DE2553520A1 - Triazole und deren salze, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Triazole und deren salze, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2553520A1
DE2553520A1 DE19752553520 DE2553520A DE2553520A1 DE 2553520 A1 DE2553520 A1 DE 2553520A1 DE 19752553520 DE19752553520 DE 19752553520 DE 2553520 A DE2553520 A DE 2553520A DE 2553520 A1 DE2553520 A1 DE 2553520A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
low molecular
molecular weight
general formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752553520
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Erik Erikson
Goesta Lennart Florvall
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astra Lakemedel AB
Original Assignee
Astra Lakemedel AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Lakemedel AB filed Critical Astra Lakemedel AB
Publication of DE2553520A1 publication Critical patent/DE2553520A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Triazole und Verfahren zu ihrer Herstellung. Auch betrifft die Erfindung die Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese Triazole enthalten, sowie Methoden zur pharmakologischen Verwendung der Triazole.
Seit geraumer Zeit sind hypotensive Mittel bekannt. Es ist auch bekannt, daß diese Mittel ihre Wirkungen durch verschiedene Wirkungsmechanismen ergeben. Nebenwirkungen, die klinische Komplikationen größerer Bedeutung ergeben, treten häufig mit die-
60982 5/0960
255352Q
sen Verbindungen auf. Ein bekanntes Beispiel ist ein Anstieg des Blutdruckes von kurzer oder langer Dauer nach Verabreichung und vor dem Anlauf des erwünschten Abfalles des Blutdruckes. Ein weiteres Beispiel ist die sedative Wirkung dieser Mittel, die diese Mittel ungeeignet für die Verwendung bei Personen machen kann, die irgendeine Form von Tagewerk leisten, das Wachsamkeit erfordert, wie beispielsweise Autofahren.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Verbindungen, die mit 4-Amino-3-benzylidenhydrazino-1,2,4-triazolen verwandt sind, die Fähigkeit haben, den arteriellen Blutdruck unanästhesierter Tiere mit experimentell induzierter Hypertension in oralen Dosen, die keine Sedation oder andere unangenehme Wirkungen ergeben, herabzusetzen.
Spezieller haben diese Verbindungen die allgemeine Formel
(D
12 3
worin R , R und R gleich oder verschieden sind und'jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder ein
Halogenatom bedeuten, R ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Pyridy!gruppe bedeutet, R , R , R und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten, wobei
4
R zweckmäßig eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Pyri-
12 3
dylgruppe bedeutet, wenn R , R und R Wasser stoff atome sind,
fi 7 R
und wobei R , R und R nicht gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten. 60 982 5/0960
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I.
Erläuternde Beispiele von Reste innerhalb der obigen Definitio-r nen sind:
Pyridylgruppe: 2-Pyridyl.
Niedermolekulare Alkylgruppe: Methyl, Äthyl, n-Propyl und Iso-
propy1.
Halogenatom: Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Unter dem Ausdruck "niedermolekulare Alkylgruppe" werden im vorliegenden Text Alkylgruppen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen verstanden.
Die nachfolgende Tabelle zeigt einige Verbindungen innerhalb des Erfindungsgedankens:
/ Γ \ /
^)-CH=N-N 1
Γ, Λ
609825/0960
R2 — 4 — R6 R7 255352 Q R8 1
i
R1 • 6-Cl R3 CH3 ν Η ■ h i
2-Cl 6-Cl H CH3 CH3 η ;
2-Cl B-Cl H CH3 ■ CH3 ; '. CH3
2-Cl B-Br H . H •CH3 H
2-Cl 6-Br- H- CH3 CH3 H
2-Cl B-Br H CH3 . CH3 . ' . CH3
2-Cl 6-Cl ■ H CH3 .H
2-Cl 6-Cl 4-CH3 CH3 CH3
2-Cl 6-Cl 4-CH3 CH3 . CH3
2-Cl 6-CH3 4-CH3- _ CH3 H " "h.' i
2-Cl 6-CH3 4-Cl CH3 CH3 H
2-Cl 6-CH3 4-Cl CH3 CH3 .CH-
d
2-Cl 4-Cl H
H
CH3
Pharmazeutische Präparate
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als eine freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Sulfat, SuIfamat und dergleichen, vorzugsweise in Verbindung mit einem pharmazeutisch .verträglichen Trägermaterial umfassen. Demnach sollen die Bezeichnungen der neuen Verbindungen nach der Erfindung allgemeiner Art oder spezieller Art sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze der freien Base einschließen, es sei denn, daß der Begleittext, in dem solche Bezeichnungen verwendet werden, wie in den speziellen Beispielen, nicht mit dieser breiten Bedeutung in übereinstimiming " ist. Das Trä-
609825/0960 '
germaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich enthalten sie die aktive Substanz in einer Menge zwischen 0,1 und 95 Gewichts-% des Präparates, spezieller in einer Menge zwischen 0,5 und 20 Gewichts-% des Präparates für Injektionen und in einer Menge zwischen 2 und 50 Gewichts-% für Präparate, die für orale Verabreichung geeignet sind.
