JPS58225026A - アミラ−ゼ活性および／またはリパ−ゼ活性亢進に起因する疾患の予防および治療剤 - Google Patents
アミラ−ゼ活性および／またはリパ−ゼ活性亢進に起因する疾患の予防および治療剤Info
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- JPS58225026A JPS58225026A JP57108047A JP10804782A JPS58225026A JP S58225026 A JPS58225026 A JP S58225026A JP 57108047 A JP57108047 A JP 57108047A JP 10804782 A JP10804782 A JP 10804782A JP S58225026 A JPS58225026 A JP S58225026A
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明はヒト尿中トリプシンインヒビターを有効成分と
するアミラーピ活性および７／またはりバーピ活性冗進
に起因する疾患の予防Ｊ３よび治療剤に関づる。 哺乳動物が炭水化物を含む食品を摂取した後に過血糖症
状が起ることが知られており、この症状は炭水化物がア
ミラーゼ、マルターゼ等のグリコシド加水分解酵素によ
り迅速にグルコースに分解されることに起因Ｊる。この
過血糖症状は糖尿病の場合に特に強く、且つ長時間持続
する。また、この食餌性過血糖症状時に、ざらに脂肪性
食餌を摂取するとインシュリンの強い分泌を起こし、そ
のために更に脂肪合成の増大および脂肪分解の減少の結
果、体内に脂肪が蓄積される。 アミラーげ活性■害物質は生体内においてアミラーゼ活
性を阻害するので、これらの現象が抑制され、そのため
、肥満症、脂肪症、過類脂質症、糖尿病、糖尿病前期、
膵炎等の生体内のアミラーピが関与づる疾患の予防ある
いは治療剤として有用である。 方、高脂而症は動脈硬化症進展のｔ￥Ｘ、要なリスクフ
ァクターであることはよく知られているところであり、
高脂而症を予防または治療するだめの様々な薬剤が開発
されている。 コレステ１１−ル、トリグリセリド、リン脂質等の面端
中の脂質の大部分は食餌に由来しており、−ぞの過剰摂
取おＪ、り処理障害の結果生じる脂質の不均衡により、
高脂血症をきたすと考えられている。従、つて、高脂血
症の予防、ひいては動脈硬化性疾患の予防に食餌療法が
有用とされている。また、同様の観点から食餌中の脂質
の吸収をコンｈロールすることも動脈硬化症の発症およ
び進展に重要な意義を有づるものと考えられる。従って
、食餌中の脂質の吸収に関与するりパーゼ活性を抑制し
得る薬剤は面端中の脂質量を抑制し、ひいては動脈硬化
性疾患を予防し得ることとなり、医薬どしての有用性を
期待し得るものである。 このような観点から、本発明者Ｉうはアミ活性ゼ活竹お
よびリパーゼ活性を阻害でる薬物は肥満症、糖尿病、動
脈硬化症等のいわゆる成人病の予防および治療剤として
極めて有用であるとの考えのもとに研究を重ねた結果、
ヒ１へ尿中ｉ〜リブシンインヒビターがトリプシン活性
のみならず、アミラーＵ活性およびリパーゼ活性をも阻
害することを見出し、本発明を完成した。 本発明の治療剤の有効成分であるヒト尿中トリプシンイ
ンヒビター（以下、：Ｕｌ−■という）は分子＠１７０
００〜７００００の分布を示す公知の糖蛋白質であり〔
プロクシｘ （Ｐｒｏｋｓｈ ） 、ジャーナル オプ
ラボラトリ−アンド クリニカル メゾ、Ｃシン（Ｊ
、 Ｌａｂ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｍｅｄ、 ） ７９巻
４９１頁 １９７２年〕、例えば須見らの方法〔ジＩｌ
−プル Ａブ バイオケミストリー（Ｊ 、 Ｂ ｉｏ
ｃｈｅｍ、 ） ｐ、 ３巻 １４１頁 １９７８カ゛
〕ににす、ヒト尿から精製することができる。 即ち、適当な方法によりヒ１〜尿を濃縮してアルギニン
ーセノノ’ ｌ−１−ス カラムを通過さＵた１麦、こ
のカラムを０．２Ｍ塩化ノー１〜リウムを含む２％アン
