DE3941324C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines prophylaktischen und
therapeutischen Mittels für Taubheit
wie akuter perzeptiver Taubheit (Hörsturz),
chronischer neurotischer Taubheit und neurotisches Ohren
sausen,
dessen Wirkung auf der Aktivierung von
verletzten Neurozyten beruht.
Während Steroidhormone bei Hörsturz, Facialislähmung,
usw. indiziert
sind, haben diese Hormone ernsthafte Nebenwirkungen und
können kaum für längere Behandlungsdauer oral verabreicht
werden.
Andererseits gibt es kein wirksames Arzneimittel für
neurotische Taubheit (einschließlich seniler Taubheit),
neurotisches Ohrensausen,
usw., noch sind unbedenkliche
Behandlungsmodalitäten verfügbar. Die pharmazeutische
Industrie war daher gezwungen, ein Arzneimittel zur
Verfügung zu stellen, das keine Nebenwirkungen hat, für
die Behandlung oder die Erleichterung bei diesen
Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines
prophylaktischen und therapeutischen Arzneimittels, das
in der Lage ist, verletzte Neurozyten zu aktivieren, und
das entweder eine neutrale Protease oder eine neutrale
Protease plus einer geringeren Menge von einer oder
mehreren anderen Proteasen oder Pronase enthält.
Die Erfindungsurheber nahmen Kenntnis von der Wirksamkeit
neutraler Proteasen als prophylaktische therapeutische
Mittel für hartnäckige chronische Krankheiten und fanden
insbesondere, daß eine Metall-Neutralprotease, die im
folgenden kurz als MNP1 bezeichnet wird, nicht nur eine
starke entzündungshemmende Wirkung, sondern auch eine
Wirkung in Richtung der Aktivierung von verletzten
Neurozyten hat.
Daher wurde gefunden, daß MNP1 die Gehirnnerven, die aus
stark differenzierten Neurozyten zusammengesetzt sind und
die Geruchsnerven, Sehnerven, Facialisnerven, Hörnerven,
Zungennerven und rückläufigen Kehlkopfnerven stimulieren
und aktivieren, wobei eine hervorragende Wirksamkeit
nicht nur gegen plötzliche Taubheit (Hörsturz),
sondern auch gegen neurotische Taubheit, neurotisches
Ohrensausen,
usw. gezeigt wird, die selbst auf
Steroidhormone nicht ansprechen. Die Erfinder haben das
Enzym klinischen Versuchen unterworfen und deren
hervorragende Wirksamkeit und vollständige Abwesenheit
von nachteiligen Wirkungen bestätigt.
Die Proteasen, die als aktive Bestandteile gemäß der
Erfindung verwendet werden können, umfassen unter anderem
Trypsin, α-Chymotrypsin, Promelain, Papain,
Serratiopeptidase, Peptidase, Cephaprose, Protease,
Pronase, Prozyme, Urokinase, Pancreatin, Fibrinolysin,
Esterase und Kollagenase, wobei diese Enzyme einzeln oder
in Kombination verwendet werden können. Das erfindungsgemäß
verwendete Proteasegemisch kann in
verschiedene Dosierungseinheiten zur oralen Verabreichung
formuliert werden, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern,
Granulaten usw., oder in verschiedene Dosierungsformen
für die parenterale Verabreichung, wie Injektionen,
Suppositorien, Salben usw. Während die Dosierung von der
Art der Enzyme abhängt, sowie von der Kondition des
Patienten, der Verabreichungsmethoden, der Dosierungsform
usw., kann das gewünschte Ziel der Erfindung im
allgemeinen durch Verabreichen von 1 bis 5000 mg je
erwachsenen Menschen, beispielsweise auf oralem Wege
erreicht werden.
MNP1, ein aktives Mittel gemäß der Erfindung, ist eine
neutrale Protease, die durch Mikroorganismen des Stammes
Streptomyces hervorgebracht wird. Dieses Enzym kann aus
einem Kulturmedium von Streptomyces griseus durch
Chromatographie mit einem Ionenaustauscher, wie
Carboxymethyl(CM)-cellulose, Diethylaminoethyl(DEAE)-
cellulose usw., oder einem Affinitätsträger (z.B.