Um pharmazeutische Präparate zu produzieren, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, und einem Schmiermittel f wj.e Magnesiurastearat, Calciumstearat, Polyathylenglycolwachsen und dergleichen vermischt und dann unter Bildung von Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten oder Dragees erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine,. Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann, überzogen werden. Stattdessen können die Tabletten auch mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel gelöst ist. Diesen Überzügen können auch Farbstoffe zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit einem Gehalt verschiedener Aktivsubstanzen oder mit unterschiedlichen Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden.
609825/0960
Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amlyopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase, oder in der Form von Gelatinerektalkapseln, die die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem öl oder Paraffinöl umfassen, hergestellt werden.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise'in der Form von Lösungen, die etwa 0,2 bis 20 Gewichts-% der hier beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Anfärbemittel, geschmacksverbessernde Mittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können in einer wäßrigen Lösung ein wasserlösliches pharmazeutisch verträgliches Salz der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Gewichts-% enthalten. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersub-
60982 5/0960
stanzen enthalten, und sie können bequemerweise in Ampullen verschiedener Dosierungseinheiten vorgesehen sein.
Die bevorzugten Verbindungen nach-- der Erfindung haben die allgemeine Strukturformel
Cl R8 N -N
CH=N-N;
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
7 8
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet. Die Verbindung der Formel
fXÜxH=N-NH.fl "
-Cl
HNCH3
ist besonders von Interesse.
Vorzugsweise werden diese Verbindung in der Form ihrer Hydrochloridsalze hergestellt und verwendet.
Her s te1lungsverfahren
A. Allgemein werden die Verbindungen der Formel I· auf dem folgenden Weg hergestellt (R
gen Definitionen):
1 ο 3 4 5 6 7 8 Weg hergestellt (R ,R , R , R , R > R , R und R haben die obi-
0 ♦ H2N-N -
R1
I*
'R'
III
609825/0960
FT
R4 R8 S
i I Il '
C=N-N - C-NH-N-
IV
Substituierte Monothiocarbohydrazone der Formel IV werden durch Behandlung von Aldehyden oder Ketonen der Formel II mit einem Thiocarbohydrazid der Formel III hergestellt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Essigsäure.
ο2 R^ R-
R I. I
C = N-N
C-NH-N
R2 R4 R8 SR
T ι
=N-N -t
N-N·
(R = Alkyl oder Aryl X = Halogen)
Die substituierten Monothiocarbohydrazone IV werden mit Hilfe eines Halogenide oder eines Dialkylsulfates, wie Methyljodid, Äthyljodid, Dimethylsulfat, Benzylchlorid oder dergleichen, in S-Alkylisothiocarbohydrazone V umgewandelt.
Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln, wie Äthanol, zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Das Additionssalz von V kann unter Verwendung herkömmlicher Methoden in die freie Base umgewandelt werden, wie durch Behandlung des Salzes mit einer Natriumcarbonatlösung.
6098 2 5/0960 '
255352Q
R8 SR
+ H0N-N - C=N-N^ 7 2 ^R/
VI
f'f
= N-N -C
N-N;
-H-,0
7/
• . ι
Stattdessen können die S-Alkylisothiocarbohydrazone auch aus den entsprechenden Aldehyden oder Ketonen und einem entsprechendsubstituierten S-Alkylisothiocarbohydrazid VI hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für die Monothiocarbohydrazone.
