JPS62215533A - 膠原病又は関節リウマチの予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、難治性慢性疾患予防治療剤、例えば、慢性腎
臓炎、腎臓ネフローゼ、膠原病、関節リウマチ、慢性肝
臓炎、肝硬変症の予防治療剤に関する。

〔従来の技術〕

慢性腎臓炎、慢性肝臓炎、膠原病及び関節リウマチにつ
いては既に良く知られており、殊に近年腎炎の治療は人
工透析などの機械を使用した腎臓移植などの新技法が用
いられている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記の新技法によれば、−見著しく進歩したように見え
るが、腎臓の炎症を改善し、腎臓機能を正常に戻すのが
医学本来の姿である。ところが、現在までのところ、効
果的な予防治療剤が提供されていないのが現状である。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者は、慢性炎症の発生及び治癒のメカニズムを永
年追求し、中性プロテアーゼ及び多１Ｎｇ又はムコ多Ｉ
ｉ類分解酵素が慢性腎臓炎、慢性肝臓炎、膠原病及び慢
性関節炎（リウマチ）の各種疾患の予防及び治療に有用
であることを見出した。

その後さらに研究を重ね、中性プロテアーゼが極めて強
い抗炎症作用を持つことを発見し、これを臨床試験に供
し、その卓越した効果と副作用が全くないことを確認し
た。

本発明の有効成分である中性プロテアーゼの一つとして
ストレプトミセス（Ｓ　ｔｒｅｐ　ｔｏｍｙｃｅｓ）属
の産生する中性プロテアーゼを挙げることができる。こ
の酵素は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｇｒｉｓｅｕｓ
の培養液より、カルボキシメチル（ＣＭ）セルロースや
ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）セルロースなどのイ
オン交換樹脂、そしてカルボベンジルオキシグリシルロ
イシン（Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ）、ロイシンアミド（
１，ｅｕ−ＮＨｔ）、フェニルアラニン（Ｐ　ｈ　ｅ）
などをリガンドとして持つアフィニティー担体（Ｓｅｐ
ｈａｒｏｓｅ等）を用いたクロマトグラフィーにより精
製され、次のような化学特性を有する。

〈中性プロテアーゼ〉 ↓ ■−Ｘ−Ｌｅｕ−Ｙ−（例Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｎ
ｕｔ）↓ ■−Ｘ−Ｐｈｅ−Ｙ−（例Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｎ
ＩＩ寡）このストレプトミセス属の産生ずる中性プロテ
アーゼなどと類似の基質特異性を示す５ｅｒｒａｔｉａ
属の産生ずるセラチオペプチターゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ
属の産生ずるサーモライシンなども本発明の有効成分と
して用いることができる。

本発明の予防治療剤は通常の製剤技術により、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などとして経口的に、注
射剤、製剤、軟膏剤として非経口的に投与できる。さら
に本則は、他の薬剤、例えば他の腎臓薬、肝臓薬、関節
リウマチ剤、ステロイドホルモン、抗生物質免疫賦活剤
、抗腫傷剤などと併用できる。

種々の炎症疾患の治療剤として使用される副腎皮質ホル
モン、即ちステロイドホルモンは、劇的な効果を示すが
、一方激しい副作用を持つことも良く知られている。本
発明の予防治療剤は、このステロイドホルモンが示す全
ての慢性炎症疾患に対する卓越した有効成分を有し、し
かもステロイドホルモンの示す激しい副作用を全く示さ
ないことは特記すべきことである。

投与量は、中性プロテアーゼの種類、疾病の種類、投与
法、剤型などによっても異なるが、経口投与の場合は成
人−人につき一日当たり１〜５０００■、胃液にて不安
定な中性プロテアーゼの場合は腸溶製剤として、目的を
達成することができる。

また、投与量を各中性プロテアーゼの活性単位で表した
場合には、腸溶製剤にて、５ｅｒｒａｔｉａ属由来のセ
ラチオペプチターゼは２．ＱＯＯ〜４０．０００単位、
ストレプトミセス属由来の中性プロテアーゼは５．００
０〜ｓｏｏ、ｏ。

Ｏチロシン単位の経口投与により目的を達することがで
きる。尚、中性プロテアーゼの種類により、腸溶製剤と
するのが好ましい。

本発明の慢性腎臓炎、慢性肝臓炎、膠原病及び関節リウ
マチなどの予防治療剤の特色は、中性プロテアーゼのみ
、又は中性プロテアーゼとその他のプロテアーゼが、腎
臓、肝臓及び障害部位に極めて多量に移行し、かつ障害
部位の組織には浮腫の消失、円形細胞の浸潤、血管の新
生、線繊素の溶解が認められ、腎臓疾患、肝臓疾患、膠
原病及び慢性関節炎などの慢性炎症像が改善されるのが
認められた。

〔実　施　例〕

次に実施例を説明する。

（実施例１） Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｕｓ由来のセラチ
オペプチダーゼ２ｇ、乳＄７！　１９０　ｇ、馬鈴薯澱
粉７０ｇを均一に混合した後、３％ヒドロキシプロピル
セルロース水溶液を江別練合する。混合物を整粉し、こ
の粒状物に対し、０．３％のステアリン酸マグネシウム
を混合して打錠し、錠剤とする。

（実施例２） Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｇｒｉｓｅｕｓ由来の中性
プロテアーゼ２ｇ、乳ＩＮ　４０　ｇを混合し、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース１０ｇを加え顆粒に成形
した後、酢酸フタール酸セルロースを用い均等に被膜し
腸溶性顆粒とする。

（実施例３） 実施例２で得た中性プロテアーゼ腸溶性顆粒をカプセル
に充填し、カプセル剤とする。

（実施例４） ウイテソプゾルＨ−１５（ダイナマイトノーベル社製：
高級飽和脂肪酸トリグリセリド）６１５７＋■とポリオ
キシエチレンラウリルエーテル（日光ケミカルズ社製；
ＢＬ−２５）３２５■を添加し、加温溶融させる。これ
にＳ　ｔｒｅｐ　ｔｏｅＡｙｃｅｓ　ｇｒｉｓｅｕｓの
産生する中性プロテアーゼ粉末５００■を添加し、分散
させ、１３０■の層剤型に注入し、固化後、型から分離
する。

〔臨　床　例〕

臨床例は以下の通りである。

（臨床例１） 男性　昭和６年生 診断名：慢性糸球体腎炎 主　訴：全身倦怠 現病歴＝５〜６年前より時に全身倦怠、顔面浮腫を訴え
た。

現　症：体格・栄養中等度、顔面やや蒼白やや浮腫状、
扁桃やや肥大、血圧１５６　／８９尿検査成！Ｉｔ　：
第１表の通り 大阪府立成人病センターに紹介、腎バイオプシーの結果
、糸球体基底膜の肥厚、腎実質にかなりの変成が認めら
れた。

中性プロテアーゼによる治療： 中性プロテアーゼ錠を１日６錠、毎食後２錠づつ内服し
た。

１力月後及び２力月後の尿試験成！ｆｉ（第１表）の結
果、中性プロテアーゼ錠内服２カ月後、尿検査成績が著
しく改善したので、再び大阪府立成人病センターにて腎
バイオプシーを行った。その結果、糸球体基底膜の肥厚
消失、腎実質も正常に戻った。中性プロテアーゼ内服に
より慢性糸球体腎炎が改善した（第１表）。

（次　　葉） （臨床例２） 女性　昭和７年生 診断名：慢性糸球体腎炎 主　訴：全身倦怠 現病歴＝７〜８年前より時に全身倦怠、顔面浮腫を訴え
、時に心悸元進を訴えた。

初診時尿検査： １日尿蛋白１．４ｋｇ及びその他の検査成績は第２表の
通り。

大阪大学病院に紹介、そこで腎バイオプシーにて糸球体
基底膜は著しく肥厚、腎実質にかなりの変成が認められ
た。

中性プロテアーゼによる治療： 中性プロテアーゼ錠を１日６錠、毎食後２錠づつ内服し
た。

１力月後及び２カ月後の尿試験成績（第２表）の結果、
中性プロテアーゼ錠内服２カ月後、尿検査成績が著しく
改善したので、再び大阪大学病院で腎バイオプシーを行
った。糸球体基底膜の肥厚消失、腎実質も正常に戻った
。約２カ月の中性プロテアーゼ内服により慢性糸球体腎
炎が治癒したく第２表）。

（しｎ法例３） 女性　昭ｆｉ１８年生 診断名：ネフローゼ症候群 主　訴：食欲不振、無気力感 現病歴：１年前より時に食欲不振、無気力感をを訴えて
いたが病院へ行かず放置、疲 労感激しく受診。

尿検査：　３．９ｇ／日の多量の蛋白尿を示す。

尿沈渣：顆粒円柱、硝子様円柱、脂肪円柱が認められる
。特に本症例には重屈折脂肪体が認められた。種々検査
の結果、ネフローゼ症候群と診断。

中性プロテアーゼによる治療： 中性プロテアーゼ錠を１日６錠、毎食後２錠づつ内服し
た。

２カ月後、尿蛋白認めず。尿沈渣消失。はぼ治癒した。

尿検査表（第３表）に示す如く、中性プロテアーゼ投与
前、１力月１′Ｊｔ２カ月後と比較検討した結果、尿検
査成績が著しく改善したので腎臓ハ・「オプシーを行い
、中性プロテアーゼ投与により腎臓糸球体、実質とも明
らかに改善された。

慢性腎炎は現在難治性疾患で、腎ネフローゼは更に難治
性のものであり、ステロイドホルモンの投与によらねば
ならない。しかし、ステロイドホルモンは副作用が激し
く次第に増量せねばならない結果、不幸な予後を示すも
のである。

先に本発明者は、慢性糸球体腎炎１例、ネフローゼ症候
群１例に、エンビナースＰを１日６錠内服せしめ、４力
月後にほぼ治癒した。その後、慢性腎炎の治癒率は種々
改良されて２４例中２例が治癒した。しかし今回、中性
プロテアーゼによる慢性腎炎の治療成績は、その効果が
著しく画期的であり、３０例例中８例が治癒した（第４
表）。

（臨床例４） 女性　大正５年生 診断名：慢性肝炎 主　訴：全身倦怠、食欲不振 現病歴：約７カ月前より全身倦怠及び食欲不振を訴え、
仕事をする気力がなくなった。

現　症：顔色やや蒼白、少し黄色を帯びる。腹部はやや
肥大するが、腹水貯留などの以上は認めず。

エコー検査、し線検査：両側腎臓、肺臓異常なし。胆嚢
やや肥大、胆石は認めず。膵臓、大腸、小腸、胃、十二
指腸には著変なし。

肝　１ｉ１：表面平滑、肝管腔はやや細くなっているが
、萎縮や限局性の異常像は肝組織には認められない。

肝機能検査：　第５表の通り 中性プロテアーゼによる治療： 中性プロテアーゼ錠を１日６錠、毎食後２錠づつ内服せ
しめた。６力月後肝臓機能検査は正常になった。

（臨床例５） 男性　大正１５５年 生断名：肝硬変、慢性肝炎 主　訴二食欲不振、右季肋部やや圧迫感、全身倦怠。

現病歴＝５〜６年前から上記症状あり、他の大病院に入
退院を繰り返していて肝硬変 と診断された。

現　症：肝臓やや肥大していた他、異常を認めず、血清
検査及び超音波診断を行った。

超音波診断：両側腎臓は異常なし、肺臓やや肥大、胆嚢
は大きな嚢胞状で、胆石は認めず。

総胆管は拡張せず、膵臓はやや腫張、表面平滑。膵膜内
部には著明な変化は認められなかった。

肝　臓：表面はほぼ平滑であるが、組織はやや萎縮、肝
管腔は細くなり、屈折を認めるが狂的には異常像は認め
られない。肝細胞のバイオプシーにて軽度の肝硬変と慢
性肝炎の像を認めた。

肝機能検査：　第６表の通り 中性プロテアーゼによる治療： 中性プロテアーゼ錠を１日６錠、毎食後２錠づつ内服せ
しめた。１ｚ力月後肝臓機能検査は正常になった。自覚
症状も快善、種々検査成績も正常になった。

（次　　葉） 慢性肝炎及び肝硬変は難治疾患の一つであり、治癒する
ことは困難である。

本発明者は、先に慢性肝炎２例、肝硬変１例にエンピナ
ースＰを１日６錠内服せしめ、７力月後には軽快した。

しかし、これらの症例は比較的軽症であった。即ち、検
査成績で、ＧＯＴ、ＧＰＴは６０以下であった。しかも
使用した症例３０例中４例（１３％）が治癒したに過ぎ
なかった。

しかし、この成績を足がかりにして更に研究を続け、中
性プロテアーゼによる治療法を開発した。中性プロテア
ーゼによる慢性肝炎の治療率は次の通り高率で、しかも
今回の症例は全てかなり重症で、ＧＯＴ、ＧＰＴは何れ
もＩＱＱ異常であったが、治癒率は抜群であった（第７
表）。

（次　　葉） 慢性腎炎、腎ネフローゼ、慢性肝炎、肝硬変など難治性
疾患にエンビナースＰを内服せしめ、この種の疾患の治
療に光明を認め、更に研究を進め中性プロテアーゼによ
る治療法を開発することにより画期的な結果を、おさめ
た。

ここで、更に研究を進め、難治性疾患の一つである膠原
病、関節リウマチなどに通用を拡大して著しい効果を認
めた。

膠原病 進行性鼻壊厄は、予後不良の鼻腔の壊死性の肉芽性疾患
の病名であるが近年治療法の進歩で必ずしも絶望的では
なくなったが、死亡率は、癌、肉腫、白血病に劣らず極
めて悪性の疾患である。

（臨床例６） 女子　２０才、会社員 診断名二進行性鼻壊厄 主　訴：鼻出血、脆性重湯、発熱。

現病歴：約６カ月前、鼻中隔に直埋が認められ、直埋除
去すると鼻中陽に穿孔が見られ、次第に癲疲形成が著明
となり穿孔は漸 次拡大し、２力月後には鞍型になった。

現　症：両側上腕、両側肘関節、両側膝関節部に攻落、
紫斑、処々に潰瘍形成を認める。顔面やや浮腫状、軽度
鞍型で鼻腔は両側下甲介粘膜萎縮、両側中甲介粘膜は膿
性血性癲疲で覆はれ、癲疲除去により少量の出血を認め
る。

治　療二発熱、聴性悪臭、重湯、鼻出血などの主訴、病
歴及び副鼻腔肺し線陰影、血沈値、ｒ−グロブリン値上
昇、鼻腔的所見より上記病名と診断し、ステロイドホル
モン（リンゾロン２■／日投与、２力月間持続した結果
、鼻腔的所見は入院時とほぼ同程度で小康を保ったが、
ステロイド副作用症状として満月様顔貌、腹部膨隆、皮
膚線条、腺窩部の帯状包疹も認められ、腎機能はやや障
害された。このままでは予後は最悪で死亡すると診断し
、ステロイドは中止したところ、再び発熱、聴性悪臭が
増悪し重湯、時々鼻出血が認められた。

ここで、中性プロテアーゼ錠を１日６錠内服して経過を
観察した。

１力月後、発熱、聴性悪臭はやや改善され、２力月後、
重湯も減少、鼻出血も消失、４力月後、はぼ治癒したが
、猶２カ月内服した。

（臨床例７） 男性　５１才 診断名二進行性鼻壊厄 現病歴＝４年前に高熱を訴え内科医を訪ねたが解熱せず
、外来を訪れた。

現　症：悪臭を放つ鼻炎と鼻根部の腫張を認め、鼻中隔
は小穿孔あり直埋に覆われてい た。Ｘ線検査、バイオプシー検査によ り上記疾患と診断した。一般血液検査 の他、蛋白分画、コレステロール、免 疫グロブリン値を検査したところ、甚 だしく障害されていた。

本症例は他の大病院にて副腎皮質ホ ルモン療法を受は一時快方へ向かった が、その後再発し今回は同ホルモン療 法でによっても効果少なく、そのため 投与量が著しく多量になり、しかも血 漿蛋白分画も障害が激しく予後不良と 診断した。

中性プロテアーゼによる治療： 中性プロテアーゼを１日６錠、毎食後２錠づつ内服せし
め経過を観察した。

１力月後、蛋白分画、免疫グロブリン、赤血球数、白血
球数も次第に改善され、２力月後、全身状態も次第に回
復し、重湯も減少、鼻出血も消失、５力月後はぼ治癒し
たが、猶６カ月内服した。

