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Hintergrund der Erfindung
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Fachgebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Behandlung für Lupus.
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Beschreibung des Standes
der Technik
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Lupus
Erythematosus („Lupus") ist eine chronische
entzündliche
Krankheit, die die Haut, die Gelenke, das Blut und die Nieren sowie
andere Teile des Körpers
betreffen kann. Lupus ist eine „Autoimmun"-Krankheit, bei der das Immunsystem
gegen Teile des Körpers
gerichtete Antikörper
bildet. Normalerweise reagieren Antikörper nur mit Bakterien, Viren
und anderen Fremdsubstanzen. Wenn „selbst"-Antikörper gebildet werden, kann
ein Schaden entweder durch einen direkten durch Antikörper vermittelten
Angriff auf Körpergewebe
oder indirekt durch Immunkomplexe auftreten. Immunkomplexe sind
die Reaktionsprodukte zwischen Teilen des Körpergewebes und den Antikörpern. Diese
Komplexe bauen sich in der Haut oder in den Gelenken oder in den
Nieren auf und rufen viele der Symptome von Lupus hervor. Obwohl
viele Fälle
von Lupus leicht sind, kann die Krankheit ernsthafte lebensbedrohliche Symptome
hervorrufen.
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Lupus
ist eine von einer Anzahl von „rheumatischen" Krankheiten, die
im Allgemeinen auch eine Autoimmunkomponente einschließen. Gewöhnlich wird
viel des Schadens von Lupus und anderen rheumatischen Krankheiten
durch entzündliche
Prozesse vermittelt. Eine Entzündung
ist im Allgemeinen ein Prozess, bei dem die Zirkulation zu einem
Bereich des Gewebes erhöht
ist und die Blutgefäßwände leck werden,
so dass weiße
Blutzellen in die Region eindringen und Fremdkörper angreifen können. Wenn Autoantikörper einbezogen
sind, werden die eigenen Gewebe des Körpers angegriffen und geschädigt oder
zerstört.
Wenn die Entzündung
in den Gelenken auftritt, kann der dämpfende und schmierende Knorpel
der Gelenke geschädigt
werden. Dies ruft Reibungsschäden
an den Knochen des Gelenkes hervor, was zu mehr Entzündung und
mehr Schädigung führen kann.
Dies ist der Grund, warum oft entzündungshemmende Arzneimittel
verwendet werden, um Lupus und andere entzündliche Gelenkkrankheiten zu
behandeln. Es wird im Allgemeinen angenommen, dass einige Gelenkkrankheiten,
wie Osteoarthritis, mehr eine „Verschleiß- und Riss"-Krankheit sind, wobei
der Knorpel natürlich abgetragen
wird. Das Endprodukt ist jedoch immer noch eine Entzündung (die
weitere Schädigung
hervorruft), so dass entzündungshemmende
Arzneimittel auch wirksam sind.
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Die
häufigst
verwendeten entzündungshemmenden
Arzneimittel sind nichtsteroide entzündungshemmende Arzneimittel,
wie Ibuprofen oder Ketoprofen, die an den entzündlichen Prozessen abwärts von den
weißen
Blutzellen angreifen. Steroide beeinflussen direkt die weißen Blutzellen,
indem sie ihre Replikation verlangsamen oder indem sie ihre Zerstörung durch
Apoptose beschleunigen. Andere wirksame Arzneimittel sind cytotoxische
Arzneimittel, wie Imuran, die das Immunsystem (und daher die Entzündung) unterdrücken, indem
sie sich schnell teilende Zellen, wie Immunzellen, schädigen.
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Wie
verstanden werden wird, können
alle diese Arzneimittelbehandlungen schwerwiegende Nebenwirkungen
haben. Nicht-steroide entzündungshemmende
Arzneimittel können
schwerwiegende Schäden
am Verdauungssystem hervorrufen und verlängern häufig die Blutungszeiten. Steoride können abhängig machen
und haben eine große Vielzahl
von schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich Diabetes. Cytotoxische
Arzneimittel können
zur übermäßigen Unterdrückung des
Immunsystems führen,
mit daraus resultierenden Infektionen und sogar Krebs. Ferner können viele
entzündliche
Krankheiten – insbesondere
Lupus – nicht
adäquat
auf eine dieser Behandlungen antworten. Folglich bleibt ein extremes
Bedürfnis
nach sicheren und wirksamen Behandlungen für Lupus und andere entzündliche
Krankheiten bestehen.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Der
Erfinder hat herausgefunden, dass Bioflavonoide, insbesondere Flavonole
wie Quercetin, ergänzt
mit Bromelain und Vitamin C (500 mg von jedem, in Dosen drei Mal
täglich)
die Symptome von Lupus vollständig
umkehren können.
Luteolin, Myricetin und Rutin sind auch wirksame Bioflavonoide in der
vorliegenden Erfindung. Experimentelle Daten zeigen an, dass Luteolin
etwas wirksamer als Quercetin ist. Luteolin ist jedoch derzeit in
Mengen ökonomisch
schwierig zu erhalten.
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Obwohl
er nicht wünscht,
an eine einzige Erläuterung
für das
Funktionieren der vorliegenden Erfindung gebunden zu sein, glaubt
der Erfinder, dass ein signifikanter Teil der Wirksamkeit auf den
Effekten von speziellen Bioflavonoiden auf bestimmte zelluläre Ionenkanäle beruht.
In der Vergangenheit wurde gezeigt, dass anormale Kaliumkanalexpression
bei bestimmten Autoimmunkrankheiten mit der anormalen Immunantwort
verbunden ist. (Siehe „Abnormal K+ channel expression in Autoimmune Diseases..." von Chandy und Cahalan
veröffentlicht
1990 durch die University of California in Irvine und „Autoimmune diseases
linked to abnormal K+ channel expression
in double-negative CD4–CD8–T
cells", Eur. J.
Immunol., Cahalan M.D., Chandy G.K., Grissmer S., 1990, 20: 747–751). Ratten
mit experimentellem SLE (Systemischen Lupus Erythematosus), Diabetes
(Typ I) und EAE (Experimentelle Autoimmunencephalitis) wurden auf
den Kv1.3-Kanal getestet und es wurde gefunden, dass alle drei die
CD4– und
CD8–-T-Zell
(doppelnegative T-Zell)-Expression haben, die verschiedene mit den
entsprechenden Krankheiten verbundene Gewebe entzündet. All
diese Krankheiten zeigen eine Kontrolle der Lymphozytenproliferation durch
den Kv1.3-Kanal. Es wurde unabhängig
gezeigt, dass Flavonoide, insbesondere Quercetin, sehr wirksam beim
Modulieren der Leitung durch diesen Kaliumkanal sind. Dies legte
dem Erfinder nahe, dass Flavonoide bei der Kontrolle von menschlichem Lupus
wirksam sein könnten.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Die
vorliegende Beschreibung wird bereitgestellt, um jeden Fachmann
in die Lage zu versetzen, die Erfindung durchzuführen und zu verwenden, und legt
die besten Ausführungsformen,
die vom Erfinder in Erwägung
gezogen wurden, dar. Verschiedene Modifikationen bleiben jedoch
für den
Fachmann einfach ersichtlich, da die allgemeinen erfindungsgemäßen Prinzipien
hierin spezifisch definiert wurden, um eine wirksame Behandlung
für Lupus
bereitzustellen.
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Flavonoide
sind ubiquitäre
Sekundärprodukte,
die in den meisten Landpflanzen gefunden werden. Flavonoide sind
eher sauerstoffbasiert als stickstoffbasiert, wie herkömmliche
pharmazeutische Pflanzenverbindungen, wie Alkaloide. Als solche
sind sie eher Endterminuselektronenakzeptoren als Elektronendonoren.
Flavonoide hemmen die 5-Lipoxygenase in den Cytokinfreisetzungswegen,
da die Hydroxylgruppen an den 4'-,
3- und 7-Positionen
der Flavonoidmoleküle
Elektronen aufnehmen. (Siehe: Effects of FLAVONOIDS on Arachidonic
Acid Metabolism, A.F. Welton, L.D. Tobias, The Biochemistry of Cell
Activation Related to the Putative Action of FLAVONOIDS, S.G. Laychock,
Plant Flavonoids in Biology and Medicine: Biochemical, Pharmacological
and Structure-Activity Relationships, Seiten 231–242, 1986 Alan R. Liss, Inc.).