* H2N-NH2 -RSH
R2 R4
C -N-
R8 N-
NH-
VII
C - N - N 7 i - N.- NH2 ♦
- NH2 -RSH
Die Additionssalze oder die freien Basen der S-Alkylisothiocarbohydrazone V werden mit Hydrazin oder NfN-Dialkylhydrazinen umgesetzt und ergeben substituierte l-Benzylidenamino-2/3-diami-
609825/0960
noguanidine VII. Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln, wie Alkoholen oder in wäßrigen Mischungen derselben, durchgeführt werden. Die Produkte können unter Verwendung herkömmlicher. Methoden, wie durch Filtration, gewonnen werden. Die Säureadditionssalze können aus der freien Base durch Aussalzen erhalten werden.
Verbindungen der Formel I werden aus den substituierten 1-Benzylidenamino-2,3-diaminoguanidinen VII durch Umsetzung mit Carbonsäuren bei erhöhten Temperaturen hergestellt. Die erhaltenen 4-Amino-3-benzylidenhydrazino-1,2,4-triazole der Formel I werden vorzugsweise als die Additionssalze, wie als Hydrochloride, isoliert.
Die Zwischenprodukte der Formeln III und VI sind bekannt oder können nach in der Literatur schwebenden Methoden hergestellt werden.
7 ο
B. Verbindungen der Formel I, worin R und R ein Wasserstoff a torn bedeuten und R eine Alkylgruppe ist, können auf dem folgenden Weg hergestellt werden (R , R , R , R und R haben die obige Bedeutung:
609825/0 960
"Ν j · Ii P^ N-^
OH-
NZ.
— w
NH-Z
(Z ist eine N-schützende Gruppe, wie eine Arylsulfonylgruppe,, eine Alkylsulfonylgruppe, die Acylgruppe oder eine Alkoxycarbony!gruppe).
Die Amide in dem obigen Reaktionsschema werden aus den entsprechenden Aminen hergestellt. Die Umsetzung besteht in der Acylierung des Amins oder Aminsalzes mit beispielsweise Chlorameisensäureestern, Sulfonylhalogeniden, Acy!halogeniden oder Säureanhydriden.
Die Amide werden mit einem Alky!halogenid oder einem Diaalkylsulfat behandelt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Wasser, oder in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydroxid.
609825/0960
.Z
A5
HNRa
In einer letzten Stufe ergibt Hydrolyse die erwünschten Verbindungen.
Anhand der folgenden Ausführungsbeispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
Beispiel 1
4-Acetamidö-3-/T-acetyl-2-(2,6-dichlorbenzyliden)-hydrazino/-1,2,4-triazol Alternative A
Zu einer warmen Lösung (etwa 45° C) von 46,0 g 4-Amino-3-(2,6-dichlorbenzylidenhydrazino) -1,2,4-triazolhydrochlorid in 150 ml trockenem Pyridin wurden tropfenweise unter Rühren 25 ml Acetylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 43,5 g, F. = 205 bis 210° C.
Das Rohprodukt wurde aus verdünntem Dioxan umkristallisiert und ergab 31,6 g Verbindung, F. = 211 bis 212° c.
Analyse: ci 3H-]2C12N6C2
Berechnet: C 43,96, H 3,41, Cl 19,95, N 23,66, 0 9,01 % Gefunden: C 44,0, H 3,43, Cl 20; 1, N 23,8, 0 8',95 %
609825/0960
Alternative B
Zu einer gerührten Suspension von 15 g 4-Diacetylamino-3-/1-acetyl-2-(2,6-dichlorbenzyliden)-hydrazino7-1,2,4-triazol in einem Gemisch von 100 ml Äthanol und 200 ml Wasser wurden 50 ml gesättigte Natriumcarbonatlösung zugesetzt. Das gerührte Gemisch wurde in einem siedenden Wasserbad 10 Minuten erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser auf ein Volumen von 1 1 verdünnt und dann mit Essigsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 8,1 g, F. = bis 211° C.
Die rohe Verbindung wurde aus verdünntem,Dioxan umkristallisiert und ergab 6,0 g der Verbindung, F. = 211 bis 212° C.