Sepharose), der Carbobenzyloxyglycylleucin (Cbz-Gly-Leu),
Leucinamid (Leu-NH2), Phenylalanin (Phe) oder dergleichen
als Ligand trägt, gereinigt werden. Dieses Enzym hat die
folgenden chemischen Eigenschaften:
Neutrale Protease | |
Molekulargewicht: | |
42 000 ± 5000 | |
SDS-Elektrophorese | (TSKG 3000 SW) |
Gelfiltration | 28 000 ± 7000 |
Isoelektrischer Punkt:
p1 = 4,76 ± 1,0
p1 = 4,76 ± 1,0
Substratspezifität:
Optimaler pH für die enzymatische Aktivität:
pH 5,5∼9,5 (6∼9)
pH 5,5∼9,5 (6∼9)
Stabilität:
pH 4∼10 (7∼9)
pH 4∼10 (7∼9)
Inhibitoren:
EDTA, Phosphoramidon, Leucin
EDTA, Phosphoramidon, Leucin
Löslichkeit:
leicht löslich in Wasser und unlöslich in Aceton und Ethanol
leicht löslich in Wasser und unlöslich in Aceton und Ethanol
Elektrophorese:
70% Polyacrylamidgel (pH 8,0) Rf = 0,09
70% Polyacrylamidgel (pH 8,0) Rf = 0,09
Die genannte MNP1 kann durch biotechnologische Mittel
ebenfalls gereinigt werden. Zum Beispiel kann nach der
Bestimmung der Struktur des neutralen Proteasegens die
entsprechende DNA in das Plasmid pIJ702 eingefügt werden,
wonach das erhaltene Rekombinationsplasmid mit einem
entsprechenden Enzym oder Enzymen gespalten wird und das
relevante Fragment in Spreptomyces lividans als
Gastsubstrat inkorporiert wird. Die neutrale Protease
(MNP1), die vom Wirt produziert wird, wird dann aus der
Kultur gereinigt.
Die Erfindung wird durch folgende beigefügte Zeichnungen
erläutert.
Fig. 1 (I) ist ein Audiogramm im klinischen Fall 1;
Fig. 1 (II) ist ein Audiogramm im klinischen Fall 2;
Fig. 1 (III) ist ein Audiogramm im klinischen Fall 3; und
Fig. 1 (IV) ist ein Audigramm im klinischen Fall 4;
Bei der praktischen Durchführung der Erfindung zeigte
sich, daß Serratiopeptidase, die von Mikroorganismen des
Stammes Serratia abgeleitet ist, und Thermolysin, das von
Mikroorganismen des Stammes Bacillus abgeleitet ist, eine
Substratspezifität aufweist, so daß diese als aktiver
Bestandteil verwendet werden können.
Die erfindungsgemäß verwendeten prophylaktischen und therapeutischen, neutrale Protease(n) enthaltenden Mittel
können in verschiedenen Dosierungsformen durch
anerkannte pharmazeutische Verfahrensweisen für die orale
Verabreichung formuliert werden. Weiterhin kann das
Mittel in anderer Weise in solchen Dosierungsformen
verabreicht werden, wie Injektionen, Suppositorien und
Salben. Außerdem kann das Mittel in Kombination mit
anderen Arzneimitteln, wie therapeutischen Arzneimitteln
gegen Krankheiten von Niere und Leber, therapeutischen
Arzneimitteln für Gelenkrheumatismus, Steroidhormone,
Antibiotika, Immunpotentiatoren, Antitumormitteln usw.
verwendet werden.
Es ist bekannt, daß adrenokortikotrope Hormone, auch
Steroidhormone genannt, die bei der Behandlung von
verschiedenen Entzündungskrankheiten verwendet werden,
dramatische Wirkungen, aber ebenso auch ernsthafte
Nebenwirkungen aufweisen. Es ist bemerkenswert
festzustellen, daß die neutrale(n) Protease(n) als therapeutisches Mittel gemäß der
Erfindung hervorragende Wirkungen zeigt, die denjenigen
der Steroide bei allen auf Steroide ansprechenden
chronischen Entzündungskrankheiten vergleichbar sind und
trotzdem keine der ernsthaften Nebenwirkungen der
Steroide aufweisen.
Die Dosierung kann mit der Art der neutralen Protease,
der zu behandelnden Krankheit, der Verabreichungsmethode,
der Dosierungsform usw. schwanken, jedoch kann für die
orale Verabreichung die tägliche Dosis von 1 bis 5000 mg
je erwachsenen Menschen reichen. Im Falle einer Protease,
die gegen Magensäfte instabil ist, kann die gewünschte
Wirkung dadurch erreicht werden, daß sie in eine enteral
beschichtete Zubereitung formuliert wird.