モニア水で溶出りる。次いで、常法により、溶出液をセ
フ１デツクスＧ１００のカラムにかけでゲルク「１７１
〜クラフイーを行ない、ｔＪＴＴ分画を得る。このよう
にして精製したＬＪ Ｔ Ｉは分子間約６７０００、等
電点ｐ１１２〜３．５〜１２％の中性糖を含む酸性糖蛋
白質である。 ＵＴＩの製法を更に製造例によって示す。 製造例 プ［１クシエ（Ｐｆ””０ｋＦｉ１１ ）の方法〔ジャ
ー−）′ルＪ オブ ラボラトリ−アンド クリニカル メディシン（
Ｊ、 Ｉ ａｌｉ、Ｃｌ１ｎ 、 Ｍａｄ、 ） ７９
＠ ４９１頁 １９７２年）に準じた。 健康成人尿６５０ 、ｅを濃縮した後、脱イオン水に対
して透析し、ＩＮＡ定水耐水酸化ナトリウム溶液 Ｈ７
、８に調整し、次いでｏ、ｏ５Ｍ１〜リス−塩酸緩衝液
（ｐＨ７，８）で充分に平衡化した［）ＥＡＥヒルロー
スカラム（２０Ｘ８０ｃｍ）を通過させる。同緩衝液４
０．ｅで洗浄した後、０．３Ｍ塩化す１〜リウムを含む
同緩衝液を用いて吸着しでいる（」Ｔ１を溶出させ、次
いで６０℃、２０分間の加熱処理を行ない、混入しくい
る１０テア−げを失活せしめ、ＵＴＩの分解を防１１シ
て、粗製（〕Ｔ ｌ ５２０ Ｔｊ’ Ｕを１ｑた。 このようにして得た粗製ｔＪ −１−１５２０万１ノを
、０．０２Ｍグリシン−塩酸緩衝液（１） ｌ−１３，
４）に溶解し、−夜透析した後、同緩衝液で平衡化した
ＤＥＡＥセル日−スカラム（８，ＯＸ６０ｃｍ）に吸着
させた。このカラムを同緩衝液１０ノ、次に０．２Ｍ塩
化ナトリウムを含む同緩衝液１０．ｅで順次洗浄した後
、０．４Ｍ塩化ナトリウｌいを含む同！１衝液８ノで（
Ｊ丁ｆを溶出した。活性両分を限外濃縮法で濃縮した後
、発熱性物質を含まないように調整したセファデックス
Ｇ−１００（ファルマシア社）を充填したカラム（１０
Ｘ９５ｃｍ）を用い、生理食塩水を展開溶媒として用い
ＵＴＩ分画を得た。 なお、Ｕ Ｔ Ｉの活性は、カッセル（Ｋａｓｅｌｌ
）の方法〔メソッド イン エンザイｔロジー〈ＭＣＣ
ｌＯ２Ｉｓ ｉｎ ｌ：ｎｚｙｍｏｌｏ（ｌｙ
＞ １ ９巻 ８４４頁１９７０１＜ ）に準
じ、ウシトリプシン（３００ＯＮ Ｆ ＬＪ 、、’
ｍｇ、マイルズ君）１μｇを１００％阻害づるＬＩ Ｔ
Ｉ ｍを１
するアミラーピ活性および７／またはりバーピ活性冗進
に起因する疾患の予防Ｊ３よび治療剤に関づる。 哺乳動物が炭水化物を含む食品を摂取した後に過血糖症
状が起ることが知られており、この症状は炭水化物がア
ミラーゼ、マルターゼ等のグリコシド加水分解酵素によ
り迅速にグルコースに分解されることに起因Ｊる。この
過血糖症状は糖尿病の場合に特に強く、且つ長時間持続
する。また、この食餌性過血糖症状時に、ざらに脂肪性
食餌を摂取するとインシュリンの強い分泌を起こし、そ
のために更に脂肪合成の増大および脂肪分解の減少の結
果、体内に脂肪が蓄積される。 アミラーげ活性■害物質は生体内においてアミラーゼ活
性を阻害するので、これらの現象が抑制され、そのため
、肥満症、脂肪症、過類脂質症、糖尿病、糖尿病前期、
膵炎等の生体内のアミラーピが関与づる疾患の予防ある
いは治療剤として有用である。 方、高脂而症は動脈硬化症進展のｔ￥Ｘ、要なリスクフ
ァクターであることはよく知られているところであり、
高脂而症を予防または治療するだめの様々な薬剤が開発
されている。 コレステ１１−ル、トリグリセリド、リン脂質等の面端
中の脂質の大部分は食餌に由来しており、−ぞの過剰摂
取おＪ、り処理障害の結果生じる脂質の不均衡により、
高脂血症をきたすと考えられている。従、つて、高脂血
症の予防、ひいては動脈硬化性疾患の予防に食餌療法が
有用とされている。また、同様の観点から食餌中の脂質
の吸収をコンｈロールすることも動脈硬化症の発症およ
び進展に重要な意義を有づるものと考えられる。従って
、食餌中の脂質の吸収に関与するりパーゼ活性を抑制し
得る薬剤は面端中の脂質量を抑制し、ひいては動脈硬化
性疾患を予防し得ることとなり、医薬どしての有用性を
期待し得るものである。 このような観点から、本発明者Ｉうはアミ活性ゼ活竹お
よびリパーゼ活性を阻害でる薬物は肥満症、糖尿病、動