4-Diacetylamino-3-/T-acetvl-2-(2,6-dichlorbenzyliden)-hydrazino7-1/2,4-triazol
Eine Lösung von 30,8 g 4-Amino-3-(2f6-dichlorbenzylidenhydrazino)-1,2,4-triazolhydrochlorid in 100 ml Essigsäureanhydrid wurde 1,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Kühlen wurden 600 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 35,6 g, F. = 140 bis 150° C. Das Produkt wurde aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 15,1 g, F. = 178 bis 179° C.
Analyse: C15H14Cl3N6O3
Berechnet: C 45,36, H 3,55, Cl 17,85, N 21,16, 0 12,08 % Gefunden: C 44,9, H 4,08, Cl 17,8, N 20,9, 0 12,1 %
609825/0960
4- (N-Methy !acetamido) - 3"-/T-ace ty 1—2- (2, 6-dichlorbenzyliden) -hydrazino7-T, 2, 4—triazol
Zu einer Lösung von 31,5 g 4-Acetamido-3-/1-acetyl-2-(2,6-dichlorbenzyliden)-hydrazin£7-1/2,4-triazol und 53,0 g Natriumcarbonat in 400 ml Wasser wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad 40 ml Dimethylsulfat (während 2 Stunden) zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 2,5 Stunden unter Kühlen in einem Eisbad gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus Dioxan-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 7,3 g, F. =167 bis 169° C.
Analyse: C 4H14Cl2NgO3
Berechnet: C 45,54, H 3,82, Cl 19,20, N 22,76, 0 8,67 % Gefunden: C 45,8, H 4,07, Cl 19,2, N 22,7, 0 9,01 %
3-(2,6-Dichlorbenzylidenhydräzirio) -4-methylamino-T,2,4-triazolhydrochlorid
Eine Lösung von 6,2 4-(N-Methy!acetamido) -3-/T-acety1-2-(2,6-dichlorbenzyliden)-hydrazino7-1,2,4-triazol in 50 ml Essigsäure, 50 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser wurden über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand aus Äthanol-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 2,4 g, F. = 205 bis 207° C. Zwei weitere Umkristallisationen aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch ergaben 1,5 g einer analytisch reinen Probe, F. = 210 bis 211° C.
Analyse: C10H10Cl2H6
Berechnet: C 37,34, H 3,45, Cl 33,07, N 26,13 Gefunden: C 37,5, H 3,56, Cl 33,3, N 25,7
609825/0960
255352Q
Beispiel 2
1-/2,6-Dichlörben2yliden7-5/5-dimethvlthiocarböhvdrazin
5.4 g 1,I-Dimethylthiocarbohydrazin und 7,1 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd wurden in 100 ml trockenem Äthanol 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und der
-ute
feste Niederschlag abfiltriert. Ausbe 7,3 g, F. = 205° C.
1-/2,6-Dichlorbenzyliden7-5,5,5-trimethylisothiocarbohydrazin 7,3 g 1-/2,6-Dichlorbenzyliden7-5,5-dimethylthiocarbohydrazin und 3,5 g CH I in 50 ml trockenem Äthanol wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, Äther wurde zugesetzt, und der kristalline Rückstand wurde filtriert. Ausbeute 5,2 g eines niedrigschmelzenden Feststoffes (<£ 50° C).
1 -/2, e-Dichlorbenzylide^^-dimethylamino-S-aminoguanidin 0,6 g Hydroazinhydrat und 5 g !-/^,e-Dichlorbenzylide^-S^^- trimethylisothiocarbohydrazin wurden in 50 ml trockenem Äthanol gelöst und 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und Wasser wurde zugesetzt. Der pH-Wert wurde auf 8 bis 10 eingestellt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Er wurde dann in Salzsäure gelöst, dessen Überschuß verdampft wurde. Ausbeute 2,6 g, F. = 183° C.
3-/2,e-Dichlorbenzylidenhydrazinoy-^dimethylamino-i,2,4-triazol
2.5 g 1-/2,6-Dichlorbenzyliden7-2-dimethylamino-3-aminoguanidin wurden in 25 ml 85 %-iger Ameisensäure während 1 Stunde gelöst. Das Geraisch wurde eingedampft und der Rückstand in 25 ml 6 η Salzsäure aufgelöst und weitere 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand umkristallisiert. Ausbeute 1 g, F. = 189° C.
