DE3341760A1 - Arzneimittel mit einer phagocyten-kontrollwirkung - Google Patents

Arzneimittel mit einer phagocyten-kontrollwirkung

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DE3341760A1 DE19833341760 DE3341760A DE3341760A1 DE 3341760 A1 DE3341760 A1 DE 3341760A1 DE 19833341760 DE19833341760 DE 19833341760 DE 3341760 A DE3341760 A DE 3341760A DE 3341760 A1 DE3341760 A1 DE 3341760A1
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Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Wirkung haben, phagocytolytische Funktionen zu kontrollieren und umfasst Human-Pepsin und/oder Human-Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym als aktiven Bestandteil.
Eine der Funktionen die im lebenden Körper zur Aufrechterhaltung der Homeostasis ablaufen, ist der Immunmechanismus. Es ist bekannt, dass Fremdstoffe,
10 die von aussen eindringen oder eine Substanz, die
in vivo ein Fremdstoff geworden ist, in einigen Fällen den lebenden Körper nachteilig beeinflussen kann und dass ein Immunmechanismus eine Wirkung auf den Angriff und auf die Entwicklung von einigen Krankheiten, wie Infektionskrankheiten, Tumore, Autoimmunkrankheiten und dergleichen, bewirkt. Aus diesem Grund
hat man in letzterer Zeit Versuche unternommen, diese Krankheiten dadurch zu behandeln, dass man den Immunmechanismus kontrolliert und zur Behandlung von Tumoren sind Immunomodulatoren angewendet worden, Die üblichen immunomodulatorischen Mittel sind jedoch Arzneimittel, die hauptsächlich die Funktionen der Lymphocyten, welche für die humprale Immunität und die Zellularimmunität verantwortlich sind, kontrollieren und es liegen nur wenige Untersuchungen über Arzneimittel vor, durch welche direkt die phagocytolytischen Funktionen überwacht werden können.
Phagocyten fressen und verdauen nicht nur Fremd-
stoffe, die in den Lebendkörper eingedrungen sind, z.B. Mikroorganismen, wie -Viren, Bakterien, Eumyceten, etc. undsolche Fremdstoffe, die im Lebendkörper erzeugt wurden, z.B. Tumore, sondern sie spielen auch eine wesentliche Rolle bei der überwachung der Immunrespons, indem sie Informationen auf diesen Fremdstoffen zu den Lymphocyten übertragen. Man nimmt auch an, dass Gicht und Arteriosklerosis durch Harnsäure oder Cholesterinablagerungen, die im menschlichen Körper entwickelt wurden, verursacht wird und man nimmt an, dass Phagocyten auch bei der Entfernung dieser Ablagerungen eine Rolle spielen. Deshalb erwartet man von Arzneimitteln, durch welche die phagocytolytischen Funktionen kontrolliert werden können, nicht nur eine Wirkung, wie sie von den die üblichen lymphocytolytischen Funktionen überwachenden Arzneimitteln zu erwarten ist, sondern auch eine
3 3 41 7
Wirkung auf Infektionskrankheiten, Tumore, Arterio~ sklerosis etc..
Da ein Arzneimittel, welches die Wirkung hat, phagocytolytische Funktionen zu überwachen, erwartungs-gemäss ein Arzneimittel ist, welches man zur Behandlung von Infektionskrankheiten anwenden kann, welche durch Viren, Bakterien, Eumyceten usw., verursacht werden, sowie auch gegen Gicht und Arteriosklerosis etc., haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung Untersuchungen angestellt, um ein solches Arzneimittel zu entwickeln und sie haben festgestellt, dass Human-Pepsin und/oder humanes Leukocyten-Pepsinähnliches Enzym die Wirkung aufweist, die durch Phagocyten verursachte Immunität zu überwachen und Infektionskrankheiten, Gicht und Arteriosklerosis zu behandeln und darin besteht die vorliegende Erfindung.
Ein Ziel der Erfindung ist es somit, eine pharmazeutische Zusammensetzung aufzuzeigen, die phagocytolytische Funktionen überwacht und die aus Human-Pepsin und/oder humanemLeukocyten-Pepsin-ähnlichen Pepsin zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger besteht.
25
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist,ein Behandlungsmittel zur Verfügung zu stellen für die Behandlung von Infektionskrankheiten, Gicht und Arteriosklerosis, wobei das Behandlungsmittel aus Human-Pepsin und/oder humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichem Enzym zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger besteht.
BAD ORIGINAL
Ziel der Erfindung ist es auch,eine Methode aufzuzeigen für die Behandlung von Infektionskrankheiten, Gicht oder Arteriosklerosis,wobei man eine therapeutisch wirksame Menge an Human-Pepsin und/oder humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym einem Patienten, der an einer Infektionskrankheit, Gicht oder Arteriosklerosis leidet, verabreicht.
Das Human-Pepsin und das humane Leukocyten-Pepsinähnliche Enzym stellen aktive Bestandteile der erfindungsgemässen Arzneimittel dar und bewirken eine Potentierung der phygocytolytischen durch die Phagocyten hervorgerugenen Wirkung und sie verstärken auch Aktivitäten der Phagocyten, z.B. die Immuninformationen an Lymphocyten und sie verstärken die Phagocytolyse von Heterocyten mittels Phagocyten, bewirken eine Verstärkung der bakteriziden Aktivität durch Neutrophile, bewirken die Inhibierung der Abscheidungvon Cholesterin in den Arterien und bewirken eine Inhibierung von experimentell verursachter Gicht, die durch Einspritzen von Uraten in die Gelenkhöhlen verursacht wurde.
Human-Pepsin ist eines der aktiven Bestandteile gemäss der vorliegenden Erfindung und ist ein bekanntes Enzym (Etherington et al., Biochim. et. Biophi. Acta, 236, 92 (1971)). Es kann aus humanen Magenzellen, humanem Magensaft, humanem Urin etc., mittels geeigneter Methoden, wie sie üblicherweise zur Reinigung von Proteinen angewendet werden, gewonnen werden, z.B. durch Aussalzen, Adsorptionschromatografie unter
Verwendung von anorganischen Adsorbentien, Ionenaustauschchromatografie unter Verwendung von Ionenaustauschharzen, Gelchromatografie mit einer molekularen Siebwirkung etc., gewonnen werden. Weiterhin kann man auch eine Massenproduktion durch Kultivierung von Zellen vornehmen, die durch Fusion von pepsinproduzierenden Zellen, wie humanen Magenzellen mit Krebszellen, erzeugt wurden oder durch Gentechnologien, z.B. indem man komplementäres DNA herstellt unter Verwendung von Messenger-RNA von Human-Pepsin als Matrize undunter Verwendung von Umkehrtranscriptase,worauf man dann dieses DNA in Escherichia coli etc., inkorporiert.
15 Das erfindungsgemäss verwendete Human-Pepsin kann man beispielsweise nach der Methode von Seijffers et al, Amer. J. Physiol. 206, 1106 (1964) erhalten, indem man humanen Urin durch eine DEAE-Cellulosesäule, die mit einem 0,1M Acetatpuffer (pH 5,3) ins
gleichgewicht gebracht wurde,leitet, unter Absorption des Human-Pepsins, worauf man dann dieses mit dem gleichen Puffer, der ausserdem noch 0,3M Natriumchlorid enthält, eluiert, das Eluat konzentriert und schliesslich das Konzentrat gelchromatografisch unter Verwendung von Sephadex G-100, welches mit 0,9 % physiologischer Kochsalzlösung angequollen wurde, reinigt. Ein solches Humanpepsin hat ein Molekulargewicht von 32.000 bis 38.000 gemäss gelchromatograf ischer Analyse unter Verwendung von Sephadex G-100, hat einen isoelektrischen Punkt von 1 bis 3, gemessen durch amphoreinisoelektrische Elektrophorese und
BAD ORIGINAL
zeigt eine maximale Absorption von 274 nm. Es ergibt eine positive Ninhydrinreaktion und ist leicht in Wasser löslich und in Ether und Chloroform unlöslich.
Weiterhin ist humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym ein Enzym, das von den Erfindern der vorliegenden Erfindung gefunden wurde (Patentanmeldung PCT JP82-00213) unddas man erhält aus Human-Leukocyten oder Actynomycin D-behandelten promyelocytischen Leukemiezellen von HL-60-Stämmen etc., indem man geeignete Methoden kombiniert, wie sie üblicherweise zum Reinigen von Proteinen angewendet werden, z.B. Aussalzen, Adsorptionschromatografie unter Verwendung von anorganischen Adsorbentien, Ionenaustauschchromatografie unter Verwendung von Ionenaustauschharzen, Gelchromatografie mit einer MolekularSiebwirkung etc.. Eine Massenproduktion ist möglich, indem man Zellen, die durch Fusion von pepsinähnlichem Enzym produzierenden Zellen, wie Human-Leukocyten, mit Krebszellen fusioniert oder durch gentechnologische Verfahren, z.B. indem man komplementäres DNA herstellt, unter Verwendung von Messenger-RNA des humanen Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzyms als Matrize und unter Verwendung von ümkehrtranscriptase, worauf man dann diese
25 DNA in Escherichia coli etc., inkorporiert.
Man kann beispielsweise das humane Leukocyten-Pepsinähnliche Enzym erhalten, indem man die vorerwähnten kultivierten Zellen unter Verwendung einer überstehenden Lösung homogenisiert, die überstehende Lösung durch eine DEAE-Cellulosesäule, die mit einem 0,1M
. Acetatpuffer ins Gleichgewicht gebracht wurde (pH 5,3) laufen lässt unter Adsorption des humanen Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzyms, worauf man dann dieses mit dem gleichen Puffer, der zusätzlich noch 0,5M Natriumchlorid enthält, eluiert. Das Eluat wird dann kcvr.e".-triert und schliesslich wird das Konzentrat noca durch Gelchromatografie unter Verwendung von Sephadex G-100,angequollen mit 0,9 % physiologischer Kochsalzlösung, gereinigt.
Dieses humane Leukocyten-Pepsin-ähnliche Enzym hat ein Molekulargewicht von 35.000 bis 41.000 gemäss einer gelchromatografischen Analyse über Sephadex G-100, einen isoelektrischen Punkt von 2,5 bis 3,5,
gemessen durch amphoreinisoelektrische Elektrophorese, und zeigt eine maximale Absorption bei 278 nm. Es ergibt eine positive Ninhydrinreaktion und ist leicht in Wasser löslich und unlöslich in Ether und Chloroform.
Weiterhin zeigt das humane Leukocyten-Pepsin-ähnliche Enzym eine hohe hydrolytische Aktivität gegenüber Hämoglobin im sauren Bereich von pH 7 oder niedriger, wobei der optimale pH-Bereich bei 2,0 bis 3,5 liegt.
Die Wirksamkeit, Toxizität, die Anwendungsmethode und die Dosierung des humanen Pepsins oder des humanen Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzyms werden nachfolgend gezeigt.
Versuchsbeispiel 1
Humane peripherale Monocyten (10 Zellen), die an einer Kulturoberfläche vorlagen, wurden hergestellt aus einer Suspension der peripheralen Leukocyten in Eagle's-Minimum-Essential-Medium, indem man die Zellen in einer Plastikschale bei 370C während 1 Stunde kultivierte.
5 ml Eagle1s-Minimum-Essential-Medium (Eagle-MEM), ergänzt mit 10 v/v-% fetalem Rinderserum und enthaltend Human-Pepsin oder humanes Leukocyten-Pepsinähnliches Enzym, wurde zu 10 Zellen der humanen peripheralen Monocyten zugegeben und dann kultivierte man bei 370C. Nach 20 Stunden wurde das Medium verändert auf Eagle-MEM, ergänzt mit 10 %-igem fetalen Rinderserum und enthaltend Human-Pepsin oder humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym und 2x10 Zellen von wärmebehandelter Brothefe und dann kultivierte man weitere 2 Stunden. Nach der Kultivierung wurde die Rate der Phagocytosis gemäss der folgenden Gleichungberechnet :
phagocytoIyti sehe
Rate der Phagocytosis (%) = x ΊΟο
Gesamt-Monocyten
30 Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
- 12 -
Tabelle 1
Probe Konzentration
(Ug/ml)		 Rate der
cytosis		 Phago-
(%)
keine (nur Eagle-
MEM)		 37,3 +_ 2,9
Human-Pepsin 0,6 42,6 +_ 2,8
6 48,1 +_ 2,3*
humanes Leukocyten-
Pepsin-ähnliches
Enzym		 6 47,9 +_ 2,5*
* P<0,05 (Student's t-Test)
Das Human-Pepsin und das humane Leukocyten-Pepsinähnliche Enzym beschleunigten die phagocytolytische Wirkung der Hefe durch humane Monocyten. Aus diesen Ergebnissen wird deutlich, dass Human-Pepsin und humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym die Phagocytolyse von Phagocyten verstärkt.
25 Versuchsbeispiel 2
Humane peripherale Monocyten (10 Zellen), die sich an einer Kulturoberfläche befinden, wurden hergestellt aus einer Suspension der peripheralen Leukocyten in
RAD ORIGINAL
- 13 -
Eagle-MEM, indem man die Zellen in einer Plastikschale bei 370C während 1 Stunde kultivierte. 5 ml Eagle-MEM, das mit 10 v/v-% fetalem Rinderserum ergänzt war und eine gegebene Menge an Human-Pepsin oder humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym enthielt wurde zu den humanen peripheralen Monocyten gegeben unddann bei 370C kultiviert. Nach 20 Stunden wurde das Medium ausgetauscht gegen ein gleiches Medium, welches 2 χ 108 rote Blutzellen von Schafen enthielt
10 und dann wurde weitere 2 Stunden kultiviert. Die
Zellen wurden dann mit Methanol fixiert und dann angefärbt (giemsa staining) um die phagocytolytische Wirkung, ähnlich wie in Versuchsbeispiel 1, zu berechnen, Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Konzentration
^g/ml)		 Rate der Phago
cytosis (%)		 +_ 0,6
Probe I 7,5 +_ 0,6
nur Eagle-MEM 0,6 8,5 _+ 0,5*
Human-Pepsin 6 9,6 +_ 0,4*
6 9,5
humanes Leukocyten-
Pepsin-ähnliches
Enzym
* P C 0,05 (Student's t-Test) 30
Human-Pepsin und humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym beschleunigten die Phagocytolyse der roten Blutzellen von Schafen durch Human-Monocyten. Diese Ergebnisse zeigen duetlich, dass Human-Pepsin und humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym die P;iagocytolyse durch Phagocyten verstärken.
10 Versuchsbeispiel 3
Einfluss_der_humanen_MgngcYtenaktivität_auf_Transfer-Immuninformationen_auf_Lvmghocy_ten
Eagle's MEM, ergänzt mit 10 %-igem fetalen Rinderserum, welches Human-Pepsin oder ein humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym enthielt, wurde zu 10 Zellen/ml von humanen peripheralen Monocyten gegeben und 20 Stunden kultiviert. Nach der Kultivierung wur-
20 de das Medium gegen ein Eagle's MEM, das mit 10 %
fetalem Rinderserum ergänzt war und das humanes Pepsin oder ein humanes Leukocyten-Pepsin-ahnlich.es Enzym sowie 2x10 Zellen/ml von Schaferythrocyten enthielt, ausgetauscht und die Kultivierung wurde 30 Minuten bei 370C durchgeführt. Nach der Kultivierung wurde das Medium nochmals ausgetauscht gegen ein RPMI 1640-Mediuiti, das mit 10 % Humanserum ergänzt worden war und welches 3x10 Zellen/ml an humanen peripheralen Lymphocyten enthielt und dann wurde die Kultivierung 7 Tage durchgeführt. Nach der Kultivierung wurden die Lymphocyten gesammelt und die
BAD ORIGINAL
Anzahl der Plaques wurde nach der Methode von Dosch et al, J. Immunol., 118, 302 (1972) berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Probe Konzentration
(ug/ml)		 Anzahl der
Plaques
(/1O6 Zellen)
nur Eagle's MEM 86 +_ 11
Human-Pepsin 0,6 97 _+ 9
6 138 + 11*
humanes Leukocyten-
Pepsin-ähnliches
Enzym		 6 131 + 12*
* P < 0,05 (Student's t-Test)
Das Human-Pepsin und das humane Leukocyten-Pepsinähnliche Enzym erhöhten die Produktion an Antikörpern gegenüber Schaferythrocyten, d.h. einem Fremdstoff durch ,die Lymphocyten. Aus den Ergebnissen wird deutlich, dass Human-Pepsin und humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym die phagocytolytische Aktivität verstärkt und Immuninformationen zu den Lymphocyten überträgt.
- 16 -
Versuchsbeispiel 4
5 ml Eagle's MEM, ergänzt mit 10 % fetalem Rinderserum und enthaltend Human-Pepsin, ein humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym o.der Mäuse-Pepsin, wurde zu 10 Zellen von mäuseintraperitonealen Phagocyten gegeben und 20 Stunden bei 370C kultiviert. Nach der Kultivierung wurde das Medium gegen Eagle's MEM, ergänzt durch 10 %-iges fetales Rinderserum und enthaltend Human-Pepsin ein humanes Leukocyten-
Pepsin-ähnliches Enzym oder Mäuse-Pepsin und 2x10 Zellen von Schaferythrocyten oder Human-Erythrocyten ausgetauscht und die Kultivierung wurde weitere 2 Stunden durchgeführt. Nach der Kultivierung wurden die Phagocytenuntersucht und die Rate der Phagocytolyse wurde ähnlich wie in Versuchsbeispiel· 1 berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabeile 4 gezeigt.
Tabelle 4
Probe Konzentration
^g/ml)		 Rate
Schaf		 der Phagocytosis (%)
Human		 53,1 + 2,7
nur Eagle's MEM 26,3 + 2,1 45,8 + 3,0
Human-Pepsin 0,6 31,3 + 2,2 42,1 + 2,4*
6 35,0 + 1 ,9* 41 ,8 + 2,7*
humanes Leukocaten-
Pepsin-ähnliches
Enzym		 6 34,7 1 2'5* 63,5 + 2,3*
Mäuse-Pepsin 6 35,1 +_ 2,6*
* P <0,05 (Student's t-Test)
Das Human-Pepsin und das humane Leukocyten-Pepsinähnliche Enzym erhöhte die Phagocytosis von Schäferythrocyten durch die Mäuse-Phagocyten in gleicher Weise wie es das Mäuse-Pepsin tat. Im Falle der Mäuse-Phagocyten-Phagocytolyse von Human-Erythrocyten inhibierten sowohl Human-Pepsin als auch humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym d-ie Phagocytolyse während Mäuse-Pepsin sie erhöhte. Aus diesen Ergebnissen wird deutlich, dass Human-Pepsin und ein humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym wirksam
sind, um diephagocytolytischen Funktionen zu kontrollieren und die Phagocytolyse von heterogenen Erythrocyten (Schaf) zu erhöhen, dass sie dagegen jedoch die Phagocytolyse von allogenen Erythrocyten (Human)
inhibieren.
Versuchsbeispiel 5
20
Einfluss_auf die_bakterizide_Aktivität_gegenüber
2,6 χ 10 Zellen von humanen peripheralen Leukocyten,
3x10 Stücke von Polystyrollatex-Teilchen, 50 μΐ Nitroblau-Tetrazolium-Reagens und 150 μΐ Crebs-
Henseleit-Puffer, enthaltend Human-Pepsin, ein humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym oder eine Mischung aus gleichgewichtigen Mengen von Human-Pepsin und einem humanen Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym, 30 wurden 15 Minuten bei 370C inkubiert und dann wurde die Absorption der Mischlösung bei einer Wellenlänge
- 19 -
von 710 nm nach der Methode von Okamura et al, Chem. Pharm. Bull., 24_, 2175 (1976) gemessen. Die Ergebnisse werdenin Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5
Probe Konzentration
(ug/ml)		 Absorption 012
nur Krebs-Henseleit- 020
Pufferlösung 0,132 +_ 0, 018
Human-Pepsin 6 0,181 +_ 0, 015
humanes Leukocyten-
Pepsin-ähnliches
Enzym		 6 0,175 +_ 0,
gleichgewichtige
Mischung aus
Human-Pepsin und
humanem Leukocyten-
Pepsin-ähnlichem
Enzym		 6 0,180 _+ 0,
Human-Pepsin, humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym und die Mischung daraus verstärkten die bakterizide Aktivität gegenüber Neutrophilen. Aus diesen Ergebnissen geht hervor, dass man eine Kontrollwirkung auf die phagocytolytische Funktion nicht nur im Falle von Human-Pepsin oder humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym bei alleiniger Verwendung dieser Enzyme beobachtet, sondern auch wenn diese in Kombination angewendet werden.
- 20 -
Versuchsbeispiel· 6
iiiE]SÜS9_§yf_^££h_Pseudoinonas_aeruginosa_verur sachte
Gruppen von 10 ICR-Stamm-Mäusen mit einem Gewicht
von jeweils etwa 18 g wurden intraperitoneal mit
8 10 Zellen von P.aeruginosa, IFO 3445, suspendiert
in 0,2 ml einer physiologischen Kochsalzlösung, in-10 jiziert. Nach 1 Stunde wurde intravenös eine physiologische Kochsalzlösung, enthaltend humanes Serumalbumin, Human-Pepsin, ein humanes Leukocyten-Pepsinähnliches Enzym oder eine gleichgewichtige Mischung aus Human-Pepsin und humanem Leukocyten-Pepsin-15 ähnlichen Enzym, alle 7 Tage injiziert und die Sterblichkeit der Tiere wurde beobachtet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt.
20 Tabelle
Probe Dosis
(mg/kg)		 Uberlebensrate
(%)
Human-Serumalbumin 6 0
Human-Pepsin 0,6 20
6 40
humanes Leukocyten-
Pepsin-ähnliches Enzym		 6 40
gleichgewichtige Mischung
aus Human-Pepsin und huma
nem Leukocyten-Pepsin-
ähnlichem Enzym 6		 40
— 21 —
Human-Pepsin, humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym und die Mischung daraus inhibierten die Wirkung der Infektionskrankheiten.
Versuchsbeispiel 7
Gruppen von 10 ICR-Stamm-Mäusen mit einem Gewicht
9 von jeweils etwa 15 g wurden intranasal mit 10 Zellen von E. coli (strain A4),suspendiert in 0,05 ml einer physiologischen Kochsalzlösung, behandelt. 1 Stunde nach der Infizierung wurde eine Lösung mit einer gegebenen Menge von humanem Serumalbumin, Human-Pepsin, humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym oder einer Mischung aus Human-Pepsin und humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym in gleichen Mengen, gelöst in 0,1 ml einer physiologischen Kochsalzlösung, intravenös injiziert und die Injektionen wurden täglich während 7 Tagen fortgeführt. Die Uberlebensrate der Tiere wurde beobachtet und die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.
— 22 ~
Tabelle
Probe Dosis Uberlebens-
(mg/kg) rate (%)
Human-Serum-
albumin 6 30
Human-Pepsin 0,6 70
6 90*
humanes Leukocyten-
Pepsin-ähnliches
Enzym 6 90*
gleichgewichtige
Mischung aus Human-
Pepsin und humanem
Leukocyten-Pepsin-
ähnlichen Enzym 6 90*
* P < 0,05 (K 2-Test)
Human-Pepsin, humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches 2 0 Enzym und die Mischung daraus zeigten eine Heilwirkungauf eine pulmonare lokale Infektion.
25 Versuchsbeispiel 8
immunosuggressierten_Mäusen
30 Gruppen von 10 ICR-Stamm-Mäusen mit einem Gewicht von jeweils etwa 20 g, wurde intraperitoneal 200 mg/kg
- 23 -
Cyclophosphamid, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung in einer Konzentration von 20 mg/ml verabreicht. Nach 4 Tagen wurden 3 χ 10 Zellen von E. coli (Stamm A4), suspendiert in 0,2 ml einer physiologischen Kochsalzlösung, intraperitoneal verabreicht. 1 Stunde nach der Infizierung wurde eine Lösung einer gegebenen Menge aus humanem Serumalbumin, Human-Pepsin, humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym oder einer Mischung aus Human-Pepsin und humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym in gleichen Mengen, gelöst in 0,1 ml einer physiologischen Kochsalzlösung, intravenös verabreicht und die Verabreichung wurde während 7 Tagen täglich durchgeführt. Die Überlebensrate der Tiere wurde festgestellt und die Er-
15 gebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt.
Tabelle 8
Probe Dosis
(mg/kg)		 Uberlebens-
rate (%)
Human-Serumalbumin 6 0
Human-Peps in 0,6 20
6 40
humanes Leukocyten-
Pepsin-ähnliches Enzym		 6 40*
gleichgewichtige Mi
schung aus Human-Pepsin
und humanem Leukocyten-
Pepsin-ähnlichen Enzym		 6 40*
* P < 0,05 (^2-Test)
Human-Pepsin, humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym und die Mischung daraus zeigten eine Heilwirkung auf E. coli-Infektionen von immunosuppressierten Mäusen.
5
Versuchsbeispiel 9
Gruppenvon 10 ICR-Stamm-Mäusen mit einem Gewicht von
jeweils 15 g, wurden intraperitoneal 6 χ 10 Zellen von C. albicans, suspendiert in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung, verabreicht. 1 Stunde nach der Infizierung wurde eine Lösung einer gegebenen Menge von Human-Serumalbumin, Human-Pepsin, humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym oder einer Mischung aus Human-Pepsin und humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym in gleichen Mengen, gelöst in 0,1 mlphysiologischer Kochsalzlösung, intravenös verabreicht, wobei die Verabreichung 7 Tage lang täglich vorgenommen wurde.
Die Überlebensrate der Tiere wurde festgestellt und die Ergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt.
Tabelle
Probe Dosis
(mg/kg)		 Überlebens
rate (%)
Human-Serumalbumin 6 40
Human-Pepsin 0,6 · 60
6 80
humanes Leukocyten-
Pepsin-ähnliches Enzym		 6 100*
gleichgewichtige Mi
schung aus Human-Pepsin
und humanem Leukocyten-
Pepsin-ähnlichen Enzym		 6 90
* P < 0,05 (^2-Test)
Human-Pepsin, humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym und die Mischung daraus zeigten eine Heilwirkung bei Candida-Infektion.
Die vorstehend untersuchten Infektionskrankheiten sind typisch für in den Körper eingedrungene oder dort erzeugte Fremdstoffe, z.B. Mikroorganismen,
25 wie Viren, Bakterien, Emucytes etc.
Versuchsbeispiel 1 O
Arterien
5
Gruppen von 10 Wistar-Stamm-Ratten (männlich) mit einem Gewicht von jeweils etwa 180 -g, wurden mit Tierfutter, dem 10 % Cholesterin zugefügt worden war, ernährt. Mit Beginn dieser Nährweise wurden 0,1 ml einer physiologischen Kochsalzlösung, enthaltend humanes Serumalbumin, Human-Pepsin, humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym oder eine gleichgewichtige Mischung aus Human-Pepsin und einem
humanen Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym, intravenös täglich verabreicht. Nach 3 Monaten wurden die Tiere getötet und die Arterien gesammelt. 100 mg der Arterien wurden gefriergetrocknet, mit 20 Volumina Methanol/Chloroform (1:3) extrahiert und 5 ml des Extraktes wurden in Stickstoffgas getrocknet.
Das Cholesterin im Rückstand wurde mittels eines Wako-Cholesterin-Kits (Warenzeichen) gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 10 gezeigt.
Tabelle
Probe Dosis
(mg/kg)		 Cholesterin
(mg/100 g ~
Arterie)		 1 18
Human-Serumalbumin 6 112 +_ 20
+_ 11*
Human-Pepsin 0,6
6		 91
50		 1 9*
humanes Leukocyten-
Pepsin-ähnliches Enzym		 6 51 _+ 14*
gleichgewichtige
Mischung aus Human-
Pepsin und humanem
Leukocyten-Peps in-
ähnlichem Enzym		 6 48
* P <0,05 (Student's t-Test)
20 Das Human-Pepsin, das humane Leukocyten-Pepsin-ähnliche Enzym und die Mischung daraus inhibierten die Cholesterinablagerung in den Arterien und wiesen eine Wirkung bei Arteriosklerosis auf.
Versuchsbeispiel
30 zündung
10 mg Natriumuratkristalle wurden in das Gelenk des linken Vorderfusses eines jeden männlichen Hundes
(3 Tiere in jeder Gruppe)mit einem Gewicht von etwa 10 kg injiziert und unmittelbar darauf erfolgte eine intravenöse Injektion von 10 ml einer physiologischen Kochsalzlösung, enthaltend Human-Serumalbumin, Human-Pepsin, humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym und eine gleichgewichtige Mischung aus Human-Pepsin und humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichem Enzym. In den nachfolgenden 24 Stunden wurde beobachtet, wie der Hund lief- Die Ergebnisse werden in Tabelle 11 gezeigt.
Tabelle
Probe Dosis Feststellung Il
(mg/kg)
Human-Serumalbumin 6 lief unter Ver
wendung von 3
Beinen während 1
bis 6 Stunden 11
nach der Injek
tion
Human-Pepsin 6 keine Abnormali-
tät
humanes Leukocyten-
Pepsin-ähnliches Enzym 6
gleichgewichtige Mi
schung aus Human-
Pepsin und humanem
Leukocyten-Peps in-
ähnlichem Enzym 6
Das Human-Pepsin, das humane Leukocyten-Pepsinähnliche Enzym unddie Mischung daraus inhibierten eine Laufabnormalität aufgrund von Urat und zeigten eine Wirkung gegenüber Gicht.
5
Versuchsbeispiel 12 10 Akuter_Toxizitätstest
Gruppen von jeweils 10 ddY-Stamm Mäusen (männlich) mit einem Gewicht von jeweils 20 bis 25 g erhielten intravenös oder intraperitoneal 2 g/kg Human-Pepsin, ein humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym oder eine gleichgewichtige Mischung daraus, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung,und der Zustand wurde während 1 Woche beobachtet. Es wurde keine Abnormalität festgestellt.
Aus den vorhergehenden Ergebnissen wird ersichtlich, dass Human-Pepsin, ein humanes Leukocyten-Pepsinähnliches Enzym, welches die Hauptbestandteile in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind, sowohl in der Kontrolle von phagocytischen Funktionen wirksamsind und gleichzeitig auch geeignet sind, verschiedene Erkrankungen, die aufgrund der phagocytischen Funktionen verursacht werden, zu heilen, wie Tumore, Allergien, Infektionskrankheiten, Autoimmunerkrankungen, Immunodeffizienz, Arteriosklerose, Gicht, etc., wobei die hierbei erforderlichen Dosierungen
ausreichend sicher sind, wie aus dem akuten Toxizitätstest hervorgeht. Da diese Stoffe ausserdem humane Proteine sind, nimmt man an, dass nur sehr geringe Nebenwirkungen aufgrund einer Antigenität, wie ein anaphylaktischer Schock usw., auftreten und deshalb kann man erwarten, dass man hier ein ausserordentlich gutes Mittel für die klinische. Anwendung bei verschiedenen Tumoren hat. Die erfindungsgemässen Arzneimittel werden im allgemeinen als injizierbare Lösungen für intravenöse, intraarterielle, subkutane oder intramuskuläre Verabreichungen oder für topische Verabreichungen formuliert und sie können auch in Form von oralen Zubereitungen, Inhaliermitteln, Rektalsuppositorien etc., vorliegen. Die therapeu-
15 tischeDosis für Human-Pepsin oder das humane Leukocyten-Pepsin-ähnliche Enzym beträgt beim Erwachsenen 1 bis 1000 mg und vorzugsweise 5 bis 500 mg/Tag, wobei diese Dosis, je nach der Schwere der zu behandelnden Krankheit und der Art der Anwendung variiert
werden kann. Weiterhin kann man auch das Human-Pepsin und das humane Leukocyten-Pepsin-ähnliche Enzym in jedem Verhältnis kombiniert verwenden. Human-Pepsin und humanes Leukocyten-Pepsin-ähnliches Enzym kann man zu pharmazeutischen Zubereitungen in üblicher
25 Weise, zusammen mit gewünschten und üblichen pharmazeutischen Trägern oder Exzipientien formulieren.
Beispiele für feste Träger und Exzipientien, die hier vorteilhaft verwendet werden können, sind übliche Exzipientien, wie Lactose, Mannit, Maisstärke und
Kartoffelstärke; Binder, wie kristalline Cellulose,
Cellulosederivate, Gummiarabikum, Maisstärke und Gelatine; Zerfallsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke und Calciumcarbohydroxymethylcellulose; und Schmiermittel, wie Talcum und Magnesiumstearat. Beispiele für flüssige Träger, die man vorteilhaft verwenden kann, sinddestilliertes Wasser für Injektionen, physiologische Kochsalzlösung, Pflanzenöle für Injektionen und GIycole, wie Propylenglycol und Polyethylenglycol.