脈硬化症等のいわゆる成人病の予防および治療剤として
極めて有用であるとの考えのもとに研究を重ねた結果、
ヒ１へ尿中ｉ〜リブシンインヒビターがトリプシン活性
のみならず、アミラーＵ活性およびリパーゼ活性をも阻
害することを見出し、本発明を完成した。 本発明の治療剤の有効成分であるヒト尿中トリプシンイ
ンヒビター（以下、：Ｕｌ−■という）は分子＠１７０
００〜７００００の分布を示す公知の糖蛋白質であり〔
プロクシｘ （Ｐｒｏｋｓｈ ） 、ジャーナル オプ
ラボラトリ−アンド クリニカル メゾ、Ｃシン（Ｊ
、 Ｌａｂ、 Ｃｌ１ｎ、 Ｍｅｄ、 ） ７９巻
４９１頁 １９７２年〕、例えば須見らの方法〔ジＩｌ
−プル Ａブ バイオケミストリー（Ｊ 、 Ｂ ｉｏ
ｃｈｅｍ、 ） ｐ、 ３巻 １４１頁 １９７８カ゛
〕ににす、ヒト尿から精製することができる。 即ち、適当な方法によりヒ１〜尿を濃縮してアルギニン
ーセノノ’ ｌ−１−ス カラムを通過さＵた１麦、こ
のカラムを０．２Ｍ塩化ノー１〜リウムを含む２％アン
モニア水で溶出りる。次いで、常法により、溶出液をセ
フ１デツクスＧ１００のカラムにかけでゲルク「１７１
〜クラフイーを行ない、ｔＪＴＴ分画を得る。このよう
にして精製したＬＪ Ｔ Ｉは分子間約６７０００、等
電点ｐ１１２〜３．５〜１２％の中性糖を含む酸性糖蛋
白質である。 ＵＴＩの製法を更に製造例によって示す。 製造例 プ［１クシエ（Ｐｆ””０ｋＦｉ１１ ）の方法〔ジャ
ー−）′ルＪ オブ ラボラトリ−アンド クリニカル メディシン（
Ｊ、 Ｉ ａｌｉ、Ｃｌ１ｎ 、 Ｍａｄ、 ） ７９
＠ ４９１頁 １９７２年）に準じた。 健康成人尿６５０ 、ｅを濃縮した後、脱イオン水に対
して透析し、ＩＮＡ定水耐水酸化ナトリウム溶液 Ｈ７
、８に調整し、次いでｏ、ｏ５Ｍ１〜リス−塩酸緩衝液
（ｐＨ７，８）で充分に平衡化した［）ＥＡＥヒルロー
スカラム（２０Ｘ８０ｃｍ）を通過させる。同緩衝液４
０．ｅで洗浄した後、０．３Ｍ塩化す１〜リウムを含む
同緩衝液を用いて吸着しでいる（」Ｔ１を溶出させ、次
いで６０℃、２０分間の加熱処理を行ない、混入しくい
る１０テア−げを失活せしめ、ＵＴＩの分解を防１１シ
て、粗製（〕Ｔ ｌ ５２０ Ｔｊ’ Ｕを１ｑた。 このようにして得た粗製ｔＪ −１−１５２０万１ノを
、０．０２Ｍグリシン−塩酸緩衝液（１） ｌ−１３，
４）に溶解し、−夜透析した後、同緩衝液で平衡化した
ＤＥＡＥセル日−スカラム（８，ＯＸ６０ｃｍ）に吸着
させた。このカラムを同緩衝液１０ノ、次に０．２Ｍ塩
化ナトリウムを含む同緩衝液１０．ｅで順次洗浄した後
、０．４Ｍ塩化ナトリウｌいを含む同！１衝液８ノで（
Ｊ丁ｆを溶出した。活性両分を限外濃縮法で濃縮した後
、発熱性物質を含まないように調整したセファデックス
Ｇ−１００（ファルマシア社）を充填したカラム（１０
Ｘ９５ｃｍ）を用い、生理食塩水を展開溶媒として用い
ＵＴＩ分画を得た。 なお、Ｕ Ｔ Ｉの活性は、カッセル（Ｋａｓｅｌｌ
）の方法〔メソッド イン エンザイｔロジー〈ＭＣＣ
ｌＯ２Ｉｓ ｉｎ ｌ：ｎｚｙｍｏｌｏ（ｌｙ
＞ １ ９巻 ８４４頁１９７０１＜ ）に準
じ、ウシトリプシン（３００ＯＮ Ｆ ＬＪ 、、’
ｍｇ、マイルズ君）１μｇを１００％阻害づるＬＩ Ｔ
Ｉ ｍを１
【」どしたときの比活性は２５００ ｔＪ
／ ｍｇであった。 次に、ＵＴＩの作用及び毒性を実験例によって説明する
。 実験例１ アミクー１！活１／１」害作用ｔＪ Ｔ Ｉ
のアミラーＵ活性阻害作用をブルースターヂ法に」：っ
て測定した。ブタ膵臓由来のα−アミラーＬ’（９０４
Ｌ）／ｌ１１（］、Ｗａｓｔ＋ｔｎｇｔｏｎ ）を１／
１０００ Ｍ塩化カルシウムを含む生理食塩水で希釈し
で１１．Ｊ 、’ ｍｆＪの溶液どした。この溶液０．
５ｉｎにＬＪ Ｔ １の生理食塩水溶液０．５ｉｎ及び
イオン交換水３．Ｑｎｌ、ｆ）を加えて３７℃に１０分
間インキコベーシヨンした。その後、ブルースターチ錠
（シＡツギ〉１錠を加えて１０秒間振盪し、更に３７℃
で５分間インキコベーシコンした。０．５Ｎ−水酸化す
トリウム溶液１ 、 Ｏａｌｔ）を加え１＝後３５０Ｑ
