DE2548175A1 - Verfahren zur herstellung eines stabilen enzym- und hormonkomplexes - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines stabilen enzym- und hormonkomplexes

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DE2548175A1 DE19752548175 DE2548175A DE2548175A1 DE 2548175 A1 DE2548175 A1 DE 2548175A1 DE 19752548175 DE19752548175 DE 19752548175 DE 2548175 A DE2548175 A DE 2548175A DE 2548175 A1 DE2548175 A1 DE 2548175A1
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Description

Immeuble Industriel "L'Hercule"
Rue de I1Industrie
Fontvieille, Fürstentum Monaco
Unser Zeichen: 0 353
Verfahren zur Herstellung eines stabilen Enzym- und Hormonkomplexes
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen Enzym- und Hormonkomplexes durch Extraktion aus dem Dünndarm von Tieren, z.B. von Schwein und Rind.
Die Erfindung betrifft ebenso die therapeutischen Anwendungen des vorstehenden Enzym— und Hormonkomplexes.
Bekanntlich erzeugen die beiden den Dünndarm bildenden Teile, nämlich der Zwölffingerdarm und der leerdarm, Proenzyme, Enzyme und Hormone, welche beim Verdauungsstoffwechsel und der Assimilierung der Nahrungsmittel eine wichtige Rolle spielen.
Unter den Enzymen des Zwölffingerdarms finden sich beispielsweise Disaccharidasen, welche aus Disacchariden Glykose frei
Dr.Ha/Gl
B03323/1Ü50
werden lassen, Dipeptidasen, welche die Dipeptide aufspalten, unter ihnen die Leuoylprolinase, welche Leucin freisetzt, und insbesondere findet sich im Zwölffingerdarn das Enzym Enterokinase, welches das Trypsinogen und das Chymotrypsinogen der Bauchspeicheldrüse aktiviert.
Im Leerdarm findet sich keine Enterokinase, jedoch enthält er größere Mengen bestimmter Saccharasen.
Die Auffindung einer Methode zur Extraktion dieser Enzyme, Proenzyme und Hormone aus dem gesamten Dünndarm ohne Denaturierung unter Beibehaltung ihrer Gesamtaktivität zur Überführung in Arzneimittel ist daher von großem Interesse.
Es ist bekannt, daß bei der Zerkleinerung von Darm ein großer Anteil der gewünschten Aktivität verschwindet, so daß beim einfachen Auffangen der durch das Zerreiben des Darms erhaltenen Flüssigkeit man einen großen Teil der Enzyme oder Hormone nicht mehr darin feststellt, weil diesesich im Innern der Zellen des Muskelgewebes befinden oder an den Darmzotten des Darms fixiert sind. Insbesondere ließ sich zeigen, daß die Enterokinase sich zum großen Teil in der Innenwand des Zwölffingerdarms befindet. Wenn man den Darm einfach einer wässrigen Extraktion unterwirft, stellt man fest, daß die Endoenzyme, und die fest am Aüßengewebe des Darms fixierten Enzyme praktisch nicht extrahiert werden.
Bei mit organischen Lösungsmitteln durchgeführten Extraktionen werden hingegen sehr oft die gewünschten Stoffe denaturiert oder inaktiv gemacht. Außerdem verliert man bei der Ausfällung entweder durch Denaturierung oder durch Inaktivierung bestimmte Enzyme oder Hormone nahezu vollständig.
Die Erfindung bezweckt die Beseitigung der vorstehend genannten Nachteile mit Hilfe eines Verfahrens, welches einen
6 0 9823/1050
Enzym- und Hormonkomplex liefert, der nahezu die gesamten Enzyme und Hormone des Dünndarms mit ihrer vollen ursprünglichen Aktivität enthält, wobei sich dieser Komplex als Medikament zur Behandlung von auf einen Enzym- oder Hormonmangel zurückzuführende Darmerkrankungen eignet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines stabilen Enzym- und Hormonkomplexes aus dem Dünndarm kennzeichnet sich dadurch, daß man frischen oder kältekonservierten Dünndarm mit einer wässrigen lösung von Cholsäuren und dem Mono-para-(tetramethyl-1,1,3,3-butyl)phenyläther von Polyäthylenglycol zusammenbringt und dann den Dünndarm von der Flüssigkeit, in welcher die Enzyme und die Hormone in lösung gegangen sind, abtrennt.
