, soll die täglich zu verabreichende Dosis zum Erzielen einer uterotonen Wirkung von 0,1 bis ca. 20 mg betragen, die zweckmässigerweise in kleineren Dosen 2-4 mal täglich von 0f02 bis ca. 10 mg oder in Retardform verabreicht werden kann. Falls das Prostaglandin basisch ist, kann ein pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz verwendet werden. Falls das Prostaglandin sauer ist, kann ein pharmakologisch annehmbares kationisches Salz verwendet werden. Solche Salze können in an sich bekannter Weise hergestellt werden und sie besitzen eine Wirkung, die in der gleichen Grössenordnung liegt wie die der Prostaglandine. Dementsprechend umfasst die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die Prostaglandine, worin sowohl eine Hydroxygruppe als auch ein Deuteriumatom, an das Kohlenstoffatom in Stellung 15 gebunden sind, oder Verbin-
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düngen der Formel !,zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger- oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise als
Tablette oder als Lösung formuliert werden.
Eine Gruppe von Verbindungen der Formeln I und V umfasst diejenigen, worin C für Cl steht, worin R. und R unabhängig
voneinander für Wasserstoff oder Methyl, oder C2, worin Z für 0 und R_ für p- oder m-Fluoro- oder p- oder
m-Chloro- oder m-Trifluoromethyl stehen.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad-Celsius angegeben.
IR betrifft charakteristische Bänder, die in einem Infrarot—Spektrum in Methylenchlorid-Lösung auftreten.
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Beispiel 1: 15-Deutero-lla,15R-dihydroxy-16 r16-dimethy1-9-keto-2 ,3-(-)-trans-methylen-prosta-Scis,
13trans-diensäure
400 mg 15-Deutero-lla,lSa-bis-tetrahydro-pyranyloxy-lö,16-dimethyl-9-keto-2,3-(-)-trans-methylen-prosta-Scis,13transdiensäure-tert.-butyldimethyl-silylester
werden in 18 ml eines Gemisches von gleichen Anteilen Essigsäure, Tetrahydrofuran
und Wasser gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 38 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und
anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Chloroform
+ 2 % Methanol als Eluierungsirättel. Hierbei erhält
man die Titelverbindung in reiner Form. IR 3550, 3400, 1720, 1695 cm"1
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhält man durch Abspaltung der Schutzgruppen aus den
entsprechenden 15-Tetrahydropyranäthern die nachfolgend angegebenen Verbindungen der Formel I. Falls im Reaktionsprodukt eine 11-Hydroxygruppe enthalten ist, geht man hierbei
vom entsprechenden 11,15-Bis-tetrahydropyranyläther
aus. Falls im Reaktionsprodukt eine 9-Ketogruppe enthalten ist, wird diese Gruppe im Ausgangsmaterial durch einen
tert.-Butyldimethyl-silylester geschützt.. Andererseits
wird die freie Säure als Ausgangsverbindung verwendet.
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Beispiel 2: 15-Deutero-16,16-dimethyl-2,3-(+)-trans-
methylen-9a,11a,ISR-trihydroxy-prosta-Scis,
13trans-diensäure.
IR 3600, 3400, 1695 cm"1
Beispiel 3: 15-Deutero-11a,15R-dihydroxy-16,16-dimethy1-9-keto-2,3-(+)-trans-methylen-prosta-5cis,
13trans-diensäure.
IR 3600, 3450, 1740, 1695 cm"1
Beispiel 4; 15-Deutero-16,16-dimethy1-15R-hydroxy-2,3-(+)-trans-methylen-9-keto-prosta-5cis,10,
13trans-triensäure.
IR 3600, 1700, 1140 cm"1
Beispiel 5: 15-Deutero-16,16-dimethy1-2,3-(+)-trans-
methylen-9a,11a,15R-trihydroxy-prosta-5cis,
13trans-diensäure-methylester.
IR 3600, 3400, 1720, 1710 cm"1
Beispiel 6: 15-Deutero-16,16-dimethy1-2,3-(-)-trans-
methylen-9a,11a,15R-trihydroxy-prosta-5cis,
13trans-diensäure.