ｒｐｍで５分間遠心分離し、１′清液の吸光度を６２
０ｎＩ１１で測定し、標準曲線からアミラーゼ活性を測
定した。対照はＵＴ［を加えないで同様に測定した。ｊ
Ｊ １’ ｌのアミラーゼ活性／対照は次式によっで締
出した。 活↑！Ｉ １１１害４−（％） −（１−（Ｕ Ｔ Ｉ
添加時のアミラーゼ活性／対照のアミラーぜ活↑！１）
）Ｘ１００ＵＴ＋の川石とアミラーｔ？Ｎ］害活性との
関係は第１図に示１通りであり、この図り日う５０％閉
古淵度を締出すると２５００’ｔＪ ／ Ｉｎ、Ｑであ
った。 実験例２ 高アミラーゼ面症抑制作用 胆石症および胃ガン手術を受けた患者の中で、高アミラ
ーゼ血症の認められた６例について、（ＪＴ’ Ｉ １
万１）をＩ Ｅｌ １回、１週間静注した。最終投与口
から１週間後に採血し、血清アミラーゼ活性をブルース
クープポリマーを用いた色素澱粉法を用い測定した。 結果を第１表に示した。ＵＴＩ投与により６例中４例に
アミラーピ活性の低下が認められ、特に術後高アミラー
Ｌ血症に芋っだ１例は正常値に復した。 １ ３３５ ２２４２ ４６
４ ３１０３ ２８３
１２４４ ８８４ ７９０５
１９８ １８０６ ３０５
１４０★５ＯＩＩｌＯすｙｉ＊ 位 実験例３３ 血糖抑制作用 高７ミラー１而症を♀した糖尿病患者にＵＴ１１万１ノ
を１］」１回静脈内注割した。最終投与口から１週間後
に面端アミラーピ活性をブルースターチポリマーを用い
た色素澱粉法を用いて、血糖顧をグル］−スオキシダー
ゼ法を用いて測定した。 結果を第２表に示した。 Ｕ Ｔ’ Ｉ投与にまり自消アミラーげ活性の減少どと
もに、白糖値の低下を認めた。 第２表 （）ｆ１投月 （）Ｔ ｌ投与 前の値 １週間後の１１１ ？ミラーげ活性 ４１３ １１３（（
」”／旧） 血 ａＩＩ ｈ白
１５４
９１（ｍｇ／ｄｌ） 嚢３ ｏｍｏｇｙｉ単位 実験例４ リバーげ活性ｌ害作用 ｔＪＴｒのリパーゼ活性阻害作用をクロＡ力（１＜ｕｒ
ｏｏｋａ）らの方法〔ジＩＩ−プル Ａ７ バイオケミ
ストリー（Ｊ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ） ８１巻 ３６
１頁１９７７汗〕に準じて測定した。即ち、豚膵臓由来
のりパーｔ？ （５０ＬＪ 、／ ｍ、Ｑ ） ０ 、
１ ｍ、ＩｌにｊＪＴＩＯ，１，ｌｌおよびフェニルメ
ヂルスルフォニルフルオリド（面＋！ｎｙ１ｍｅ＋ｈｙ
ｌｓｕＢｏｎｙｌ ｆｌｕｏｒｉｄｅ） Ｑ 。 ０５ｍ、ｌ！加えて３７℃で１０分間インキコベーショ
ンした。その１な、５，５′ −ジチオビス２−二１〜
口ペンゾイック アシッド（５、５’−ｒｌｉｔｈｉｏ
ｂｉｓ （２−ｎＮｒｏｔ）ｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ
） ） １ ｒｎＲを加えて３０℃ぐ５分間インキュベ
ーションし、更に、２゜３−ジメルカプｈ−１−プロパ
ツールトリブチレイ１−（２，３１目＋１１０ｒＣａｐ
ｔＯ〜１−ｐｒｏｐａｎｏｌ ｔｒｉｂｕＩｙｒａｔｅ
） ０ 、１ ｍ、ｌｌを加えて１０分間イン４：、］
ベーションした。反応終了後アセ１〜ン２ ｍｌＪを加
えて３５００ ｒｌｕｎで１０分間遠心分離し、ト清の
吸光度を４１２ｎｍで測定し、標準曲線からリパーゼ活
性を測定した。対照はＵＴＩを加えないで同様に測定し
た。ＩＪ Ｔ Ｔのリパーゼ活性閉害率（１次式によっ
て締出した。 阻害率（％） ＝ （１−（ＬＪＴ Ｉ添加詩のリパー
ゼ活性／対照のリパーゼ活性））Ｘ１００ＬＪ Ｔ’
Ｉの用量とリバー１阻害活竹との関係は第２図に示Ｊ゛
通りであり、この図から５０％Ｍ害濃度を算出りると１
７０Ｕ、／ｍ、ｌｌであて〕だ。 実験例５ １群１０匹のウィスター系雄性ラツ１〜（体重２００（
＋ ）を用い、林らの方法（応用薬理 １１巻６７９頁
１９７７年）に準じて高脂面症を誘発した。即ち、コ
コナツツオーアル（Ａ７シ油２００ｇにアラヒアゴム１
００９を加え、精製水にて１０００１１ＩＮとした）２
０ｍｇ、／ｋｇを経口投与した。腸溶］−ティングした
ｊＪ Ｔ Ｉを］−二１プツツＡイル投り３０分前に経