Als Cholsäuren bezeichnet man die Gallensäuren Cholsäure der Formel C25H56(OH)5COOH oder ihr Derivat die Desoxicholsäure C25H57(OH)2COOH sowie die Verbindungen, die bei der Kombination der Cholsäure mit den Aminosäuren entstehen, z.B. die Glycocholsäure C26H45O6N oder die Taurocholsäure C26H45O7SN.
Der Mono-para-(tetramethyl-1,1,3,3-butyl)phenyläther von Polyäthylenglycol ist allgemeiner unter der Bezeichnung TRITON X 100 (Warenzeichen der Firma Merck) als Netzmittel bekannt·
Die gemeinsame Verwendung der beiden vorstehend genannten Stoffe in wässriger lösung zur Extraktion der Enzyme und Hormone besitzt überraschende Wirkungen. So hat man festgestellt, daß diese beiden Stoffe sich ergänzende physikalische Eigenschaften besitzen und daß ihre Extraktionswirkung beträchtlich durch die Fähigkeit des vorstehend genannten Äthers gesteigert wird, die in den Darmzotten des
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Dünndarms fixierten oder im Zelleninnern der Darmwand enthaltenen Enzyme zu extrahieren.
Die Cholsäuren und der vorstehend genannte Äther besitzen auch den Vorteil, daß sie mit den Enzymen und Hormonen des Darms nicht chemisch reagieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht so eine Herauslösung und somit eine praktisch totale Extraktion der Enzyme und Hormone. Man kann die Lösung als solche verwenden oder sie einer Reinigungsbehandlung durch Dialyse und dann einer Lyophilisierung zur Erzielung eines trockenen Pulverextrakts unterwerfen.
Das Verhältnis von wässriger lösung zu dem Gewicht am behandelten Darm kann innerhalb weiter Grenzen variieren, z.B. zwischen 1 und 2,5 1 Lösung pro kg Darm betragen. Vorzugsweise wendet man jedoch ein Verhältnis von 1 1 Lösung pro 1 kg Darm an, damit nicht eine zu große Flüssigkeitsmenge abgetrennt zu werden braucht.
Die in dem Wasser gelösten Mengen an Cholsäuren und Monopara-(tetraraethyl~1,1,3»3-butyl)phenyläther von Polyäthylenglybol können zwischen 100 und 600 g für die erstere Verbindung und zwischen 50 und 400 ecm für die zweite pro 100 Wasser betragen.
Vorzugsweise zerschneidet man den Dünndarm, bevor man ihn mit der die genannten Verbindungen enthaltenden wässrigen Lösung zusammenbringt, in Stückchen, um die Extraktion der Enzyme und Hormone zu erleichtern, unterläßt jedoch eine spätere Mahlung oder Zerkleinerung, da diese einen beträchtlichen Teil der Enzym- und Hormonwirkung verschwinden ließe.
B Π 9 8 ? 3 / 1 U 5 U
Vorzugsweise stellt man auch vor dem Zusammenbringen des Darms mit der Extraktionslösung den pH-Wert des erhaltenen Gemische auf einen Wert zwischen 6 und 7 ein* Man konnte nämlich feststellen, daß unterhalb eines pH-Werts von 6 (insbesondere ab einem pH-Wert von 5) die Enterokinase inaktiviert wird. Ebenso besteht oberhalb von pH 7 die Gefahr einer Eigenverdauung der Proteine und insbesondere die Gefahr eines Enzymabbaus.
Die Extraktion erfolgt vorzugsweise bei Umgebungstemperatur unter Rühren während 2 Stunden, worauf man das Gemisch 12 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0 und 5 0 ruhen läßt. Nach der Extraktion wird das Gemisch vorzugsweise durch ein grobes Tuch zur Abtrennung der größten Stücke filtriert und das Eiltrat wird dann zentrifugiert.
