DE260233C - - Google Patents

Description

KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

—.te 260233 KLASSE 12j?. GRUPPE

Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung hydrierter Alkaloide der Morphingruppe. Das Verfahren besteht darin, daß man Alkaloide der Morphingruppe in Gegenwart von kolloidalem Palladium als Katalysator mit molekularem Wasserstoff reduziert.

Die Reduktion verläuft rasch und glatt,

und die so erhaltenen hydrierten Alkaloide

ίο der Morphingruppe weisen gegenüber den nicht hydrierten Ausgangsstoffen in therapeutischer Hinsicht neue wertvolle Eigenschaften auf.

Beispiel i.

Hydromorphin:

0,1 g kolloidales Palladium wird in 10 ecm Wasser gelöst und bis zur Sättigung mit Wasserstoff geschüttelt; dann werden 10 g Morphinchlorhydrat (in 250 ecm Wasser gelöst) zugegeben und das Gefäß weiter geschüttelt, bis die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert ist. Hierauf werden 1 ecm in-Schwefelsäure zugegeben, einige Stunden stehen gelassen, bis das Palladium ganz fein ausgeflockt ist, dann filtriert und das Filtrat mit Soda alkalisch gemacht. Nach kurzer Zeit scheidet sich die neue Base in Gestalt von feinen, fast farblosen Nadeln ab, die die Zusammensetzung C_]7 H₂₁ NO₃ ' H₂O besitzen. Aus

heißem Methyl- oder Äthylalkohol kristallisiert das Hydromorphin in ganz feinen Nadeln, die zwischen 155° und 157 ° unter Zersetzung schmelzen und 1 Molekül Kristallwasser enthalten, das sie auch bei längerem Stehen im Vakuumexsikkator nicht verlieren. Aus heißem Aceton oder viel heißem Chloroform wird das Hydromorphin in ziemlich großen Prismen, aus viel heißem Benzol in mikroskopischen Prismen vom gleichen Schmelzpunkt erhalten.

Es hat den gleichen bitteren Nachgeschmack wie Morphin und gibt die Reaktionen nach Fröhde, Husemann, Marquis und mit Ferrichlorid in gleicher Weise; Silbernitrat wird sofort reduziert.

Das Chlorhydrat wird in der Weise dargestellt, daß man das Hydromorphin in verdünnter Salzsäure löst und die Lösung vorsichtig eindampft. Natürlich kann es auch unmittelbar aus der oben erwähnten reduzierten und vom Palladium befreiten Lösung des Morphinchlorhydrates durch Eindampfen gewonnen werden. Das Salz wird so in mikroskopischen Prismen erhalten, die in Wasser leicht löslich sind und die Zusammensetzung C₁₇ H₂₁ NO₃- H Cl besitzen.

Das in gleicher Weise dargestellte Sulfat ist schwer in kristallisierter Form zu erhalten.

Hinsichtlich der Reduktion in größerem Maßstabe hat sich ergeben, daß ζ. B. 25 g Morphinchlorhydrat in 500 ecm Wasser gelöst mit Hilfe von nur 0,04 bis 0,05 g kolloidalem Palladium in etwa 80 bis 90 Minuten quantitativ reduziert werden.

Ferner hat sich ergeben, daß bei der Reduktion von Alkaloidsalzen, die in wäßriger Lösung elektrolytisch dissoziiert sind, das anfänglich kolloidale Palladium manchmal ausgefiockt wird, und zwar oft. so fein, daß sich

dieser Niederschlag erst nach vielen Stunden am Boden absetzt und mit Hilfe guter Filter von der Lösung getrennt werden kann. Durch diese Ausflockung wird jedoch das Endergebnis der Reduktion in keiner Weise beeinflußt ; höchstens wird die Geschwindigkeit der Reduktion verlangsamt, was mit der längst bekannten Tatsache in Übereinstimmung steht, daß die katalytische Wirkung der Metalle der

ίο Platingruppe, wie Platin, Palladium oder Osmium, eine besondere Eigenschaft eben dieser Elemente überhaupt und nicht etwa nur ihrer kolloidalen Lösungen ist, und daß die in den kolloidalen Lösungen infolge der besonders feinen Verteilung stark vergrößerte, katalytisch wirksame Oberfläche nur die Geschwindigkeit, aber nicht das Ergebnis der Reaktion beeinflußt.