口投与した。結果を第３表に示した。 Ｕ Ｔ ｒ ３０万ｕ／ｋｏ投り］Ｙは夕・１照群に比
べ中性脂肪は低値であった。 中性脂肪 （ｍｇ／旧） 灼 照 肝 １１５
．３±２４．１］ノ Ｔｌ １０７ｊ ＬＪ
、’ｋｇ ｓｅ、ｉ−
ｔ： ６，４３０万（）／’ｋｌＪ
７３．１１士 ５．９実験例６ 急性ｍ性 ６週令のｄｄＹ系マウスを１群１０匹とした。（）Ｔｒ
ｌＯＯ万Ｕ／ｋｏを生理食塩水に溶解して静脈内Ｊ、た
は腹腔内に２１割し、７日間経過を観察したが、何ら異
常を認めなかった。 双子のＪ、うＩｃ ｍ＋ Ｔ Ｉはヒ１〜由来であり、
毒性も低いことから牛体内のアミラーゼ粘性ａ″３よび
、／またはリパービ活性を阻害する必要のある疾患例え
ば、肥満症、脂肪症、過類脂質症、糖尿病、糖尿病前期
、膵炎、高脂血圧、動脈硬化症等の予防剤および治療剤
とし１ｔ：有用である。 １１、
Ｊ Ｔ Ｉは任意、慣用の製薬用担体あるいは賦形
□剤とともに慣用の方法で医薬用製剤に調製するこ
とができる。通常は注射剤として使用するのが有利であ
るが、経口投与剤、直腸内投与剤あるいは吸入剤とする
こともできる。注射剤は凍結乾燥剤とづるのが好ましく
、吸入剤も同様の剤形とするのがＯｆましい。軽１１投
与剤としては）Ｊ ／’ Ｌ’ル剤、錠剤、粕粒剤、散
剤あるい【、」経１１川液体製剤とりることができ、要
ずれば腸溶剤どＭる。 Ｕ Ｔ ｌの治療姐は１Ｆ１当り１万へ・１００万（）
であるか、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減して
さしつかえない。 次に、実施例を承りが本発明（Ｊこれのみ１こ限定され
るもので口、１イｆい。 実施例１ ＬＪ Ｔ Ｉ １ ０ ０ ０ ’）ｊ
ＩＪ ヲ２ ０ ０ ｍ、Ｏｒｌ＞ ４１
埋 食」λＡ 水に溶解し、メンブランフィルタ−を
用いて無菌的に一過する。、６１ｉ液を滅菌した）Ｊラ
スぞダ器に１０１１ｆつ充填して凍結乾燥し、これを密
栓して凍結乾燥粉末製剤とする。 実施例２ （）Ｔ Ｉ
１ ００ 狂気Ｕ乳糖 ３．
２Ｋ（］］ボッー１〜澱粉 １．５Ｋ
ｆｔポリビー−ルノ′ル：１−ル （１，１５に
！ＩＩスー７７’リン酸＼ノグネシウム ０．１５
Ｋ（ＩＩ記ＩＩ１．分をぞれぞれ秤倒し、（Ｊ １−１
、乳糖おＪ：びポラ１〜／ｌ粉を均 に混合する。こ
の混合物にポリビニールアル、１−ルの水溶液を加え、
湿式顆粒）９粒）人にＪ、すＷ１才ζｌを調製りる。こ
の顆享Ｑを乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを混合し
た後、圧縮打錠し−ｃ ｔｎＥｒｌｌ ００＋ｎ ！］
の錠剤どし、常払にＪ、り腸溶錠とする。 実施例３ 卵黄ｌノシグンど］レステ【コールとジアヒチル小スフ
ｒ −１−と７対２対１のモル比で混合し、その１００
ｍ（Ｊを１２ 、５ ｍ、Ｑのクロ［１小）Ｌｔ ムに
： ２８解し、フラスニ】壁に薄いフＣルムを調製した
。この−ノイルムと（）ｌ−１１００ｍ ｇを含むリン
酸緩函液２５ＩＩＩｐを浣合し、分１１！液を調整した
。超音波処理後、１１００００ｇにて遠心し、得られた
沈澱を３−の生理食塩水に懸濁し、滅菌処理後、Ｕ Ｔ
Ｉ含有リボゾーム」１人製剤を１ｑる。
／ ｍｇであった。 次に、ＵＴＩの作用及び毒性を実験例によって説明する
。 実験例１ アミクー１！活１／１」害作用ｔＪ Ｔ Ｉ
のアミラーＵ活性阻害作用をブルースターヂ法に」：っ
て測定した。ブタ膵臓由来のα−アミラーＬ’（９０４
Ｌ）／ｌ１１（］、Ｗａｓｔ＋ｔｎｇｔｏｎ ）を１／
１０００ Ｍ塩化カルシウムを含む生理食塩水で希釈し
で１１．Ｊ 、’ ｍｆＪの溶液どした。この溶液０．
５ｉｎにＬＪ Ｔ １の生理食塩水溶液０．５ｉｎ及び
イオン交換水３．Ｑｎｌ、ｆ）を加えて３７℃に１０分
間インキコベーシヨンした。その後、ブルースターチ錠
（シＡツギ〉１錠を加えて１０秒間振盪し、更に３７℃
で５分間インキコベーシコンした。０．５Ｎ−水酸化す
トリウム溶液１ 、 Ｏａｌｔ）を加え１＝後３５０Ｑ
ｒｐｍで５分間遠心分離し、１′清液の吸光度を６２
０ｎＩ１１で測定し、標準曲線からアミラーゼ活性を測