Das nachstehende Ausführungsbeispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
In diesem Beispiel verwendet man 100 kg bei -20 C eingefrorenen und bei dieser Temperatur bis zur Extraktion gelagerten Schweinedünndarm. Nach Erhöhen der Temperatur des Darms auf etwa 00G zerschneidet man ihn mit dem Hackmesser und nimmt ihn in 100 1 Wasser auf, die 100 com TRITON X 100 und 200 g Gholsäuren enthalten. Man stellt den pH-Wert auf einen Wert zwischen 6 und 7 ein und läßt zuerst unter Rühren 6 Stunden und dann eine Nacht bei O0C ruhig stehen. Das Ganze wird filtriert und das Filtrat wird zentrifugiert. Der Rückstand wird durch Waschen mit 20 1 Wasser ausgelaugt. Die vereinigten Flüssigkeiten werden erneut filtriert und dann durch Hindurchleiten durch sogenannte "Umkehrdialyse "-Säulen konzentriert, welche aus porösen Scheiben bestehen, die den Durchgang der Moleküle mit einem Molekulargewicht unter etwa 1000 erlauben. Das Ausgangvolumen
ΗΠ9Η?3/1ϋ5ϋ
der Flüssigkeit, das zwischen 200 und 250 1 beträgt, wird auf etwa 30 1 konzentriert. Bei der Dialyse durch die genannte Säule verliert man mit dem abgetrennten Wasser etwa 40 io an trockenem Ausgangsstoff·
Man führt an der konzentrierten Flüssigkeit eine quantitative Bestimmung durch und stellt die Anwesenheit der gesamten aktiven Enzyme und Hormone darin fest. Nach Durchlauf der Flüssigkeit durch einen Dialysator unterwirft man sie der Gefriertrocknung. Dabei erhält man 4 kg lyophilisiertes Trockenpulver, das sich gut in Lösung bringen läßt.
Die Analyse des Enzym- und Hormonkomplexes erfolgt nach den folgenden Methoden: ··
Enzyme
Man titriert die Enterokinaseeinheiten nach der Methode von Kunitz (Methods in Enzymology, COLOWICK-KAPIAN, Nr. 2, Seite 32), die in einer Aktivierung des Trypsinogens durch die Enterokinase besteht, wobei eine Enterokinaseeinheit als die Menge definiert ist, welche 0,065 mg Trypsinogen bei einem ;
aktiviert.
bei einem pH-Wert von 5,8 bei 5°C und während einer Stunde
Die quantitative Bestimmung an alkalischer Phosphatase erfolgt nach der Methode von O.A. BESSEY, H. LOWRY und M.J BROCK ("DIVISION OF NUTRITION AND PHYSIOLOGY, PUBLIC HEALTH RESEARCH INSTITUTE OF NEW-YORK) veröffentlicht am 28. März 1946.. ■
Die in den vorstehend genannten "Methods in Enzymology" beschriebenen Methoden werden zur quantitativen Bestimmung von Maltase (nach Dahlquist, Band 8, Seite 584) Lactase, Sucrase, Trehalase und Ornithincarbamyltransferase (Band 17, Seite 885) angewendet.
B09323/1050
Der Gehalt an Gamma-Glutamyltransferase wird nach Nerville und der Gehalt an Aminopeptidase nach G. Proncari und Zuber (Inter 5 Protein Alsearch 1,45) bestimmt.
Die Ergebnisse dieser quantitativen Messungen, ausgedrückt in Einheiten/mg, die an dem nach dem vorstehend beschriebenen Beispiel erhaltenen Produkt durchgeführt wurden, waren die folgenden(Einheiten/mg : u/mg)
Enterokinase 8 4 u/mg
Maltase 110 u/mg
Trehalase 2, u/g
alkalische Phosphatase 25 5 u/g
Aminopept idase 12 u/g
Glutamyltransferase o, u/g
Ornithincarbamyl-transferase, Saccharase und Lactase in wahrnehmbaren Mengen.
Diese Mengenermittlungen variieren natürlich von einem Versuch zum anderen und hängen insbesondere von der verwendeten Menge an Cholsäuren und TRITON X 100 ab.
Die durchgeführten Versuche erlaubten indes die Feststellung, daß in allen Fällen bei Änderung der Menge an Cholsäuren zwischen 100 und 600 g und der Menge an TRITON X 100 zwischen 50 und 400 ecm auf 100 kg Darm und mit 100 1 Wasser die folgenden Ergebnisse erhalten werden:
Enterokinase 8 bis 12 u/mg
Maltase > 40 u/mg
alkalische Phosphatase > 10 u/mg
Aminopeptidase > 2 u/mg.