IR 3600, 3500, 1715, 1700 cm"1
Beispiel 7: 15-Deutero-16,16-dimethy1-2,3-(-)-trans-
methylen-9a,11a,lSR-trihydroxy-prosta-lStransensäure.
IR 3550 - 3400, 1700 cm"1
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Beispiel 8: 15-Deutero-lla, 15R-dihydroxy-16 , 16-dimethyl-
9-keto-2,3-(-) -trans-methylen-prosta-13-transensäure.
IR 3600 - 3400, 1740, 1695 cm"1
Beispiel 9; 15-Deutero-16,16~dimethyl-15R~hydroxy-S-keto-2,3-(-)-trans-methylen-prosta-lO,13transdiensäure.
IR 3600, 1700 cm"1
Beispiel 10: 15-Deutero-2-äthylen~16,16-dimethyl-9a,11a,
ISR-trihydroxy-prosta-SciSf13trans-diensäure.
IR 3400, 1690 cm'1
yj. 15-Deutero~2-äthylen-16 1 16-dime thy 1-1 la, 15R-
dihydroxy-9-keto-prosta-5cis,13trans-diensäure.
IR 3400, 1740 - 1730, 1700 - 1680 cm"1
Beispiel 12: 15-Deutero-2-äthylen-16,16-äimethyl-15R-
hydroxy-prosta-5cis,10,13trans-triensäure.
IR 3600, 1710 - 1685 cm"1
Beispiel 13; 16-n-Butyl-15-deutero-2,3-(-)-trans-methylen
9a,11a,15S-trihydroxy-prosta-5cis,13transdiensäure.
IR 3550 - 3350, 1715 - 1680 cm"1
Beispiel 14: 16-n-Butyl-15-deutero-lla,15S-dihydroxy-9-keto-2,3-(-)-trans-methylen-prosta-5cis,
13trans-diensäure.
IR 3550 - 3350, 1745 - 1690 cm"1
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Beispiel 15: 16-n-Butyl-15-deutero-15S-hydroxy-9-keto-(2,3)-(-)-trans-methylen-prosta-Scis,10,13
trans-triensäure.
IR 3600, 1745 - 1690 cm"1
Beispiel 16 :_ 15-Deutero-lla, 15R-dihydroxy-9-keto-16R-
methy1-2,3-(-)-trans-methylen-prostansäure.
IR 3600 - 3300, 1740 - 1690 cm"1
Be 1 spieI1-17 :r 15-Deutero-lla,15R~dihydroxy-9-keto-16R-
methy 1-2,3- (-)-trans-methylen-prosta-5cisensäure.
IR 3600 - 3350, 1735 - 1685 cm"1
Beispiel 18: 15-Deutero-lloc, 15R-dihydroxy-16,16-dime thy 1-9~keto-2,3-(-)-trans-methylen-prosta-Scis,
13trans-diensäure-methylester.
IR 3600 - 3400, 1750 - 1700 cm"1
Beispiel 19 : 15-Deutero-16,16-dimethyl-9oc, 11a, 15R-trihydroxy-17,18,19,20~tetranor-16-(3'-trifluormethylphenoxy)-2,3-(-)-trans-methylen-prosta-Scis,
13trans-diensäure.
IR 3500 - 3300, 1730 - 1670 cm"1
Beispiel 20; l~Decarboxy-15-deutero-16,16-dimethyl-2-(5'-
tetrazolyl)-9a,lla,15R-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-(3'-trifluormethy!phenoxy)-prosta-
5cis,13trans-diensäure.
IR 3500 - 3300 cm"1
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Beispiel 21; 15-Deutero-lloc, 15R-dihydroxy-16, 16-dimethyl-2,3-(-)-trans-methylen-9-keto-17,18,19,20-tetranor-16-(3'-trifluormethy!phenoxy)-prosta-5cis,13trans-diensäure.