60 9 8 25/0960
Biologischer Versuch
Die antihypertensive Wirkung des Hydrochloridsalzes der erfindungsgemäßen Verbindung mit der Formel
wurde mit der Wirkung der Verbindung der Formel
N N i
bei spontan hypertensiven Ratten des Stammes SHR/N (Möllegaard Hansens Avislaboratorier A/S, Dänemark) verglichen. Die Tiere wurden für Messungen des arteriellen Blutdruckes durch einen Katheter präpariert, der in die Unterleibsaorta eingepflanzt wurde und an der Basis des Halses herauskam. Gruppen von zwei Ratten erhielten drei aufeinanderfolgende Tagesdosen der Testverbindungen. Messungen wurden vor und 3 Stunden nach Verabreichung des unanästhesierten Tieres durchgeführt. Die wirksame antihypertensive Dosis der ersten der beiden oben aufgeführten Verbindungen (nach der Erfindung), definiert als die Dosis, die den mittleren arteriellen blutdruck mehr als 30 mm Hg verminderte, betrug 5 bis 10 mg/kg. Der entsprechende Wert für die zweite Verbindung lag bei 5-bis 10 mg/kg.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
6 0 9825/0960
NH
N i
12 3
oder Salze derselben, worin R , R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedermolekulare Alky!gruppen oder Halogenatome bedeuten, R ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Pydridylgruppe bedeutet, R ,
7 8
R. und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff-
4 atome oder niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten, wobei R zweckmäßig eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Pyridyl-
12 3
gruppe bedeutet, wenn R , R und R Wasserstoffatome sind und
ß ? R
R , R und R nicht gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten.
609825/0960

Claims (6)

  1. ■ - 18 -
    P atentansprüche
    \/. Triazole der allgemeinen Formel
    Rl v ^.R2 B8 N- N
    R3 . ■ Ä
    • . Rf
    1 2
    oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R , R und
    R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, nieder-
    molekulare Alkylgruppen oder Halogenatome bedeuten, R ein Wasserstoff atom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Pyri-
    5 6 7 8
    dylgruppe bedeutet und R , R , R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgrup-
    fi 7 R
    pen bedeuten, wobei R , R und R nicht alle gleichzeitig Wasserstoff atome bedeuten.
  2. 2. Triazole und deren pharmazeutisch verträgliche Salze nach An-
    4 spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine niedermolekulare
    12
    Alkylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, wenn R , R und R Wasserstoffatome sind.
  3. 3. Triazole der allgemeinen Formel
    .6
    fi 7 ft
    und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R , R und R jeweils Waserstoffatome oder Äthylgruppen bedeuten.
    609825/0960
  4. 4- Triazol der Formel
    -Cl
    HNCH.
    und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Triazolen und pharmazeutisch verträglichen Salzen derselben nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel v
    R8 N
    NH
    NH N
    worin R , R , R , R , R , R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    %c R5
    HO'
    worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    C=N-N-,
    ^ R
    I*
    HZ !
    worin R , R , R , R und R die obige Bedeutung haben und Z eine N-schützende Gruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    60 9825/0960
    g alkyliert
    worin R eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, und danach die schützenden Gruppen Z durch Hydrolyse unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R eine niedermolekulare
    7 8
    Alkylgruppe bedeutet und R und R Wasserstoffatome sind,
    entfernt
    und gegebenenfalls die nach einer der Methoden a) oder b) erhaltenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
  6. 6. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Triazol oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz nach Anspruch 1 bis 5, vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.