（臨床例８．９） 全身性エリテマトーデス症　２例 女子　４５才 女子　２６オ 中性プロテアーゼ錠を１日６錠投与し６力月後、軽快、
再発せず。

（臨床例１０，１１） 強皮症　２例 女子　５６オ 男子　４８才 中性プロテアーゼ錠を１日６錠投与し６力月にて軽快し
た。

本発明者は、先に、こう原病態液質の１例にエンビナー
スＰを使用し、１日６錠内服せしめ、病巣から分泌され
る物質に好影宮を与えると述ベたが、今回は膠原病であ
る＋１１進行性鼻壊痕、（２）全身性エリテマトーデス
、（３）強皮症、に中性プロテアーゼを内服し、この疾
患の改善する治療法を開発し、成功した。

（臨床例１２） 女性　６４才 診断名：慢性関節リウマチ、変形性関節症主　訴：右肺
関節痛。

現病歴：約２０年前より慢性関節リウマチと診断されて
治療を受けている。６年前変 形性を推管狭窄症による馬尾神経性間 歇波行が現れた。１年前から右膝関節 内側に歩行病が出現した０次いで徐々 に右膝関節のｌｌ！ｉ張が始まり日常生活の動作に困難
を来すようになった。

現　症：体格は肥満、右膝関節は腫張、右膝関節内側の
関節裂隙に圧痛を認めた。右肺の運動或いは最大伸展位
がとれず、伸展−１５度、屈曲１３５度であった。

Ｘ線所見：右膝関節の内側に管軸形成があり。

関節腔は狭小であった。

中性プロテアーゼによる治療： 中性プロテアーゼ錠１日６錠、毎食後２錠づつ内服した
。

２力月後、右関節痛が消失し、関節腫張も、骨鯨形成も
軽快し、関節腔もやや拡大した。

〔動物試験例〕

酵素の抗炎症作用を検討した。平均体重１７０ｇのラッ
トの胸腔内に２％カラゲニンを０゜１　ｍ　ｌ　／ラッ
ト投与して胸膜炎を惹起し、５時間後に胸膜炎の指標と
なる胸腔内の滲出液量、総蛋白質量、総細胞数を測定し
た。尚、酵素はカラゲニン投与の２分前にそれぞれの投
与量を静脈内に投与した。この結果は第８表の通りであ
る。酵素投与により胸膜炎が用量依存的に改善された。

また、０．３■／　ｋｇの酵素は１■／ｋｇのプロナー
ゼより更に強い改善効果が観察され、本酵素がプロナー
ゼに比較し強い抗炎症作用を存することが確認された。

〔発明の効果〕

本発明の慢性腎臓炎、慢性肝臓炎、膠原病及び関節リウ
マチなどの予防治療剤は、中性プロテアーゼのみ、又は
中性プロテアーゼとその他のプロテアーゼが、腎臓、肝
臓及び障害部位に極めて多量に移行し、かつ障害部位の
組織には浮腫の消失、円形細胞の浸潤、血管の新生、線
繊素の溶解が認められ、腎臓疾患、肝臓疾患、膠原病及
び慢性関節炎などの慢性炎症像が改善される効果がある
。

手続補正書（自発） 昭和６１年　５月２０日 特許庁長官　宇　賀　道　部　殿 ２、発明の名称 難治性慢性疾患予防治療剤 ３、補正をする者 事件との関係（特許出願人） 蒋崎茂巳 ４、代理人　■５．３０　　置０６−３６２−６５３６
（自　発） ６、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 （２）同第１６頁第８行に「以上は」とあるを。

「異常は」と訂正する。

（３）同第２１頁第１５行に「異常で」とあるを。

「以上で」と訂正する。

（４）同第２５頁第１３行に「法でによって」とあるを
、「法によって」と訂正する。

以上 手続補正書く自発） 昭和６２年　３月２５日 特許庁長官　黒　１）明　雄　殿 ２、発明の名称 難治性慢性疾患予防治療剤 ３、補正をする者 事件との関係（特許出願人） 藤崎茂巳 ４、代理人　■５３０　　置０６−３６２−６５３６（
自　　発） ６、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 訂正する。

以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、中性プロテアーゼのみ、又は中性プロテアーゼと少
   量のその他のプロテアーゼの一種若しくは二種以上を、
   有効成分とする難治性慢性疾患予防治療剤。