ΒΠ9823/1050
Hormone
Die in dem erhaltenen Komplex festgestellten Hormone sind hauptsächlich Enterogastron, Secretin, Cholezystokinin, Caerulein und Pankreozymin.
Die Hormonwirkung des Komplexes steht fest, denn bei der therapeutischen Verabreichung des Komplexes konnte man eine Hemmung der Darmkontraktionen feststellen.
Vergleichende Teste wurden durchgeführt um die bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens erzielten technischen Ergebnisse deutlich zu machen.
Die Versuchbedingungen waren die folgenden:
Pünf Proben von jeweils 100. kg Dünndarm wurden sofort bei -200C eingefroren. Nach einer Lagerungszeit ließ man langsam bis auf eine !Temperatur von etwa 0 bis -5°C auftauen.
Die Proben wurden dann mit dem elektrischen Messer geschnitten und man stellte mit jeweils 100 1 Wasser fünf Extraktionslösungen her. Außer der ersten Extraktionslösung, die aus reinem Wasser besteht, löste man in den vier übrigen die nachstehend angegebenen Stoffmengen.
Die erzielten Resultate sind in Einheiten pro Milligrammeu/mg) angegeben, während die Menge an Trockenextrakt in Prozent in Bezug auf die Menge des verwendeten Ausgangsstoffes angegeben ist.
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nur
Wasser		 nur Chol-
säure		 nur
TRITON		 erfindungsgemäs s e
Versuche		 600 g Qiol-
säure +
300 ecm
TRITON/
100 kg
Darm
erhaltener
Trockenex-
trakt		 600 g/
100 kg Darm		 400 ml/
100 kg Darn		 200 g Chol-
säure +100
ecm TRITON/
100 kg Darm		 6%
Enteroki
nase		 2% 3% ' 696 5 u
alkalische
Phosphatsee		 1 u 3 u 3 u 5 u 20 u
Aminopep
tidase		 10 u 10 u 15 u 20 u 12 u
5 u 5 u 10 u 12 u
Wie man feststellt, ist die Extraktionsausbeute bei Anwendung der erfindungsgemäßen Extraktion deutlich höher, und zwar sowohl was die Menge des extrahierten Stoffs als auch die Konzentration an Enzymeinheiten anbelangt. Auch führen größere Gehalte von über 200 g Cholsäuren und von über 100ecm TRITON X 100 auf 100 kg/Darm offenbar nicht zu besseren Ergebnissen.
Die nach der Extraktion erhaltene Flüssigkeit wird erneut durch ein Filtertuch filtriert und dann durch Hindurchlaufen durch eine Dialysesäule konzentriert, deren Scheiben Moleküle mit einem Molekulargewicht unter etwa 1000 durchlassen.
Auf diese Weise trennt man einen großen Teil der Salze, des TRITON X 100 und der Abbauprodukte ab. Das Verfahren
Ü09823/ 1ObO
wird durch eine Dialyse und eine Gefriertrocknung abgeschlossen.
Man stellt gegenüber den nach der ersten Extraktion festgestellten Mengen keinen Verlust und keine Aktivitätseinbuße fest.
Die Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel, das als aktive Substanz den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Enzym- und Hormonextrakt enthält.
Die an Ratten durchgeführten Versuche in Bezug auf die Giftigkeit des Arzneimittels zeigten, daß der erfindungsgemäße Extrakt keinerlei akute oder chronische Giftigkeit
besitzt.
Der nach dem vorstehenden Beispiel erhaltene Extrakt wurde Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 250g in einer Menge von 0,5 mg während 1 Stunde und 30 Minuten durch Perfusion verabreicht.
Man bestimmte dann die von den Ratten ausgeschiedenen Enzyme. Dabei stellte man· fest, daß die Enzyme Trypsin, Chymotrypsin und Lipase in einer drei- bis viermal größeren Menge, wie sie anfänglich bei diesen Ratten zugegen war, ausgeschieden wurden.
Bei einem anderen Versuch wurde der Extrakt Ratten auf intra-arteriellem Wege in Form von 0,2 ecm einer Lösung von 2,5 mg Extrakt in 100 ecm während 10 Minuten, d.h. insgesamt 0,5 mg Extrakt pro Ratte, einverleibt.
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" COPY
Dabei stellte man einen raschen Anstieg des Gehalts an Saccharase und alkalischer Phosphatase sowie eine Blutgefäßerweiterung fest, die mit derjenigen vergleichbar ist, die man bei Verabreichung der Hormone Enterogastron, Secretin, Cholezystokinin, Cärulin und Pankreozymin feststellt.
Verabreicht man andererseits den erfindungsgemäßen Extrakt oral, so stellt man 1/2 Stunde nach Einnahme des Extrakts eine ausgeprägte Verlangsamung der Darmbewegung fest, was eine bessere Ausnutzung der Verdauungsenzyme ermöglicht. .
Eine erste klinische Versuchsreihe wurde mit 10 Patienten mit gastroenterologischen Störungen, die eine Kreatorrhoe mit sich brachten, durchgeführt.
Diese Kranken wurden 10 Tage auf oralem Wege mit den erfindungsgemäßen Extrakt in einer Menge zwischen 50 und 200 mg enthaltenden Kapseln bei jeder Mahlzeit behandelt.
Diese Versuchsreihe wurde parallel mit der Verabreichung eines Testarzneimittels (Placebo enthaltende Kapseln) durchgeführt.
Anschließend an diese Versuche stellte man bei jedem der behandelten Kranken die Ausscheidung an Stickstoff und Fetten im Kot fest.
Die Ergebnisse dieser Messungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
609823/1050 r COPY T
CD CO CO
Patient Alter
Jahre		 Diagnose Stickstoff in
g/24 Stunden
CE P		 5,8 0) Fette
g/24
CE		 in
Stunden
P
1 17 DE 3,2 3,8 13,0 15,2
2 65 D.P. 2,1 5,0 45,5 45,0
3 68 D.a.I. 1,87 0,9 40,3 83,0
4 57 D.a.I. 0,22 ,0) 3,2 (3, 0,6 2,3
5 71 D.P. 1,9(2 4,0 20,8 15,2
6 63 D.P. 3,8 4,2 23,4 33,5
7 49 D.a.I. 3>1 3,5 11,0 21,0
8 9 res.n.11. 1,5 4,9 9,0 15,0
9 16 Cr. 2,3 5,1 35,0 54,0
10 68 D.P. 5,2 20,0 19,6
Die Abkürzungen in der Tabelle bedeuten folgendes:
CE = erfindungsgemäßer Enzymkomplex D.a.I. = Diarrhöe nach Bestrahlung
P = Placebo
DE = Defizit an Enterokinase
D.P.= Diodenopankreatectomie
res.η.Il = Resektion des Krummdarms Neugeborenen
Cr= Chron'sche Krankheit .^j
Die Ergebnisse dieser Tabelle zeigen, daß bei den meisten der mit dem erfindungsgemäßen Medikament behandelten Kranken die Assimilierung der Fette und Proteine deutlich verbessert war.
Dieses bemerkenswerte Ergebnis läßt sich dadurch erklären, daß die Verabreichung des erfindungsgemäßen Extrakts eine Erhöhung des Lipasegehalts bewirkt, welches das die Assimilierung von Fettstoffen gewährleistende Enzym ist.
In einer zweiten Versuchsreihe wurden 9 Kranke mit Kapseln in einer Menge von 150 mg Enzymextrakt pro Tag, d.h. 50 mg pro Mahlzeit, behandelt.
Die Stearrhoe wurde vor und nach der Behandlung bestimmt.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
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00 NJ GO
Patient Alter
Jahre		 Diagnose Stearrhoe
vor Behand
ig. g/24 Std.		 Stearrhoe
nach Behänd.