定した。対照はＵＴ［を加えないで同様に測定した。ｊ
Ｊ １’ ｌのアミラーゼ活性／対照は次式によっで締
出した。 活↑！Ｉ １１１害４−（％） −（１−（Ｕ Ｔ Ｉ
添加時のアミラーゼ活性／対照のアミラーぜ活↑！１）
）Ｘ１００ＵＴ＋の川石とアミラーｔ？Ｎ］害活性との
関係は第１図に示１通りであり、この図り日う５０％閉
古淵度を締出すると２５００’ｔＪ ／ Ｉｎ、Ｑであ
った。 実験例２ 高アミラーゼ面症抑制作用 胆石症および胃ガン手術を受けた患者の中で、高アミラ
ーゼ血症の認められた６例について、（ＪＴ’ Ｉ １
万１）をＩ Ｅｌ １回、１週間静注した。最終投与口
から１週間後に採血し、血清アミラーゼ活性をブルース
クープポリマーを用いた色素澱粉法を用い測定した。 結果を第１表に示した。ＵＴＩ投与により６例中４例に
アミラーピ活性の低下が認められ、特に術後高アミラー
Ｌ血症に芋っだ１例は正常値に復した。 １ ３３５ ２２４２ ４６
４ ３１０３ ２８３
１２４４ ８８４ ７９０５
１９８ １８０６ ３０５
１４０★５ＯＩＩｌＯすｙｉ＊ 位 実験例３３ 血糖抑制作用 高７ミラー１而症を♀した糖尿病患者にＵＴ１１万１ノ
を１］」１回静脈内注割した。最終投与口から１週間後
に面端アミラーピ活性をブルースターチポリマーを用い
た色素澱粉法を用いて、血糖顧をグル］−スオキシダー
ゼ法を用いて測定した。 結果を第２表に示した。 Ｕ Ｔ’ Ｉ投与にまり自消アミラーげ活性の減少どと
もに、白糖値の低下を認めた。 第２表 （）ｆ１投月 （）Ｔ ｌ投与 前の値 １週間後の１１１ ？ミラーげ活性 ４１３ １１３（（
」”／旧） 血 ａＩＩ ｈ白
１５４
９１（ｍｇ／ｄｌ） 嚢３ ｏｍｏｇｙｉ単位 実験例４ リバーげ活性ｌ害作用 ｔＪＴｒのリパーゼ活性阻害作用をクロＡ力（１＜ｕｒ
ｏｏｋａ）らの方法〔ジＩＩ−プル Ａ７ バイオケミ
ストリー（Ｊ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ） ８１巻 ３６
１頁１９７７汗〕に準じて測定した。即ち、豚膵臓由来
のりパーｔ？ （５０ＬＪ 、／ ｍ、Ｑ ） ０ 、
１ ｍ、ＩｌにｊＪＴＩＯ，１，ｌｌおよびフェニルメ
ヂルスルフォニルフルオリド（面＋！ｎｙ１ｍｅ＋ｈｙ
ｌｓｕＢｏｎｙｌ ｆｌｕｏｒｉｄｅ） Ｑ 。 ０５ｍ、ｌ！加えて３７℃で１０分間インキコベーショ
ンした。その１な、５，５′ −ジチオビス２−二１〜
口ペンゾイック アシッド（５、５’−ｒｌｉｔｈｉｏ
ｂｉｓ （２−ｎＮｒｏｔ）ｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ
） ） １ ｒｎＲを加えて３０℃ぐ５分間インキュベ
ーションし、更に、２゜３−ジメルカプｈ−１−プロパ
ツールトリブチレイ１−（２，３１目＋１１０ｒＣａｐ
ｔＯ〜１−ｐｒｏｐａｎｏｌ ｔｒｉｂｕＩｙｒａｔｅ
） ０ 、１ ｍ、ｌｌを加えて１０分間イン４：、］
ベーションした。反応終了後アセ１〜ン２ ｍｌＪを加
えて３５００ ｒｌｕｎで１０分間遠心分離し、ト清の
吸光度を４１２ｎｍで測定し、標準曲線からリパーゼ活
性を測定した。対照はＵＴＩを加えないで同様に測定し
た。ＩＪ Ｔ Ｔのリパーゼ活性閉害率（１次式によっ
て締出した。 阻害率（％） ＝ （１−（ＬＪＴ Ｉ添加詩のリパー
ゼ活性／対照のリパーゼ活性））Ｘ１００ＬＪ Ｔ’
Ｉの用量とリバー１阻害活竹との関係は第２図に示Ｊ゛
通りであり、この図から５０％Ｍ害濃度を算出りると１
７０Ｕ、／ｍ、ｌｌであて〕だ。 実験例５ １群１０匹のウィスター系雄性ラツ１〜（体重２００（
＋ ）を用い、林らの方法（応用薬理 １１巻６７９頁
１９７７年）に準じて高脂面症を誘発した。即ち、コ
コナツツオーアル（Ａ７シ油２００ｇにアラヒアゴム１
００９を加え、精製水にて１０００１１ＩＮとした）２
０ｍｇ、／ｋｇを経口投与した。腸溶］−ティングした
ｊＪ Ｔ Ｉを］−二１プツツＡイル投り３０分前に経
口投与した。結果を第３表に示した。 Ｕ Ｔ ｒ ３０万ｕ／ｋｏ投り］Ｙは夕・１照群に比