    60982b/üyö0
DE19752553520 1974-12-11 1975-11-28 Triazole und deren salze, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2553520A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO744468A NO143904C (no) 1974-12-11 1974-12-11 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte triazoler

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2553520A1 true DE2553520A1 (de) 1976-06-16

Family

ID=19881989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752553520 Withdrawn DE2553520A1 (de) 1974-12-11 1975-11-28 Triazole und deren salze, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4022905A (de)
JP (1) JPS5182276A (de)
AT (1) AT345823B (de)
AU (1) AU497897B2 (de)
BE (1) BE836520A (de)
CA (1) CA1054615A (de)
CH (1) CH603602A5 (de)
CS (2) CS194732B2 (de)
DD (1) DD126302A5 (de)
DE (1) DE2553520A1 (de)
FR (1) FR2293926A2 (de)
GB (1) GB1535937A (de)
HU (1) HU170760B (de)
IE (1) IE42878B1 (de)
LU (1) LU73990A1 (de)
NL (1) NL7514472A (de)
NO (1) NO143904C (de)
SU (2) SU701535A3 (de)
ZA (1) ZA757364B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT376423B (de) * 1978-04-26 1984-11-26 Glaxo Group Ltd Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,4triazolderivaten

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3528969A (en) * 1967-11-30 1970-09-15 Sandoz Ag Benzylidene hydrazones
US3516995A (en) * 1969-02-27 1970-06-23 Sandoz Ag Benzalhydrazones
IT1054107B (it) * 1970-12-15 1981-11-10 Isf Spa Nuove 3,idrazinopiridazine 6,sostituite ad attivita antiiperten siva e loro preparazione
US3850915A (en) * 1971-09-03 1974-11-26 American Home Prod 2,6-dichlorobenzaldehyde hydrazones
SE401833B (sv) * 1973-06-14 1978-05-29 Astra Laekemedel Ab Forfarande for framstellnig av vissa angivna 1,2,4-friazolderivat

Also Published As

Publication number Publication date
AU8731775A (en) 1977-06-09
NL7514472A (nl) 1976-06-15
FR2293926B2 (de) 1979-04-06
CS194732B2 (en) 1979-12-31
CH603602A5 (de) 1978-08-31
FR2293926A2 (fr) 1976-07-09
NO143904B (no) 1981-01-26
CA1054615A (en) 1979-05-15
ZA757364B (en) 1976-11-24
CS194750B2 (en) 1979-12-31
HU170760B (hu) 1977-09-28
NO744468L (de) 1976-06-14
AT345823B (de) 1978-10-10
AU497897B2 (en) 1979-01-18
SU651697A3 (ru) 1979-03-05
SU701535A3 (ru) 1979-11-30
US4022905A (en) 1977-05-10
BE836520A (fr) 1976-06-11
NO143904C (no) 1981-05-06
IE42878B1 (en) 1980-11-05
GB1535937A (en) 1978-12-13
DD126302A5 (de) 1977-07-06
IE42878L (en) 1976-06-11
JPS5182276A (de) 1976-07-19
LU73990A1 (de) 1976-11-11
ATA936475A (de) 1978-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2322880C2 (de) 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung
DE2928485A1 (de) Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
DE3218584A1 (de) 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
DE2041771B2 (de) derivate
DD216929A5 (de) Verfahren zur herstellung von thiazolidinderivaten
DE2238504B2 (de) l-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ol -Derivate
DE2727469A1 (de) Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE2712023A1 (de) Sulfonamidoaminobenzoesaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
DE2633679A1 (de) 4,5-dihydro-2-niederalkoxycarbonylamino-4-phenylimidazole und derivate davon mit substituierter phenylgruppe
CH642066A5 (de) 3-indolyl-tert.-butylaminopropanole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel.
DE2619164C2 (de) Indazolyl-(4)-oxy-propanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE3319956A1 (de) 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE2052692A1 (de) Isothioharnstoffverbmdungen, ihre Salze mit Sauren, Verfahren zu ihrer Her stellung und ihre Verwendung zur Her stellung von Arzneimitteln
DE2550959C3 (de) Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3035688A1 (de) 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamid-derivate, pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten und verfahren zu ihrer herstellung
DE2221758A1 (de) Yohimbinderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0177907B1 (de) Neue 2-Pyridin-thiol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2242454A1 (de) 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2140694A1 (de) Neue N Acylamino pyrrohdinon Derivate und Verfahren zu ihrer Her stellung
DE2553520A1 (de) Triazole und deren salze, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2738131A1 (de) Aminoketone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2427208A1 (de) Triazole und deren salze, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0037471B1 (de) 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1806995C3 (de) Bisimidazolyl-bisphenylmethane und deren Salze
DE2043817C3 (de) 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung antibakterieller Erkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination