DE2548594B2 - Verfahren zum reinigen von prolyl- leucylglycinamid - Google Patents
Verfahren zum reinigen von prolyl- leucylglycinamidInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Das Tripeptid L-Prolyl-L-leucylglycinamid, im folgenden
MIH (Melanocit-inhibierendes Hormon) genannt, stellte sich in neurer Zeit als wirksames Arzneimittel
gegen Depressionen und Symptome der Parkinsonschen Krankheit bei Warmblütern heraus. Die
US-PS 37 08 593 und 37 95 738 zeigen die besonderen Vorteile dieses Heilmittels nach oraler Gabe bei
Warmblütern.
Es ist jedoch von Nachteil, daß medizinisch reines Material ziemlich schwierig erhältlich ist. Es stellt
keine Schwierigkeit dar, dieses Tripeptid chemisch herzustellen und in relativ reiner kristalliner Form
durch Umkristallisieren aus Wasser zu erhalten. Während auf diese Art hergestelltes Material zur
Erforschung der Wirkung dieses Medikaments ausreichend ist, ist für die Fortsetzung der medizinischen
Behandlung beim Menschen eine wirklich reine Form nötig. Während bis jetzt bekanntes Material gemäß
der Kohlenstoff-, Wasserstoff- und Stickstoff-Elementaranalyse der zugeschriebenen Struktur von MIH-Hemihydrat
entspricht, zeigen dünnschichtchromatographische Untersuchungen, daß das mehrere Male
aus Wasser umkristallisierte Material noch Verunreinigungen enthält, die oft 2 Gew.-% überschreiten.
Ein größerer Anteil dieser Verunreinigungen ist N-Carbonbenzoxy-MIH, das so ähnliche Löslichkeitsverhältnisse
wie MIH aufweist, das die Umkristallisation nach bekannten Verfahren keine Auftrennung
zuläßt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher, die Herstellung von MIH, das nur einen einzigen Punkt
im Dünnschichtchromatogramm aufweist. Besondere Aufgabe der Erfindung ist die Reinigung von MIH zu
einer chemisch und physikalisch reinen Form.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß gelöst, indem man ein Gewichtsteil MIH in mindestens
3 Gewichtsteile Methanol löst und durch Zugabe von mindestens dem 4fachen Volumen Äther auskristallisiert.
Auf diese Art werden MIH-Hemihydrat-Kristalle höchster Reinheit erhalten. Sie zeigen
im Dünnschichtchromatogramm mit üblichen Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen nur einen
einzigen Punkt.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform wird 1 kg MIH-Hemihydrat in 3 bis 4 1 Methanol gelöst,
nach vollständiger oder zumindet fast vollständiger Auflösung des MlH die Lösung filtriert und 12 bis 15 1
Diäthvläther zum Filtrat zugegeben. Nach Stehenlassen erscheinen innerhalb von 30 min bei Raumtemperatur
MIH-Hemihydrat-Kristalle, und nach Kühlen
des Gemisches in die Nähe von O3C wird das
ursprünglich anwesende MIH vollständig in reiner S Form erhalten.
Das folgende Beispiel verdeutlicht die Erfindung.
ίο Eine Lösung von 1,8 kg l-Prolyl-L-leucylglycinamidhemihydrat
in 5,41 Methanol wird durch Rühren bei 20 bis 25° C während 45 min hergestellt. Die
Lösung wird dann filtriert. Unter Rühren werden in das Filtrat 21,61 Diäthyläther in kleinen Anteilen
über 15 min hinzugegeben. Kurz nach Ende des Rührens beginnt die Kristallisation. Nach 15minütigem
Stehen wird erneut gerührt, wobei 10,8 1 Äther in aliquoten Anteilen während 5 min zugegeben
werden. Dann wird das Rühren beendet und das
ao Gemisch 16 h lang bei etwa O0C stehengelassen.
Das weiße, kristalline Material wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei Raumtemperatur in einem
evakuierten Exakator getrocknet. Man erhält 1,48 kg MIH-Hemihydrat entsprechend 82 % der Theorie.
Das Material entspricht allen üblichen chemischen und physikalischen Anforderungen, einschließlich der
Analyse.
Die folgende Tabelle zeigt einen Vergleich des Ausgangsmaterials der obigen Probe mit dem End-
produkt, wobei das Ausgangsmaterial auf übliche Weise aus Wasser auskristallisiert wurde. In allen
Fällen bedeutet der Ausdruck »MIH« das MIH-Hemihydrat.