べ中性脂肪は低値であった。 中性脂肪 （ｍｇ／旧） 灼 照 肝 １１５
．３±２４．１］ノ Ｔｌ １０７ｊ ＬＪ
、’ｋｇ ｓｅ、ｉ−
ｔ： ６，４３０万（）／’ｋｌＪ
７３．１１士 ５．９実験例６ 急性ｍ性 ６週令のｄｄＹ系マウスを１群１０匹とした。（）Ｔｒ
ｌＯＯ万Ｕ／ｋｏを生理食塩水に溶解して静脈内Ｊ、た
は腹腔内に２１割し、７日間経過を観察したが、何ら異
常を認めなかった。 双子のＪ、うＩｃ ｍ＋ Ｔ Ｉはヒ１〜由来であり、
毒性も低いことから牛体内のアミラーゼ粘性ａ″３よび
、／またはリパービ活性を阻害する必要のある疾患例え
ば、肥満症、脂肪症、過類脂質症、糖尿病、糖尿病前期
、膵炎、高脂血圧、動脈硬化症等の予防剤および治療剤
とし１ｔ：有用である。 １１、
Ｊ Ｔ Ｉは任意、慣用の製薬用担体あるいは賦形
□剤とともに慣用の方法で医薬用製剤に調製するこ
とができる。通常は注射剤として使用するのが有利であ
るが、経口投与剤、直腸内投与剤あるいは吸入剤とする
こともできる。注射剤は凍結乾燥剤とづるのが好ましく
、吸入剤も同様の剤形とするのがＯｆましい。軽１１投
与剤としては）Ｊ ／’ Ｌ’ル剤、錠剤、粕粒剤、散
剤あるい【、」経１１川液体製剤とりることができ、要
ずれば腸溶剤どＭる。 Ｕ Ｔ ｌの治療姐は１Ｆ１当り１万へ・１００万（）
であるか、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減して
さしつかえない。 次に、実施例を承りが本発明（Ｊこれのみ１こ限定され
るもので口、１イｆい。 実施例１ ＬＪ Ｔ Ｉ １ ０ ０ ０ ’）ｊ
ＩＪ ヲ２ ０ ０ ｍ、Ｏｒｌ＞ ４１
埋 食」λＡ 水に溶解し、メンブランフィルタ−を
用いて無菌的に一過する。、６１ｉ液を滅菌した）Ｊラ
スぞダ器に１０１１ｆつ充填して凍結乾燥し、これを密
栓して凍結乾燥粉末製剤とする。 実施例２ （）Ｔ Ｉ
１ ００ 狂気Ｕ乳糖 ３．
２Ｋ（］］ボッー１〜澱粉 １．５Ｋ
ｆｔポリビー−ルノ′ル：１−ル （１，１５に
！ＩＩスー７７’リン酸＼ノグネシウム ０．１５
Ｋ（ＩＩ記ＩＩ１．分をぞれぞれ秤倒し、（Ｊ １−１
、乳糖おＪ：びポラ１〜／ｌ粉を均 に混合する。こ
の混合物にポリビニールアル、１−ルの水溶液を加え、
湿式顆粒）９粒）人にＪ、すＷ１才ζｌを調製りる。こ
の顆享Ｑを乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを混合し
た後、圧縮打錠し−ｃ ｔｎＥｒｌｌ ００＋ｎ ！］
の錠剤どし、常払にＪ、り腸溶錠とする。 実施例３ 卵黄ｌノシグンど］レステ【コールとジアヒチル小スフ
ｒ −１−と７対２対１のモル比で混合し、その１００
ｍ（Ｊを１２ 、５ ｍ、Ｑのクロ［１小）Ｌｔ ムに
： ２８解し、フラスニ】壁に薄いフＣルムを調製した
。この−ノイルムと（）ｌ−１１００ｍ ｇを含むリン
酸緩函液２５ＩＩＩｐを浣合し、分１１！液を調整した
。超音波処理後、１１００００ｇにて遠心し、得られた
沈澱を３−の生理食塩水に懸濁し、滅菌処理後、Ｕ Ｔ
Ｉ含有リボゾーム」１人製剤を１ｑる。
第１図は実験例１の結果を示Ｊグラフ、第２図は実験例
４の結果を示すグラノである。 ＵＴ Ｉ （Ｕ／ｍＪ ） 第２図 ［ＴＴ Ｉ （Ｕ／ｍＪ）
４の結果を示すグラノである。 ＵＴ Ｉ （Ｕ／ｍＪ ） 第２図 ［ＴＴ Ｉ （Ｕ／ｍＪ）
Claims (1)
- ヒト尿中トリプシンインヒビターを有効成分とするアミ
ラーピ活性および７／またはリパーゼ活１１冗進に起因
する疾患の予防および治療剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57108047A JPS58225026A (ja) | 1982-06-23 | 1982-06-23 | アミラ−ゼ活性および／またはリパ−ゼ活性亢進に起因する疾患の予防および治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57108047A JPS58225026A (ja) | 1982-06-23 | 1982-06-23 | アミラ−ゼ活性および／またはリパ−ゼ活性亢進に起因する疾患の予防および治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58225026A true JPS58225026A (ja) | 1983-12-27 |