Wenn die Dosierung in Wirkungseinheiten von jeder
neutralen Protease ausgedrückt wird, wobei die enteral
beschichtete Zubereitung als Beispiel genommen wird, kann
das gewünschte Ziel durch orale Verabreichung von 2000
bis 4000 Einheiten bei der Serratiopeptidase, die von
Mikroorganismen des Stammes Serratia abgeleitet ist, und
mit 5000 bis 500 000 Tyrosineinheiten bei der neutralen
Peptidase, die von Mikroorganismen des Stammes
Streptomyces abgeleitet ist, erreicht werden. Es sollte
jedoch dazu bemerkt werden, daß je nach der Art der
neutralen Protease eine enteral beschichtete Zubereitung
vorzugsweise verwendet wird.
Ein Kennzeichen der erfindungsgemäß verwendeten prophylaktischen und therapeutischen neutralen
Protease(n) gegen akute und
chronische neurotische Taubheit, Ohrensausen,
usw. ist dasjenige,
daß nur die neutrale Protease oder die neutrale Protease
und die anderen Proteasen in den Nervenzellen
transloziert werden, um die verletzten Zellen zu
aktivieren und die Zellen zu verbessern und
wiederherzustellen, insbesondere Neurozyten bis zum
normalen Zustand, wie demonstriert wurde.
2 g Serratiopeptidase, aus Serratia marcescens, 190 g
Lactose und 70 g Kartoffelstärke wurden gleichmäßig
gemischt und mit einer 3%igen Lösung von
Hydroxypropylcellulose geknetet. Das Gemisch wurde
granuliert und die erhaltene Granulierung gemischt mit
0,3% Magnesiumstearat und dann zu Tabletten formgepreßt.
2 g einer neutralen Protease, abgeleitet von Streptomyces
griseus, wurde mit 40 g Lactose vermischt und nach Zugabe
von 1,0 g Hydroxypropylmethylcellulose das Gemisch
granuliert. Das erhaltene Granulat wurde gleichmäßig mit
Celluloseacetatphthalat beschichtet und ergab enteral
beschichtete Körner.
Die enteral beschichteten Körner aus neutraler Protease,
die gemäß Beispiel 2 hergestellt waren, wurden in Kapseln
eingefüllt und ergaben Kapseln.
Es wurden 6157 mg Witepsol H-15 (Dynamit Nobel, ein
Triglycerid einer höheren gesättigten Fettsäure) und
325 mg Polyoxyethylenlaurylether (Nikko Chemicals, BL-25)
durch Erhitzen verschmolzen. Danach wurden 500 mg Pulver
der neutralen Protease, die von Streptomyces griseus
abgeleitet war, zu der Schmelze zugefügt und
dispergiert, und die erhaltene Dispersion wurde in eine
Form für Suppositorien von 130 mg eingegossen. Nach der
Verfestigung war das erhaltene Suppositorium aus der Form
gelöst.
Die klinischen Fälle waren wie folgt:
Der Patient hatte plötzlich eine linksseitige Taubheit
und Ohrensausen erlitten, die zehn Tage anhielten und
hatte eine Klinik für innere Medizin aufgesucht, wo ein
orales Vitaminpräparat verschrieben wurde. Es trat jedoch
keine Verbesserung auf, daher besuchte der Patient das
Krankenhaus der Anmelderin.
Ein Hörtest und ein Gleichgewichtstest führten zur
Diagnose der akuten perzeptiven Taubheit (Hörsturz)
(links) und Ohrensausen (links) (vgl. Fig. 1 (I)).
Die orale Verabreichung von MNP1, 5 Tabletten/Tag (2
Tabletten am Morgen, 1 Tablette am Nachmittag und 2
Tabletten nach der Abendmahlzeit), ergab eine dramatische
Wiederherstellung des Gehörs auf Normalwerte nach vier
Wochen. Das Ohrensausen verschwand ebenfalls.
Der Patient hatte bilaterale Taubheit und Ohrensausen
fünf Tage lang und besuchte das Krankenhaus der
Anmelderin. Nach dem Hörtest und dem Gleichgewichtstest
wurde ein Hörsturz diagnostiziert. Obwohl ein
Steroidhormon (Rinderon) verabreicht worden war, besserte
sich die Taubheit nicht, sondern wurde sogar leicht
verschlimmert.
Es wurde MNP1, 3 Tabletten/Tag verabreicht, nach 28 Tagen
Verabreichung von Rinderon und 47 Tagen der Behandlung
verbesserte sich der akustische Akutzustand merklich und
ging auf Normalwerte zurück, und auch das Ohrensausen
verschwand (vgl. Fig. 1(II)).
Von 15 der Patienten mit Hörsturz zeigten neun von zehn
mit MNP1 behandelte ein hervorragendes Reagieren und zwei
von fünf, die mit Empynase-PD behandelt waren, zeigten
ein hervorragendes Reagieren.