IR 3500 - 3300, 1760 - 1720, 1720 - 1670 cm"1
Beispiel 22: 15-Deutero-9a,11a,15S-trihydroxy-prosta-5cis,
13trans-diensäure-Iysergy!ester.
IR 3550 - 3400, 1740 cm"1
Beispiel 23: 15-Deutero-15S-hydroxy-llcc-imidazol~l'-yl-9-keto-prosta-Scis^lStrans-diensäure-(I1-decanyl)-ester.
IR 3550 - 3350, 1740, 1720 cm"1
Beispiel 24: 15-Deutero-15S-hydroxy-lla-imida2ol~ll-yl-9-
keto-prosta-13trans-ensäure-Iysergy!ester.
IR 3500 - 3400, 1745, 1725, 1505 cm"1
Beispiel 25: 15-Deutero-llcc, 15S-dihydroxy-9-keto-prosta-
13-trans-ensäure-Iysergylamid.
IR (CH Cl + 1 % CH OH) 3400 (breit), 1745, 1665, 1525 cm"1
Beispiel 26: 15-Deutero-16,16-dimethyl-9oc, 11a, 15R-trihydroxy~
prosta-5cis,13trans-diensäure. IR 3650 - 3300, 1750 - 1700 cm"1
Beispiel 27: 15-Deutero-lla,15R-dihydroxy-16,16-dimethy1-
9-keto-prosta-5cis,13trans-diensäure. IR 3600 - 3300, 1760-1710, 1710 - 1690 cm"1
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Beispiel 28: (±)-15-Deutero- 15a-hydroxy-9-ketoprostansäure,
IR 3500,- 1760 - 1700 cm"1
Beispiel 29; (±)-15-Deutero-17,18,19,20-tetranor-16-[3'-trifluorme
thy lphenoxy] -9 α, 11α, 15ct-hydroxyprosta~5cis,13trans-diensäure.
IR 3600, 3350, 1710 cm"1
Beispiel 30: 15-Deutero-lla,15R-dihydroxy~9-keto-16R-
methyl-prosta-5cis-ensäure-methylester.
IR 3700 - 3300, 1740 cm"1
Beispiel 31; 15-Deutero-lla,15S-dihydroxy-9-keto-prosta-
5cis,13trans-äiensäure-lysergylester IR 1740 (breit) cm"1
Herstellung der Ausgangsverbindung, beispielsweise für Beispiel 1:
a) (-)-2ß-(3'-Deutero-3'a-hydroxy-4' ^'-dimethyl-trans-l1-octenylJ-Scx-hydroxy-Sa-para-phenylbenzoyloxy-la-cyclo-'·
pentylessigsäure-i/'-lacton und
(-)-2 ß-(3'-Deutero-3'ß-hydroxy-4',4·-dimethy1-trans-l' ·
octenyl-Sa-hydroxy-Sa-para-phenylbenzoyloxy-la-cyclopentylessigsäure-^'-lacton
(Zwischenverbindungen der Formel V, die- eine voluminöse Gruppe R_ enthalten).
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Eine Lösung von 1,45 g 5a-Hydroxy-2ß-(3'-oxo-4',4'-dimethyltrans-1'-octenyl)-Sa-para-phenylbenzoxyloxy-la-cyclopentylessigsäure-^-lacton
in 8 ml absolutem Dimethoxyäthan wird bei -15° C unter Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension
von 2,26 g Zinkbordeuterid in 20 ml absolutem Dimethoxyäthan
zugetropft. Das Gemisch wird bei 3-5° C 3 1/2 Stunden und dann bei 5-10° C eine Stunde gerührt. Das Gemisch wird danach
auf -15° C abgekühlt und langsam mit 3 ml einer wässerigen 10 %-igen (Gew.-%) Natriumhydrogentartrat-Lösung versetzt.
Das Gemisch wird 2 mal mit je 100 ml Aether extrahiert und die organische Phase mit 100 ml einer gesättigten
wässerigen Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt,
wobei man ein Gemisch der entsprechenden α- und ß-Alkohole
erhält. Der Rückstand wird an 50 g neutralem Silicagel chromatographiert, wobei mit Chloroform (5 % Aethylacetat)
zuerst die α- und anschliessend die ß-Isomere eluiert und
rein erhalten werden.