Flavonoide modulieren die Immunantwort durch Abfangen von freien
Radikalen, was die Bildung von Epoxyddiolen und den anschließenden Angriff
auf die DNA verhindert. Ferner werden katalytische Ionen und Signalüberträger durch Flavonoide
abgefangen (Siehe: Structural dependence of flavoinoid interactions
with Cu2+ ions: implications for their antioxidant
properties, Brown J.E., Khodr H., Hider R.C., Rice-Evans C.A., Biochem.
J., 15. März
1998; 330 (Teil 3): 1173–8).
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Eine
Anzahl biologischer Wirkungen von Flavonoiden wurden aufgeklärt. Zum
Beispiel hemmen Flavonoide die Deiodinase, die das Enzym ist, das die
Schilddrüsenfunktion
vermittelt. Iodothyronindeiodinase ist sauerstoffgebunden und beeinflusst
direkt die basale Oxygenierung. Flavonoide zeigen eine Mimikry der
sterischen Bindung von Liganden, die das Sauerstofftransportmolekül Iodothreonindeiodinase
binden. („Role
of FLAVONOIDS in the Oxygen-free Radical Modulation of Immune Responses", B. Pignol et al.,
Role of Flavonoids in the Oxygen-free Radical Modulation of the
Immune Response, Plant Flavonoids in Biology and Medicine II: Biochemical, Cellular
and Medicinal Properties, Seiten 173–182, 1998, Alan R. Liss, Inc.; "Structure Activity
Relationships of FLAVONOIDS Deiodinase Inhibitors and Enzyme Active
Site Model", S.V.
Cody, Plant Flavonoids in Biology and Medicine: Biochemical, Pharmacological,
and Structure-Activity Relationships, 1986, Alan R. Liss, Inc.,
Seiten 373–382).
Flavonoide „drehen" daher „den Thermostat" der Homeostase „herunter". („Iodothyronine
Deiodinase is Inhibited by Plant FLAVONOIDS", J. Koehrle, Seite 324, Structure Activity Relationships
of FIAVONOIDS Deiodinase Inhibitors and Enzyme Actvice Site Model;
S. V. Cody, Plant Flavonoids in Biology and Medicine: Biochemical, Pharmacological,
and Structure-Actvity Relationships, 1986, Alan R. Liss, Inc., Seiten
373–382).
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Es
wird angenommen, dass die Wirkung der Flavonoide in der vorliegenden
Erfindung durch den oben diskutierten Effekt auf die Ionenkanäle vermittelt
wird. Der Effekt auf die Schilddrüse zeigt jedoch an, dass die
Flavonoide erfindungsgemäß auf mehr als
ein biologisches System einwirken können. Der Erfinder schloss
Bromelain in die vorliegende Erfindung ein, da es einige Anzeichen
gibt, dass dieses Enzym bei der Regeneration von Knorpel in einem geschädigten Gelenk
helfen kann. Im Allgemeinen ist Bromelain alleine nicht wirksam
bei der Linderung der Gelenkschmerzen bei entweder durch Osteoarthritis
oder Lupus hervorgerufenen Gelenkentzündungen. Es ist logisch, dass
diese Verbindung bei Lupus nicht wirksam ist, da die fortgesetzte
durch Lupus induzierte Entzündung
jegliche die Gelenke reparierenden Wirkungen von Bromelain maskieren
würde. Es
scheint auch offensichtlich, dass Osteoarthritis zumindest in einigen
Fällen
durch einen entzündlichen Prozess
vermittelt wird. Dies kann erklären,
warum die Bromelain-Behandlung dieser Krankheit nicht sehr wirksam
war.
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Die
erfindungsgemäße Flavonoid-Komponente
kontrolliert jedoch die Entzündung
durch ihre Wirkungen auf die Ionenkanäle und möglicherweise durch andere noch
nicht aufgeklärte
biologische Wirkungen. Weiße
Blutzellen werden durch die Veränderungen
in den Ionenkanälen
deaktiviert, so dass die entzündlichen
Angriffe auf die Gelenke abnehmen. Die Herunterregulierung des Immunsystems
(wie durch weiße
Blutzellen mediiert) führt
zu einer erniedrigten Produktion von Autoantikörpern. Unter diesen Bedingungen
scheint Bromelain in der Lage zu sein, bei der Gelenkreparatur zu
helfen. Es erscheint wahrscheinlich, dass Bromelain auf irgendeine
Weise mit den Flavonoiden synergistisch ist, da die Behandlung mit
Flavonoiden aber ohne Bromelain eindeutig weniger wirksam ist als
die Kombination. Viele natürliche Nahrungsmittel
enthalten Flavonoide; wenige, wenn überhaupt welche, enthalten
jedoch Bromelain kombiniert mit wirksamen Flavonoiden. Es ist außerdem nicht
bekannt, ob die Kombination von Flavonoiden in natürlichen
Produkten die Gesamtwirksamkeit der „korrekten" Flavonoide herabsetzen könnte. Aus
welchem Grund auch immer war die einfache diätische Behandlung von Lupus
und verwandten Krankheiten nicht erfolgreich. Während der derzeitige Erfinder glaubt,
dass die Zugabe von Vitamin C zu der Flavonoid/Bromelain-Mischung
die Wirkung der Mischung steigert, ist es offensichtlich, dass die
Mischung ohne Vitamin C auch wirksam ist. Da Vitamin C jedoch relativ
harmlos ist, wurde es in der großen Mehrzahl der Tests verwendet.
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Screeningtests
durch Experten der Ionenkanalfuntion haben angezeigt, dass eine
Anzahl an Flavonoiden, insbesondere bestimmte Flavonole, die korrekte
Ladungsstruktur haben, um die Schlüsselionenkanäle zu regulieren.
Quercetin, das in der Mehrzahl der Tests der vorliegenden Erfindung
verwendet wurde, ist sehr wirksam in Tests der Ionenkanalfunktion.
Luteolin ist noch wirksamer als Quercetin in solchen Tests. Beschränkte Tests
haben gezeigt, dass das Ersetzen von Quercetin mit Luteolin in der
erfinderischen Formel etwas effektiver ist. Zur Zeit fehlt dem Erfinder
jedoch eine einfache Quelle für
Luteolin pharmazeutischer Qualität,
um zu zeigen, ob Luteolin insgesamt signifikant wirksamer ist. Quercetin
und Luteolin unterscheiden sich durch eine einzige Hydroxylgruppe
(die Luteolin im Vergleich zu Quercetin fehlt). Eine beschränkte Anzahl
an Tests haben gezeigt, dass Myricetin in der vorliegenden Erfindung etwas
wirksam ist; diese Verbindung weicht von Quercetin durch die Addition
von einem Hydroxyl ab. Zusätzlich
ist auch Rutin in der vorliegenden Erfindung moderat wirksam. Rutin
ist ein Glycosid (Rutinosid) von Quercetin, so dass der Metabolismus
von Rutin wahrscheinlich Quercetin zugänglich macht. Es ist wahrscheinlich,
dass andere Flavonoide mit strukturellen Ähnlichkeiten zu Quercetin oder
Luteolin oder Glycoside dieser Flavonoide erfindungsgemäß auch funktionieren
werden.
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Die
Ergebnisse der Behandlung von tatsächlichen Patienten mit der
erfinderischen Zusammensetzung waren äußerst dramatisch. Neben den
hierin beschriebenen Fällen
haben tatsächlich
dutzende von Patienten ähnliche
Ergebnisse gezeigt, wenn sie mit der Quercetin/Bromelain/Vitamin
C-Mischung behandelt wurden.
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Eine
der ersten untersuchten Personen war BZ, die seit neun Monaten bettlägrig war
und weder aufsitzen noch sich umdrehen konnte. Sie zeigte den typischen
Lupus-Schmetterlingsausschlag und wurde mittels eines Bluttests,
der einen positiven ANA (anti-Nukleinsäure-Antikörper)-Titer zeigt, diagnostiziert – auf Lupus
hinweisende Kriterien. Die Mutter der Patientin wurde zuvor positiv
auf Lupus getestet und mit verschiedenen Medikationen, einschließlich Plaquinel
und Cyclosporin, behandelt. Eine zweite Person, KA, wurde auch positiv
auf Lupus getestet und war mit Plaquinel und Cyclosporin behandelt worden.