Die Patientin besuchte einen bestimmten HNO-Arzt wegen
einer Taubheit, die ein Jahr früher aufgetreten war und
als perzeptive Taubheit diagnostiziert worden war. Obwohl
die Patientin verschiedene Behandlungen erhielt, trat
keine Besserung auf, und die Taubheit verschlimmerte sich
fortschreitend und entwickelte ein Ohrensausen.
Dementsprechend besuchte die Patientin das Krankenhaus
der Anmelderin am 16. März 1989. Das Hören und die
Gleichgewichtsversuche führten zur Diagnose einer
chronischen perzeptiven Taubheit (links) und Ohrensausen
(links). Es wurden oral MNP1, 5 Tabletten/Tag (zwei
Tabletten am Morgen, eine am Mittag, zwei am Abend)
verabreicht, was eine dramatische Verbesserung und eine
Rückkehr auf fast normales Hören nach 48 Tagen führte
(vgl. Fig. 1(III)).
Die Hörfähigkeit hatte allmählich seit Mai letzten Jahres
abgenommen und wurde als chronische perzeptive Taubheit
bei einem HNO-Arzt diagnostiziert. Trotz verschiedener
Behandlungen nahm die Hörfähigkeit allmählich ab. Am
24. Dezember 1988 besuchte die Patientin das Krankenhaus
der Anmelderin mit Beschwerden von Taubheit und
Ohrensausen. Beim Hörtest und Gleichgewichtstest wurde
eine Diagnose von chronischer neurotischer Taubheit
(bilateral) und Ohrensausen (bilateral) festgestellt.
Fünf MNP1-Tabletten wurden oral verabreicht und 66 Tage
später war die Hörfähigkeit merklich verbessert und das
Ohrensausen war verschwunden (vgl. Fig. 1(IV)).
Unter 35 Patienten mit chronischer perzeptiver Taubheit
wurden hervorragende Heilergebnisse bei 13 von 25
Patienten, denen MNP1 verabreicht worden war und zwei von
zehn, denen Empynase-PD verabreicht worden war.
Die prophylaktische und therapeutische Verwendung der neutralen Protease(n) gemäß
der Erfindung für neurotische Taubheit,
usw. zeigt eine Wirkung sowohl bei der
Verwendung von MNP1 allein als auch von MNP1 und anderen
Proteasen, die darin enthalten sind und die auf verletzte
Neurozyten wirken, um die Zellen zu aktivieren und ihre
Funktion zu verbessern mit größerer Wirkung als diejenige
von Steroid-Arzneimitteln und ohne Nebenwirkungen.
Claims (6)
1. Verwendung einer neutralen Protease oder eines Gemisches aus einer neutralen
Protease und einer oder mehrerer Proteasen oder Pronase als Aktivator
für verletzte Neurozyten zur Behandlung von Taubheit, insbesondere von akuter
perzeptiver Taubheit, chronischer neurotischer Taubheit und von neurotischem
Ohrensausen.
2. Verwendung einer neutralen Protease oder eines Gemisches aus einer neutralen
Protease und einer oder mehrerer Proteasen oder Pronase nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß die neutrale Protease eine neutrale Protease
ist, die durch Mikroorganismen des Stammes Streptomyces gebildet worden ist.
3. Verwendung einer neutralen Protease oder eines Gemisches aus einer neutralen
Protease und einer oder mehrerer Proteasen oder Pronase nach Anspruch
1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die neutrale Protease die Metall-Neutralprotease
MNP₁ von Streptomyces ist.
4. Verwendung einer neutralen Protease oder eines Gemisches aus einer neutralen
Protease und einer oder mehrerer Proteasen oder Pronase nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß die neutrale Protease Serratiopeptidase ist,
die durch Mikroorganismen des Stammes Serratia erzeugt worden ist.
5. Verwendung einer neutralen Protease oder eines Gemisches aus einer neutralen
Protease und einer oder mehrerer Proteasen oder Pronase nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß die neutrale Protease Thermolysin ist, die
durch Mikroorganismen des Stammes Bacillus gebildet worden ist.
6. Verwendung einer neutralen Protease oder eines Gemisches aus einer neutralen
Protease und einer oder mehrerer Proteasen oder Pronase nach einem der
Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich zu der neutralen
Protease eine oder mehrere Proteasen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Trypsin, alpha-Chymotrypsin, Promelain, Papain, Serratiopeptidase, Peptidase,
Cephaprose, Protease, Pronase, Prozyme, Urokinase, Pankreatin, Fibrinolysin,
Elastase und Collagenase, verwendet werden.
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