| JPH04971B2 JPH04971B2 (ja) | 1992-01-09 |
Family
ID=14474578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57108047A Granted JPS58225026A (ja) | 1982-06-23 | 1982-06-23 | アミラ−ゼ活性および／またはリパ−ゼ活性亢進に起因する疾患の予防および治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58225026A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989006970A1 (en) * | 1988-02-02 | 1989-08-10 | Hankyu-Kyoei Bussan Co., Ltd. | Lipid metabolism improving agent and method of its use |
| WO2003086436A1 (fr) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Morishita Jintan Co., Ltd. | Inhibiteurs d'absorption enterique de graisses contenant des extraits de plantes, et produits alimentaires contenant lesdits extraits |
| WO2004089386A1 (ja) * | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Ghen Corporation | 消化酵素に対する鶏卵抗体を用いた抗肥満剤 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51123810A (en) * | 1975-04-03 | 1976-10-28 | Green Cross Corp:The | A process for preparing trypsin inhibitor from human urine |
-
1982
- 1982-06-23 JP JP57108047A patent/JPS58225026A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51123810A (en) * | 1975-04-03 | 1976-10-28 | Green Cross Corp:The | A process for preparing trypsin inhibitor from human urine |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP2004002254A (ja) * | 2002-04-12 | 2004-01-08 | Morishita Jintan Kk | 植物抽出エキスを含有する腸溶性の脂肪吸収抑制剤およびそれを含有する食品 |
| WO2004089386A1 (ja) * | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Ghen Corporation | 消化酵素に対する鶏卵抗体を用いた抗肥満剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04971B2 (ja) | 1992-01-09 |
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