Ausgangsmaterial Endprodukt
Schmelzpunkt 117,5—123,50C 121—1220C
Ausbeute 98,3% 99,3%
Ausbeute 98,3% 99,3%
MF (C = I; -56,4° -56,6°
H2O)
TlC*) Haupt-Rf Haupt-Rt
0,77 0,78
Neben-Ri ] keine Ver-
0,84 I . 0/ unreinigungen
Neben-Rf | l /o feststellbar
0,91 J
0,91 J
*) TlC = Dünnschichtchromatographie, Lösungsmittel ChIoroform/Methanol/Ammoniak
2:2:1. Nach Ersetzen des Ammoniaks durch Essigsäure werden im Endprodukt ebenfalls keine
Verunreinigungen gefunden. Die Platten werden mit Ninhydrin
und Clj-Tolidin entwickelt.
Es ist selbstverständlich, daß der Äther in kleineren oder größeren Anteilen zugesetzt werden kann, wobei
der größte Anteil bei Raumtemperatur vor, während oder nach dem Rühren unter weiterer Zugabe vor,
während oder nach dem Kühlen des Gemisches in die Nähe von O0C zugegeben werden kann. Es existiert
keine Obergrenze für den Äther, wobei allerdings wirtschaftliche Überlegungen die Grenze bei 20 Vol.-Teilen
pro Gew.-Teil MIH festlegen. Mindestens 8 Vol.-Teile des Äthers sollen verwendet werden, um
die Kristallisation des größten Anteils von MIH zu erzwingen. Weniger als 3 Vol.-Teile Methanol verringern
die Wirtschaftlichkeit des Systems, da nicht alles MIH, außer durch Erhitzen, in Lösung geht,
während überschüssige Mengen von Methanol, d. h.
mehr als 4Vol.-Teile pro Gew.-Teil MIH, nur das
Gesamtvolumen unnötig erhöhen und anschließend größere Äthyläthermengen benötigen.
Das neue Verfahren liefert ein sehr gut brauchbares,
kristallines, reines Material aus unreinem oder vorgereinigtem, aus Wasser umkristallisiertem MIH.
Das Verfahren hat den Vorteil, MIH in kristalliner Form zu liefern, wobei an keiner Stelle erhitzt zu
werden braucht, sei es zum Lösen des MIH noch zum Vermindern des Lösungsmittelvolumens, um gute
Ausbeuten zu erzielen. In dieser Beziehung ist das neue Reinigungsverfahren jedem Verfahren weit
überlegen, das Wasser als Lösungsmittel für die Kristallisation benötigt, da in diesem Fall die uifprüngliehe
wäßrige Lösung erhitzt werden muß, um das meiste Tripeptid in Lösung zu bringen, um die
wäßrige Lösung einzuengen und nach dem Entfernen der Kristalle aus der gekühlten Lösung ist weitere Zeit
oder Wärme nötig, um alle Wasserspuren von den ίο Kristallen zu entfernen.
Claims (2)
1. Verfahren zum Reinigen von L-Prolyl-L-leucylglycinamid,
dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gew.-Teil des Tripeptids
in mindestens 3 Vol.-Teilen Methanol löst, mindestens 12 Vol.-Teile Diäthyläther zur Lösung
gibt und das Tripeptid bei einer Temperatur von 0 bis 25 0C auskristallisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gew.-Teil des Tripeptide in
3 bis 4 Vol.-Teilen Methanol löst und die Lösung vor Zugabe des Äthers filtriert.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51946374 | 1974-10-31 | ||
| US05/519,463 US3931184A (en) | 1974-10-31 | 1974-10-31 | Purification method for prolyl-leucylglycinamide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2548594A1 DE2548594A1 (de) | 1976-05-06 |
| DE2548594B2 true DE2548594B2 (de) | 1976-09-23 |
| DE2548594C3 DE2548594C3 (de) | 1977-05-05 |
Family
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2289490B1 (de) | 1978-12-01 |
| US3931184A (en) | 1976-01-06 |
| JPS5165756A (de) | 1976-06-07 |
| GB1496238A (en) | 1977-12-30 |
| JPS5632307B2 (de) | 1981-07-27 |
| DE2548594A1 (de) | 1976-05-06 |
| CA1032935A (en) | 1978-06-13 |
| FR2289490A1 (fr) | 1976-05-28 |
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| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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