α-Isomer:
DünnschichtChromatographie (Silicagel):
Methylenchlorid (5 % Essigester) Rf = 0,4, Smp. 107-108° C
IR (Methylenchlorid) u.a. Banden bei 3500, 1770, 171o, 1660 cm"1
ß-Isomer:
Dünnschichtchromatographie (Silicagel): Methylenchlorid (5 % Essigester) Rf = 0,3
Spektraldaten ca. wie bei α-Isomer.
9809/0992
- 21 - 100-4361
Das oben beschriebene (-)α-Isomer wird in den nachfolgenden
Verfahrensstufen b) bis f) weiter umgesetzt, wobei optisch reine Verbindungen erhalten werden:
b) 2cc-(3l-Deutero-3la-hydroxy-4I ,4'-dimethyl-trans-lloctenyl)
-Sa^a-dihydroxy-la-cyclopentyl-essigsäure-^-
lacton (Verbindung der Formel V, worin Rj. für Wasserstoff
steht)
Eine Lösung von 104 mg Natrium in 5,2 ml absolutem Methanol
wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2,5 g 2ß-(3'-Deutero-3'a-hydroxy-4'
, 4'-dimethyl~trans-1'-octenyl)-5ahydroxy~3a-para-phenyl-benzoyloxy-l~cyclopenty!-essigsäure-3-lacton
in 104 ml absolutem Methanol bei Raumtemperatur gegeben. Nach 5 Stunden wird das Gemisch auf 10° C abgekühlt und mit 6,3 ml methanolischer Weinsäure-Lösung versetzt.
Anschliessend wird das Gemisch bei vermindertem
Druck eingeengt, der Rückstand in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel chromatographiert. Mit Benzol (20 % Aceton) wird die Titelverbindung eluiert.
Smp. 82-84° C-
Druck eingeengt, der Rückstand in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase mit 100 ml gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel chromatographiert. Mit Benzol (20 % Aceton) wird die Titelverbindung eluiert.
Smp. 82-84° C-
c) 2ß-(3*-Deutero-31a-hydroxy-41,4'-dimethyl-trans-ll~
octenyl) -3a, Sa-dihydroxy-la-cyclopentyl-essigsäure-'J-lacton-3,3'-bistetrahydropyranylather.
octenyl) -3a, Sa-dihydroxy-la-cyclopentyl-essigsäure-'J-lacton-3,3'-bistetrahydropyranylather.
(Verbindung der Formel V mit säureempfindlichen Schutzr gruppen)
909809/0992
- 22 - 100-4361
Eine Lösung von 1,6 g 2ß-(3l-Deuterö-3'a-hydroxy-4l,4'-dimethyl—trans-1'-octenyl)-3a,5a-dihydroxy-la-cyclopentyl~
essigsäure-3-lacton, 31 mg p-Toluolsulfonsäureitionohydrat
und 1,33 g 3,4-Dihydro-2H-pyran in 103 ml absolutem Toluol wird bei -10° C hergestellt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen
und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird danach mit 50 ml einer 10 %-igen wässerigen Kaliumbicarbonat-Lösung
und 2 mal mit je 100 ml einer gesättigten wässerigen Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
bei vermindertem Druck eingeengt. Der gelbliche ölige Rückstand wird an 120 g Kieselgel mit Toluol (+ 5 % Aceton)
chromatographiert und danach die reine Titelverbindung isoliert.
Dünnschichtchromatographie (Toluol? Aceton 2:1), Rf = 0,7 (Silicagel)
—1 IR (Methylenchlorid) u.a. Banden bei 1770 cm
d) 2ß-(3'-Deutero-3lcc-hydroxy-4l ,4l-dimethyl-trans-lloctenyl)-3a,Sa-dihydroxy-la-cyclopentyl-acetaläehyd-7*-lactol-3,3'
-bis- tetrahydropyr any lather (Verbindung der Formel III)
8,73 ml Diisobutylaluminiumhydrid werden langsam unter Rühren zu einer Lösung von 2,43 g 2ß-(3l-Deutero-3'a-hydroxy-4l,4'- dimethy1-trans-l1-octenyl)-3a,5a-dihydroxy-la-cyclopenty1-essigsäure-?-lacton-3#3'-bis-tetrahydropyranylather
in 102 ml absolutem Toluol bei -70° C in Stickstoffatmosphäre zugetropft,
Dann wird bei -70° C eine Stunde gerührt und danach
$09809/0992
- 23 - 100-4361
innert 30 Minuten 65,3 ml Tetrahydrofuran/Wasser (2:1)
vorsichtig zugegeben. Die organische Phase wird bei Raumtemperatur
mit 150 ml einer gesättigten wässerigen Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält man die Titelverbindung als viskoses OeI.
IR (Methylenchlorid) u.a. Banden bei 3600, 1200 cm~
e) 15-Deutero-16,16-dimethyl-9a-hydroxy-lla, 15cc-bis-tetrapyranyloxy-2,3-(-J-trans-methylen-prosta-Scis^lStransdiensäure
(Verbindung der Formel 11,A= A7)
(Verbindung der Formel 11,A= A7)
380 mg Natriumhydrid werden in 3,8 ml absolutem Dimethylsulfoxid
suspendiert, und die Suspension unter Stickstoff während 55 Minuten bei 75° C gehalten. Nach dem Abkühlen
werden 2,1 ml dieser Lösung zu einer vorbereiteten Lösung von I,89 g Triphenylphosphoniumsalz der (-)-Trans-cyclcpropyl-1-(2-bromäthyl)-carbonsäure
in 5 ml absolutem Dimethylsulfoxid langsam zugetropft und unter Stickstoff während
45 Minuten gerührt. 4 ml der so erhaltenen Ylid-Lösung werden
bei 20° C zu einer vorbereiteten Lösung von 980 mg 2ß-(3'-Deutero-3l
cc-hydroxy-4' , 4' -dimethy 1-trans-l' -octenyl) -3a,
Sa-dihydroxy-la-cyclopentyl-acetaldehyd-^-lactal-SfS'-bis-tetrahydropyranyläther
in 3 ml absolutem Dimethylsulfoxid und 3 ml absolutem Tetrahydrofuran zugefügt. Das Reaktionsgemisch
wird während 30 Minuten bei 55° C gehalten. Nach Zugabe von weiteren 4 ml der Ylidlösung wird nochmals 1 1/2
Stunden bei 55° C gerührt. Das abgekühlte Reaktionεgemisch
509809/0992
- 24 - 100-4361
wird auf 100 g Eis gegossen, die wässerige Phase auf pH
3-4 gestellt, 3 mal mit Chloroform extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird an 100 g Silicagel mit Chloroform (mit 1-5 % Methanol) chromatographiert,
wobei die reine Titelverbindung erhalten wird,
IR (Methylenchlorid) u.a. Banden bei 3600, 3500, 1695 cm
f) 15-Deutero-16,16-dimethyl-9-keto-lla,15oc-bis-tetrahydropyranyloxy-2,3-(-)-trans-methylen-prosta-Scis,13transdiensäure-tert.-butyldimethyl-silylester
Zu 460 mg 15-Deutero-16,16-dimethyl-9a-hyaroxy-lloc, 15a-bistetrahydropyranyloxy-2,3-(-)-trans-methylen-5cis,13transprostadiensäure
in 4,5 ml absolutem Toluol werden 137 mg tert.-Butyldimethyl-chlorsilan unter Stickstoff zugegeben,
wobei der entsprechende Silylester erhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird auf 0° C abgekühlt und mit 9 3 mg
Triäthylamin in 9 ml absolutem Toluol versetzt, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf -25° C abgekühlt und langsam
zu einer Lösung von 500 mg N-Chlorsuccinimid in 19 ml absolutem Toluol und 0,33 ml Dimethylsulphid während 30
Minuten zugetropft. Nach 3 Stunden wird 1 ml Triäthylamin in 5 ml Pentan zugetropft, bei Raumtemperatur
weitere 25 Minuten gerührt und mit Aether/Wasser aufgearbei'
tet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
J09809/0992
- 25 - 100-4361
Unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren können Prostaglandine ausgehend von den folgenden Verbindungen
der Formel V, worin R. und R jeweils für Wasserstoff
stehen, die ihrerseits aus den entsprechenden 3-para-Phenylbenzoyl und 3-Benzoyl-Derivaten erhalten werden,
hergestellt und ihrerseits in die entsprechenden
3,3'-Bis-tetrahydropyranyläther umgewandelt werden:
der Formel V, worin R. und R jeweils für Wasserstoff
stehen, die ihrerseits aus den entsprechenden 3-para-Phenylbenzoyl und 3-Benzoyl-Derivaten erhalten werden,
hergestellt und ihrerseits in die entsprechenden
3,3'-Bis-tetrahydropyranyläther umgewandelt werden:
ba) 2ß-(3'-Deutero-3·ß-hydroxy-4',4'-dimethy1-trans-l'-octenyl)-Scc^cc-dihydroxy-la-cyclopentyl-essigsäure-«/1-lacton,
bb) 2ß-(3s~Deutero~3'a-hydroxy-4',4'-dimethy1-trans-l'-
octenyl)-3a,5a-dihydroxy~la-cyclopenty1-essigsäure-
P- Iacton,
bc) 2ß-(3'-Deutero-3'ß-hydroxy-4',4'-dimethy1-trans-l'-
octeny1)-3a,Sa-dihydroxy-la-cyclopentyl-essigsäure-
bd) 2ß- (3' -Deutero-3' ct-hydroxy-4' -me thy 1-trans-l1 -octenyl)
Sa^a-dihydroxy-la-cyclopentyl-essigsäure-^-lacton,
be) 2β-(3'-Deutero-3'ß-hydroxy-4'-methy1-trans-l'-octenyl)
Sa^a-dihydroxy-la-cyclopentyl-essigsäure-^-lacton,
bf) 2ß-(3'-Deutero-4,4-dimethyl-3'a-hydroxy-trans-1'-
octenyl)-Ba-hydroxy-la-cyclppent-2-enyl-essigsäure-
26 - 100-4361
bg) 2ß-(4-n-Butyl-3'-deutero-3'S-hydroxy-trans-11-octenyl)-3a,Sa-dihydroxy-la-cyclopenty!-essigsäure-^-
lacton,
bh) 2 β-(4-n-Buty1-3'-deutero-3'S-hydroxy-trans-1'-octenyl)-5a-hydroxy-la-cyclopent-2-enyl-essigsäure-/-lacton,
bi) 2ß-(3'-Deutero-3'R-hydroxy-4R-methy1-1'-octenyl)~3a,5adihydroxy-la-cyclopentyl-essigsäure-^-lacton,
bj) 2β-(3'-Deutero-3'R-hydroxy-4'-methyl-4I-[3"-trifluormethylphenoxy]-trans-1-pentenyl)-3a,5a-dihydroxy-lacy
clopenty1-essigsäure-T-lacton,
bk) 2ß-(3'-Deutero-3'S-hydroxy-trans-1'-octenyl)-3a,5adihydroxy-la-cyclopentyl-essigsäure-'?-
lacton,
bl) 2ß-(3'-Deutero-31S-hydroxy-trans-11-octenyl)-5a-hydroxyla-cyclopent-2-enyl-essigsäure-^-lacton,
*
bm) 2ß-(3'-Deutero-3'a-hydroxy-octyl)-Sa-hydroxy-la-cyclo-
bm) 2ß-(3'-Deutero-3'a-hydroxy-octyl)-Sa-hydroxy-la-cyclo-
penty!-essigsäure-^-lacton,
bn) 2ß-(3'-Deutero-3'a-hydroxy-4'-(3"-trifluormethy1-phenoxy]-trans-l-butenyl)-3a,5a-dihydroxy-la-cyclopentyl-essigsäure-y-lacton.
erhalten in (±) racemischer Form und in 31R oder 3'S
optisch aktiver Form.
^09809/0992
- 27 - 100-4361
Beispiel 32; 15-Deutero-9a-hydroxy-lla,15S-bis-tetrahydropyranyloxy-prosta-5 eis,13trans-diensäurelysergy!ester
[Ausgangsmaterial für Beispiel 22]
[Ausgangsmaterial für Beispiel 22]
a) Ca. 275 mg 15-Deutero-9a-hydroxy-lla>15S-bis-tetrahydropyranyloxyprosta-5cis,13trans-diensäure
werden mit 167 mg 2,2-Dithiopyridin und 199 mg Triphenylphosphin in 5 ml
Xylol bei 20° C während 24 Stunden umgesetzt. Danach wird das Lösungsmittel verdampft und das zurückbleibende
OeI an Sephadex LH 20 chromatographiert unter Verwendung von Methylenchlorid und 2 % Methanol als Eluierungsmittel.
Hierbei erhält man den entsprechenden 2-Thiopyridylester.
b) 190 mg 15-Deutero-9a-hydroxy-lla,15S-bis-tetrahydropyranyloxy-prosta-5cis,13trans-diensäure-2-thiopyridylester
werden mit 90 mg Lysergol in 5 ml Tetrahydrofuran bei 20° C während 24 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird an Sephadex LH 20 unter Verwendung von
Methylenchlorid und 0,5 % Methanol aufgearbeitet, wobei man die Titelverbindung erhält.
Die AusgangsVerbindungen für die Beispiele 25 und 31 können
in analoger Weise unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen erhalten werden.
J09809/0992
- 28 - 100-4361
imidazo-1'-yl-Q-keto-prosta-lStrans-ensäure-
lysergy!ester
[Ausgangsverbindung für Beispiel 24]
Eine Lösung von 180 mg 15-Deutero-lSS-tetrahydropyranyloxy-9-keto-prosta-lO,13trans-diensäure
in 4 ml absolutem Dimethylformamid wird mit 76 mg Carbonyldiirni&azol unter
Rühren und in Stickstoffatmosphäre während 3 1/2 Stunden unter gleichzeitiger Zugabe von 145 mg feingepulvertem
Lysergol und katalytischem Anteil einer frisch bereiteten Lösung von Natriumimidazol in Tetrahydrofuran reagieren
gelassen. Das Gemisch wird während 7 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel bei Raumtemperatur
im Vakuum abgedampft und der ölige Rückstand an Sephadex LH 20 unter Verwendung von Methylenchlorid (1 %
Methanol) chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten
wird.
Die Ausgangsverbindung des Beispiels 23 kann in analoger Weise hergestellt werden.
^09809/0992
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen, die
sowohl eine Hydroxygruppe als auch ein Deuteriumatom an das Kohlenstoffatom in Stellung 15 gebunden enthalten,
dadurch gekennzeichnet, dass man Schutzgruppen von Hydroxygruppen
und/oder Carboxylgruppen von entsprechenden Prosta glandinen abspaltet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
D OH
worin A für die Gruppen der Formeln
Al
A2
oder
OH
A3
<1
A4
A5
$09809/0992
A6
ORIGINAL INSPECTED
100-4361
steht, und B Gruppen der Formeln
COX
Bl
B2
COX
oder
B3
B4
COX
bedeutet, worin X für Hydroxy, Alkoxy mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Lysergyloxy, Lysergylamino oder Dihydrolysergylamino,
und C für eine Prostaglandin-Endgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man säureempfindliche Schutzgruppen
von Verbindungen der Formel II,
II
.1
ι
HO
HO
worin A für A, das obige Bedeutung besitzt steht, oder die Gruppen
oder
CfR,
A7
£09809/0992
ORIGINAL !MSPEGTEO
- 31 - 100-4361
bedeutet, worin R4 und R- jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder eine säureempfindliche Schutzgruppe stehen, B1 für B steht, das obige Bedeutung besitzt, oder
COOR oder
COOR-o
B7
bedeutet, wobei R-. eine säureempfindliche Schutzgruppe
IfI'i MIH'j "MfI1IΠ i 6I' ' -■ «
i'f'befleutej;, ünd'C obige Bedeutung besitzt, mit der Massgabe, dass in Verbindungen der Formel II zumindest eine säureempfindliche Schutzgruppe vorhanden ist, mit Hilfe einer Säure 'abspaltet.
i'f'befleutej;, ünd'C obige Bedeutung besitzt, mit der Massgabe, dass in Verbindungen der Formel II zumindest eine säureempfindliche Schutzgruppe vorhanden ist, mit Hilfe einer Säure 'abspaltet.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V, '
worin C für eine Prostaglandin-Endgruppe steht, und F
die Formeln
AL INSPECTED
$09809/0992
100-4361
Fl
oder
F2
OR
F3
bedeutet, wobei R. und R unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder eine säureempfindliche Schutzgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen
der Formel VI,
VI
worin C obige Bedeutung besitzt, und F für Fl, F2, F, oder
steht, worin R_ Wasserstoff oder eine voluminöse Gruppe bedeutet, die in der Lage ist, das Verhältnis von
gebildeten cc:ß-Alkoholen zu beeinflussen, bedeutet,
909809/0992
INSPECTED
..-2628,582
,..-■■-■■•rv.-n·
- 33 -
100-4361
deuteriert und gewünschtenfalls eine vorhandene Gruppe R_ in eine Gruppe R1. überführt und gewünschtenfalls
3-Hydroxygruppen mit säureempfindlichen Schutzgruppen schützt.
4. Verbindungen der Formel V,
D OR,
worin C für eine Prostaglandin-Endgruppe steht, und F
die Formeln
Fl
F2
oder
bedeutet, wobei R. und R_ unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder eine säureempfindliche Schutzgruppe stehen.
ORIGINAL !NSPECTED ι
|0980_9/β992
100-4361 Deutschland
§. Prostaglandine, die sowohl eine Hydroxygruppe als
auch ein Deuteriumatom an das Kohlenstoffatom in Stellung 15 gebunden haben.
& Verbindungen der Formel I,
D OH
worin A für die Gruppen der Formeln O ο
Al
A2
oder
OH
'0H
A4
A5
^09809/0992
ORiGlNAL INSPECTED
Κ00·-.4361
steht, und B Gruppen der Formeln
COX
Bl
B2
oder
COX
B3
B4
COX
bedeutet, worin X für Hydroxy, Alkoxy mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Lysergyloxy, Lysergylamino oder Dihydrolysergylamino,
und C für eine Prostaglandin-Endgruppe stehen .
ψ. Verbindung nach Anspruch 7, worin C
a) eine Alkylgruppe mit 1-16 Kohlenstoffatomen,
b) eine Gruppe der Formel
worin R. und R2 jeweils unabhängig voneinander für '
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Z für -0- oder -CH2- und R_ für Wasserstoff,
■Fluor, Chlor oder Trifluormethyl stehen,
c) Alkenyl mit 3-10· Kohlenstoffatomen, oder
$09809/0992
100-4361
d) Cycloalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert
oder durch eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, bedeuten.
7 Eine Verbindung nach Anspruch 8, worin C eine Gruppe
der Formel Cl oder C2
C 1
oder
C 2
bedeutet, worin R1 1 und R ' unabhängig voneinander flir
Wasserstoff oder Methyl, und R für p-oder n-Fluoro-
oder p- oder n-Chloro- oder m-Trifluormethyl-Rest stehen.
". Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen
der Formel I bzw. gegebenenfalls deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.
SANDOZ-PATENT-GMBH
3700/ST/SE
OR1GINAL !HSPECTED
JJ09809/0992
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