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Beide
Testpersonen zeigten eine schnelle Erholung von den Symptomen der
Müdigkeit
und Depression und Schmerz, Eliminierung des verbundenen Ausschlags
und eine Rückkehr
zum normalen Lebensstil innerhalb von ein bis zwei Monaten vom Beginn
eines Regimes von einer Pille (500 mg Quercetin/500 mg Bromelain/500
mg Vitamin C) drei Mal täglich
mit der obigen Dosis. Nierenrötungen
hörten auf
und der Schmerz wurde außer
Kraft gesetzt. Beide Personen gaben an, dass sie sich ohne Nebenwirkungen
vollständig
gut fühlten
und behielten einen perfekten Gesundheitszustand, während sie
die erfinderische Zusammensetzung erhielten.
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Sowohl
BZ als auch KA hörten
nach zwei Monaten auf, die Medikation zu nehmen, da sie angaben,
da sie „vollständig erholt" waren. Wie angenommen
werden konnte, begannen die Symptome innerhalb von zwei Wochen wieder
zu erscheinen. Nach Wiedereinsetzen der Behandlung verschwanden
alle Symptome wieder. Dies zeigt an, dass das erfinderische Produkt
allein für
die Linderung von SLE (systemischem Lupus Erythematosus) verantwortlich
ist.
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Zusätzliche
Patienten haben auch ähnliche positive
Ergebnisse gezeigt. MK war eine 65 Jahre alte Frau mit seropositiver
rheumatoider Arthritis. Sie entwickelte Nebenwirkungen durch die
Methotrexat-Behandlung bei einer Dosis von 22,5 mg wöchentlich.
Ihr Methotrexat wurde beendet, und sie wurde auf die erfinderische
Zusammensetzung gesetzt. Innerhalb eines Monats zeigte sie eine
dramatische Abnahme der Gelenkentzündung.
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NM
war eine 37 Jahre alte Frau mit einer entzündlichen Polyarthritis und
positivem ANA (antinuklearem Antikörper). Sie hatte das Sjogrens-Syndrom mit einem
positiven SSA (anti-Ro)-Antikörper.
Nach drei Monaten der Behandlung mit der erfinderischen Zusammensetzung
bemerkte sie abnehmenden Haarverlust und eine Verringerung der Gelenkschmerzen
und Schwellungen. Ihre Serologien verbesserten sich auch. Ihr ursprünglicher
ANA-Titer war 170 und der SSA-Titer war 584 und manchmal viel viel
höher.
Ihre neuesten Serologien zeigten einen ANA-Titer von 67 und SSA
von 429.
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DS
war eine 57 Jahre alte Frau mit SLE/Sjogrens. Ihre Krankheitszeichen
waren Lungeninfiltrate und Lungenergüsse. Trotz hoher Dosen von
Prednison, Plaquenil und Imuran hatte sie fortgesetzt Lungensymptome,
Fieber, Gelenkschwellungen, und erhöhte anti-DNA-Antikörper. Nach
einmonatiger Behandlung mit der erfinderischen Zusammensetzung nahm
ihr anti-DNA-Spiegel von 454 auf 186 (normal weniger als 30) ab.
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LC
war eine 46 Jahre alte Frau mit SLE. Ihre Haupterscheinungsformen
waren Gelenkentzündung
und wiederkehrende Serositis. Sie hatte wiederkehrende Brustschmerzen
und Herzklopfen. Ihr Echokardiogramm in 1999 zeigte Klappenveränderungen
mit Spuren von Blutrückstrom
bei Mitralinsuffizienz und leichten bis moderaten tricuspidalen Rückfluss.
Sie hatte auch Lungenhochdruck mit einem systolischen RV-Druck von
45. LC begann mit der erfinderischen Zusammensetzung, und nach vier Monaten
wurden Prednison 20 mg qd und Plaquinel abgesetzt. Ihr letztes Echokardiogramm
zeigte eine Verbesserung – es
gab keine Zeichen mehr von Lungenhochdruck.
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Zu
dieser Zeit wurden mehr als 50 Patienten, die meisten mit einer
Form von Lupus aber auch andere mit verschiedenen entzündlichen
Gelenkkrankheiten, mit der erfinderischen Zusammensetzung behandelt.
Mehr oder weniger alle Patienten zeigten eine messbare Verbesserung
ihres Krankheitszustands.