Bevorzugte Beispiele für Injektionen schliessen gefriergetrocknete Zubereitungen ein, die man vor der Anwendung auflöst, sowie injizierbare flüssige Zubereitungen, sowie orale Zubereitungen, einschliesslieh Kapseln, Tabletten, Granulaten, Pulvern und oralen flüssigen Zubereitungen, sowie weiterhin inhalierbare Zubereitungen, einschliesslich gefriergetrockneter Pulver, und Zubereitungen für eine rektale Verabreichung in Form von Rektalsuppositorien.
Beispiele der Erfindung folgen:
25 Beispiel 1
100 mg Human-Pepsin wurden in 10 ml physiologischer Hochsalzlösung gelöst und aseptisch durch ein Membranfilter filtriert. Das Filtrat wurde in einen sterilisierten Glasbehälter in einer Menge von 1,0 ml gegeben und gefriergetrocknet und dann verschlossen unter Erhalt einer gefriergetrockneten Pulverzubereitung.
Beispiel 2
10Og gefriergetrocknetes Human-Pepsin/ 97 g Lactose und 3 g Magnesiumstearat wurden jeweils abgewogen 5 und gleichmässig miteinander vermischt. Die Mischung wurde in Nr. 2-Gelatinekapseln in einer Menge von 200 mg eingefüllt und erhielt einen enterischen Überzug, unter Erhalt von enterischen Kapseln.
Beispiel 3
100 mg eines humanen Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzyms wurden in 10 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst und aseptisch durch ein Membranfilter filtriert. Das Filtrat wurde in sterilisierte Glasbehälter in einer Menge von 1,0 ml jeweils eingefüllt und dann gefriergetrocknet, unter Erhalt einer gefriergetrockneten Pulverzubereitung.
Beispiel 4
Eiweisslecithin, Cholesterin und Diacetylphosphat wurden in einem Molverhältnis von 7:2:1 vermischt und dann wurden 100 mg davon in 12,5 ml Chloroform gelöst und ein dünner Film auf einer Flaschenwand ge-
bildet. Dieser Film und 25 ml Phosphatpuffer, enthaltend 50 mg Human-Pepsin, und 5 0 mg eines humanen
- 33 -
Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzyms wurden vermischt, unter Erhalt einer Dispersion. Diese wurde mit Ultraschall behandelt und mit 110.000 G zentrifugiert undder erhaltene Niederschlag wurde in 3 ml physiologischer Kochsalzlösung suspendiert und sterilisiert. Man erhielt eine Zubereitung, bei der eine gleichgewichtige Mischung aus Human-Pepsin und humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym mit einem Liposom vorlag.
10

Claims (8)

HOFFMANN · EITLE & PARTNER 3 3 41/60 PATENT- UND RECHTSANWÄLTE PATENTANWÄLTE DIPL.-ΙΝβ. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL-ING. W. LEHN DIPU-ΙΝβ. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H -A. BRAUNS · DIPL.-ING. K. GORO DIPL.-ING. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE 39 427 o/wa MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD., TOKYO / JAPAN Arzneimittel mit einer Phagocyten-Kontrollwirkung PATENTANSPRÜCHE
1. Arzneimittel mit Phagocyten-Kontrollwirkung, dadurch gekennzeichnet , dass es eine pharmazeutisch wirksame Menge von Human-Pepsin und/oder humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
2. Arzneimittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das Human-Pepsin sich entweder von humanem Magen oder humanem Urin ableitet.
3. Arzneimittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , - dass das Human-Pepsin ein Molekulargewicht von 32.000 bis 38.000, einen isoelektrischen Punkt von 1 bis 3, eine maximale Absorption von 274 nm aufweist, ei.it. positive Ninhydrinreaktion ergibt und leicht löslich in Wasser und unlöslich in Ether und Chloroform ist.
4. Arzneimittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das humane Leukocyten-Pepsin-ähnliche Enzym ein Molekulargewicht von 35.000 bis 41.000, einen isoelektrischen Punkt von 2,5 bis 3,5, eine maximale Absorption von 278 nm aufweist, eine positive Ninhydrinreaktion ergibt und leicht löslich in Wasser und unlöslich in Ether und Chloroform ist.
5. Arzneimittel gemäss Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, dass es in Form einer
wasserlöslichen oder einer gefriergetrockneten Injektion vorliegt.
6. Arzneimittel gemäss Anspruch 1, dadurch g e 25 kennzeichnet, dass es in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Pulvern oder
flüssigen oralen Zubereitungen vorliegt.
BAD ORIGINAL
7. Arzneimittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass es in Form eines Inhaliermittels oder als Suppositorium vorliegt.
8. Verwendung von Human-Pepsin und/oder humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym zur Herstellung eines Arzneimittels für die Kontrolle von phagocytischen Funktionen.
?. Verwendung von Human-Pepsin und/oder humanem Leukocyten-Pepsin-ähnlichen Enzym zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten, Gicht und Arteriosklerose.
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