Ig. g/24 Std.		 Veränderungen
1 52 Cirrhose
Hämatom im Verdau
ungstrakt		 24,91 9,83 -60%
W 47 chronische Pankrea-
titis
+ Jejunoctomie des
Wirsungganges
+ Cholezystectomie		 7,55 7,35 - 3%
3 50 chronische Pankrea-
titis		 21,75 9,79 -55%
4 56 Aethyl-Cirrhose 6,76 5,57 -17%
5 66 makronodulare Cirrhose 8,73 6,55 -25%
6 41 Magengeschwür
Aethyl-Cirrhose		 7,96 1,31! -83%
7 35 chronische Pankrea-
titis		 7,80 4,01 -48%
8 41 Crohn'sche Krankheit 8,08 : 7,06 -12%
9 61 akute, blutige
Pankreatitis,
Diarrhöe durch
Behandlung mit
Antibiotika		 9,39 9,01 - 4%
-P-OO
·- 15 -
Wie man feststellt, besteht in allen Fällen eine bemerkenswerte Abnahme der Stearrhoe.
Die Ergebnisse dieser vorstehenden klinischen Versuche zeigen, daß der erfindungsgemäße Enzymextrakt einen therapeutischen Ersatz in allen Fällen eines medizinischen oder chirurgischen Ausfalls des Darms und in allen Fällen, wo der Darm in Mitleidenschaft gezogen wurde, darstellt.
Die für die Behandlung dieser Störungen gewählte Menge des Medikaments variiert je nach dem Alter, dem Gewicht und der Art der Störung zwischen 50 und 200 mg'Enzymextrakt pro Mahlzeit, d.h. zwischen 150 und 600 mg pro Tag.
Das Medikament wird vorzugsweise in Form von Kapseln oder Tabletten mit einem Gehalt von 50 oder 100 mg Enzymextrakt dargeboten, wobei gewährleistet ist, daß der Extrakt erst dann freigesetzt wird, wenn das Medikament im Magen des Kranken angekommen ist.
Nachstehend werden zwei Beispiele für bevorzugte pharmazeutische Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Arzneimittels gegeben:
1) Kapsel
Enzym- und Hormonextrakt: 100 mg
Stärke: 25 mg
Hülle: Keratin
Tablette
Enzym- und Hormonextrakt: 50 mg
Keratinpulver: 25 mg
lösendes Mittel für die
Komprimi erung 25 mg
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Claims (8)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines stabilen Enzym- und Hormonkomplexes aus dem Dünndarm, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Lösung von Cholsäuren und Mono-para*- (tetramethyl-1,1,3,3-butyl)phenylaether von Polyaethylenglycol mit frischem oder kältekonserviertem Dünndarm zusammenbringt und dann den Dünndarm von der Flüssigkeit, in welcher die Enzyme und Hormone in Lösung gegangen sind, abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Extraktionsflüssigkeit durch Dialyse gereinigt und dann zur Erzielung eines trockenen Pulvers einer Gefriertrocknung unterworfen wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß pro Kilo Darm zwischen 1 und 2,5 Liter wässrige Lösung verwendet werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Lösung auf 100 Liter Wasser zwischen 100 und 600 g Cholsäuren und zwischen 50 und 400 ecm Mono-para-(tetramethyl-1,1,3,3-butyl)-phenylaether enthält.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß 100 kg Dünndarm mit 100 Liter Wasser zusammengebracht werden, das 200 mg Cholsäuren und 100 ecm des Mono-para-(tetramethyl-1»1,3,3-butyl)-phenylaethers enthält.
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6. Nach einem der Ansprüche 1 bis 5 erhaltener Enzym- und Hormonkomplex.
7. Enzym- und Hormonkomplex nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß er zwischen etwa 8 und 12 u/mg (Einheiten/mg Enterokinase, mehr als 40/u/mg Maltase, mehr als 10/u/mg alkalische Phosphatase, mehr als 2/u/mg Aminopeptidase, Trehalase, Glutamyltransferase, Ornithincarbamyltransferase, Saccharase, Laktase, Enterogastron, Sekretin, Cholecystokinin, Cärulin
und Pankreozymin enthält.
8. Medikament zur Behandlung von Darmstörungen, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Stoff einen Enzym- und Hormonkomplex gemäß einem der Ansprüche 6 bis 7 enthält;
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DE19752548175 1974-11-29 1975-10-28 Verfahren zur herstellung eines stabilen enzym- und hormonkomplexes Withdrawn DE2548175A1 (de)

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