Die Entfernung des Katalysators nach der.

Reduktion läßt sich dadurch vereinfachen, daß die Lösungen ohne Zusatz einer Säure einfach mit Hilfe einer Wasserstrahlpumpe durch Collodiumfilter abgesaugt und so völlig metallfrei erhalten werden.

-ο · · 1

Beispiel 2.

Hydrocodein:

0,05 g kolloidales Palladium werden in 10 ecm Wasser gelöst und bis zur Sättigung mit Wasserstoff geschüttelt; dann wird eine Lösung von 5 g Codeinchlorhydrat oder -phosphat in 30 bis 50 ecm Wasser zugegeben und weiter geschüttelt, bis die berechnete Menge Wasserstoff — für 2 Atome Wasserstoff auf ι Molekül Alkaloidsalz etwa 300 ecm — absorbiert war, was etwa 25 Minuten erforderte. Die wie oben vom Palladium befreite Lösung wird im Vakuum stark eingeengt und das freie Hydrocodein durch eine konzentrierte Lösung von 2,5 g kristallisiertem Natriumcarbonat ausgefällt. Aus Wasser oder sehr verdünntem Methylalkohol kristallisiert es in rhombischen Oktaedern, die ein Molekül Kristallwasser enthalten und nach mehrmaligem Umkristallisieren bei 62° bis 63⁰ schmelzen. Die Farbenreaktionen nach Froh de und Hesse gibt es in gleicher Weise.

Analyse: 0,1664 g Substanz = 0,4121 g CO_Z; 0,1162 g H₂O.

Berechnet: Gefunden:

C = 67,77 Prozent,
H = 7,66 -

67,54 Prozent,
7,96 -

Zur Gewinnung von reinem Hydrocodein ist es noch einfacher, unmittelbar das freie Codein in Wasser zu lösen und zu reduzieren.

. Beispiel 3.

Es werden 5 g Codein in 400 ecm Wasser gelöst und mit 0,05 g kolloidalem Palladium genau in gleicher Weise und ebenso rasch reduziert wie das Chlorhydrat oder Phosphat; in diesem Fall bleibt das Palladium kolloidal in Lösung, da das Codein bzw. Hydrocodein als Nichtelektrolyte keine Ausfällung bewirken; die durch Collodiumfilter filtrierte Flüssigkeit wird im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt und nach einiger Zeit das fast quantitativ ausgeschiedene Hydrocodein abfiltriert.

Beispiel 4.
Tetrahydrothebain:

2 gThebainchlorhydrat werden in 50 ecm Wasser gelöst und in den Reduktionsapparat zu 0,1 g mit Wasserstoff gesättigtem, kolloidalem Palladium gegeben; da das Palladium gleich ziemlich grob ausgeflockt und somit seine wirksame Oberfläche stark verringert wird, verläuft die Reduktion, bei der in Übereinstim- mung mit der jetzigen Thebainformel 4 Atome Wasserstoff pro Molekül aufgenommen werden, ziemlich langsam. Zur Absorption der erforderlichen 275 ecm Wasserstoff sind etwa 90 Minuten erforderlich. In der vom Palladium befreiten Lösung wurde das Tetrahydrothebain durch eine Lösung von 1 g Natriumcarbonat oder die entsprechende Menge Natronlauge oder Ammoniak als amorpher weißer Niederschlag erhalten. Trotz aller dahin zielenden Versuche ist es noch nicht gelungen, den in Wasser so gut wie unlöslichen, in den üblichen organischen Lösungsmitteln leicht löslichen Körper kristallinisch zu erhalten. Während Thebain mit konzentrierter Schwefelsäure bzw. Fröhdes oder Erdmanns Reagens eine starke Rotfärbung gibt, zeigt das Hydroderivat eine Violettfärbung, die beim Erwärmen ganz dunkel wird; dagegen ist die Gelbfärbung mit konzentrierter Salpetersäure die gleiche wie bei dem Thebain.

Analyse: 0,1858 g Substanz = 0,4924 g C O₂; 0,1295 g H₂O.

Berechnet C₁₉ H₂₅ N O₃ : Gefunden:

C = 72,33 Prozent,
H= 7,99

72,23 Prozent,
7,62 - .

Das Chlorhydrat kristallisiert aus Wasser in Prismen; durch Mineralsäuren wird es ziemlich leicht zersetzt, so daß, wenn , man es einige Tage z. B. mit verdünnter Salzsäure stehen läßt, durch Alkali kein Hydrothebain mehr ausgefällt wird.

Das Bitartrat (durch Reduktion von Thebainbitartrat dargestellt) ist in kaltem Wasser bzw. Alkohol ziemlich schwer, in der Hitze leichter löslich.

Viel schneller verläuft die Hydrierung des Thebains, wenn man die freie Base in Alkohol gelöst reduziert, da in diesem Fall das Palladium nicht ausgefällt wird, sondern kolloidal in Lösung bleibt und entsprechend der

feineren Verteilung eine stärkere katalytische Wirkung besitzt.

Natürlich lassen sich auch andere Morphinderivate, wie die therapeutisch verwendeten Verbindungen Diacetylmorphin, Morphinäthylbzw. Benzyläther u. a., die alle die gleiche Kohlenstoffdoppelbindung enthalten, in analoger Weise hydrieren; das näher untersuchte Diacetyl-Hydromorphin — sowohl durch Re-

duktion von Diacetylmorphin wie durch Acetylieren von Hydromorphin dargestellt — kristallisiert aus absolutem Alkohol in feinen weißen Nadeln vom Schmelzpnnkt 165 bis 166 °.

Hinsichtlich der therapeutischen Eigenschaften, für deren Untersuchung und etwaige Anwendung natürlich nicht die freien Alkaloide, sondern nur ihre Salze in Frage kommen, ist auf Grund eingehender pharmakologischer Untersuchungen zu sagen:

Das Hydromorphin (als Chlorhydrat in ι prozentiger Lösung injiciert) hat auf die sensible Sphäre des Großhirns die gleiche Wirkung wie das Morphin und nicht in abgeschwächter Form wie z. B. das Codein. Vorzüge gegenüber dem Morphin sind, daß es

1. eine längere (wenn auch etwas später eintretende) Wirkung zeigt, und daß

2. Gewöhnung viel schwerer eintritt.

Für die klinische Anwendung ergibt sich hieraus, daß man mit einer einmaligen Dosis eine längere Wirkung erzielen kann und daß die Gefahr chronischen Morphinismus zu erzeugen vermindert ist.

Bei dem Hydrocodein ist nach den bisherigen pharmakologischen Untersuchungen (Katzenversuche) die erregende Wirkung weniger ausgeprägt als bei dem Codein bei mindestens gleicher narkotischer Wirkung, auch dauert diese etwas länger.

Das Tetrahydrothebain erzeugt im Gegensatz zum Thebain keinen Starrkrampf, wenigstens bei normalen Dosen; während z. B. 0,5 mg Thebain bei einem Frosch in 5 Minuten Tetanus bewirken, ist die zehnfache Dosis Hydrothebain völlig wirkungslos, und die 50 fache Dosis ruft erst nach Stunden Tetanus hervor. Ob dem Hydrothebain außer dieser wichtigen Eigenschaft, die es in viel nähere Beziehung zu dem Morphin und Codein bringt, sonst noch wertvolle therapeutische Eigenschaften zukommen, die so eine Ausnutzung des bei der Morphingewinnung als Nebenprodukt erhaltenen Thebains ermöglichen, konnte noch nicht festgestellt werden.

Bei dem gleichfalls pharmakologisch untersuchten Diacetylhydromorphin hat sich auch die sehr interessante Tatsache ergeben, daß bei geeigneter Dosierung die krampferzeugende Wirkung bedeutend abgeschwächt ist; z. B. erzeugt das Hydroderivat bei Fröschen erst 24 Stunden später Reflexerhöhung, die dann bedeutend weniger ausgeprägt ist als die schon 24 Stunden früher durch Diacetylmorphin erzeugte. Daraus folgt, daß auch am Krankenbett die Möglichkeit besteht, die erregende Komponente des nicht hydrierten Alkaloids nach Möglichkeit auszuschalten.

Claims (1)

1. Patent-Anspruch:

   Verfahren zur Darstellung hydrierter Alkaloide der Morphingruppe, darin bestehend, daß man Alkaloide der Morphingruppe mit molekularem Wasserstoff in Gegenwart von kolloidalem Palladium als Katalysator behandelt.