CH657050A5 - Pharmazeutische zubereitung mit kontrollwirkung auf die phagozytfunktionen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitung mit Kontrollwirkung auf die Phagozytfunktionen, insbesondere zur Behandlung von Infektionskrankheiten, Gicht und Arteriosklerose, die durch einen Gehalt an Human-Pepsin und/ oder einem human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzym als wirksame Komponente gekennzeichnet sind.
Eine der Funktionen, durch die der lebende Körper seine Homöostase aufrechterhält, ist der Immunmechanismus. Es ist bekannt, dass ein Fremdstoff, der von aussen eindringt oder eine Substanz, die in vivo ein Fremdstoff geworden ist, den lebendigen Körper manchmal nachteilig beeinflusst und dass der Immunmechanismus auf den Angriff und auf die Entwicklung solcher Krankheiten, wie Infektionskrankheiten, Tumoren, Autoimmunkrankheiten usw., eine Wirkung ausübt. Deshalb wurden in der letzten Zeit Versuche unternommen, solche Krankheiten durch Kontrolle des Immunmechanismus zu behandeln und Immunomodulatoren wurden für die Behandlung von Tumoren eingesetzt. Jedoch sind die üblichen Immunomodulatoren Mittel, welche hauptsächlich die Funktionen von Lymphozyten kontrollieren, welche als Effektoren der humoralen und cellularen Immunität wirken. Hingegen wurde Mitteln, welche die Phagozytfunktionen direkt kontrollieren, wenig Forschung gewidmet.
Phagozyten verschlingen und verdauen nicht nur einen Fremdstoff, der in den lebendigen Körper eingedrungen ist, z.B. Migroorganismen, wie Viren, Bakterien, Eumyceten etc., und Fremdstoffe, welche im lebendigen Körper erzeugt wurden, z.B. Tumoren, etc., sondern spielen auch eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Immunantwort durch Übertragung von Information betreffend den Fremdstoff an die Lymphozyten. Weiterhin wird angenommen, dass Gicht und Arteriosklerose durch, im lebendigen Körper erzeugte, Harnsäure- oder Cholesterinablagerungen erzeugt wird und es wird vermutet, dass Phagozyten an der Beseitigung dieser Ablagerungen auch teilnehmen. Deshalb wird erwartet, dass Mittel, welche eine Kontrollwirkung auf die Phagozytfunktionen haben, nicht nur zur Behandlung solcher Krankheiten, bei denen die Lymphozytfunktion kontrollierende Mittel bereits verwendet wurden, wirksam sind, sondern auch bei Krankheiten, wie Infektionskrankheiten, Tumoren, Arteriosklerose etc.
Da erwartet wurde, dass ein Mittel mit einer Kontrollwirkung auf die Phagozytfunktionen zur Behandlung solcher Krankheiten, wie durch Viren, Bakterien, Eumyceten etc., verursachte Infektionskrankheiten, Gicht, Arteriosklerose usw. geeignet sind, haben die Erfinder intensive Versuche zur Entwicklung eines solchen Mittels durchgeführt und gefunden, dass Human-Pepsin und/oder ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym eine Kontroll wirkung auf Phagozyt bewirkte Immunität hat und bei Infektionskrankheiten, Gicht und Arteriosklerose eine Verbesserung bringt.
Die Erfindung betrifft deshalb eine pharmazeutische Zubereitung mit Kontrollwirkung auf die Phagozytfunktion, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Human-Pepsin und/ oder ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, enthält.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein therapeutisches Mittel zur Behandlung von Infektionskrankheiten, Gicht und Arteriosklerose, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es Hu-man-Pepsin und/oder ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, enthält.
Das Human-Pepsin und das human leukozyt-pepsin-ähnliche Enzym, welche aktive Komponenten der pharmazeutischen Zubereitung bzw. des therapeutischen Mittels gemäss der Erfindung bilden, bewirken eine Potentierung der Phagozytose durch die Phagozyten, die Potentierung der Aktivität der Phagozyten zur Übertragung von Immuninformation auf Lymphozyten, die Förderung der Phagozytose von Heterozyten durch Makrophagen, die Potentierung der bakteriziden Aktivität von Neutrophilen, die Verhinderung der Ablagerung von Cholesterin an die Arterien und die Verhinderung von experimentellen Gangstörungen durch die Injektion von Urat in die Gelenkhöhle.
Human-Pepsin, das eine der aktiven Komponenten gemäss der Erfindung ist, ist ein bekanntes Enzym (Ethering-ton et al., Biochim. et Biohi. Acta, 236,92 (1971)) und kann aus Human-Magenzellen, Human-Magenflüssigkeit, Human-Urin usw. durch geeignete Kombinationen allgemein zur Reinigung von Proteinen verwendeten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Aussalzen, Adsorptionschromatographie unter Verwendung anorganischer Adsor-bentien, Ionenaustauscherchromatographie unter Verwen5
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dung eines Austauscherharzes, Gelchromatographie mit Molekularsiebwirkung usw. Weiterhin kann sie in grossem Massstab durch Kultivieren von Zellen, welche durch Fusion von pepsin-produzierenden Zellen, wie Human-Magen-zellen, mit Krebszellen erhalten wurden oder durch Verfahren der Gentechnologie, beispielsweise durch Herstellung der komplementären DNA unter Verwendung einer Boten-RNA von Human-Pepsin als Matritze und Verwendung einer Umkehrtranskriptase und dann Einfügung dieser DNA in Escherichia coli etc., hergestellt werden.
Beispielsweise kann das erfindungsgemäss verwendete Human-Pepsin nach der Methode von Seijffers et al., Amer. J. Physiol., 206,1106 (1964) durch Durchleiten von Human-Urin durch eine DEAE-Cellulosesäule, die mit 0,1 M Ace-tatpuffer (pH 5,3) äquilibriert wurde, zur Adsorption des Human-Pepsins, Eluieren mit dem gleichen Puffer, der jedoch zusätzlich 0,3 M Natriumchlorid enthält, und dann Konzentrieren des Eluates und endlich weitere Reinigung des Konzentrates durch Gelchromatographie auf mit 0,9% physiologischer Salzlösung gequollenem Sephadex G-100 hergestellt werden. Es wurde gefunden, dass dieses Human-Pepsin ein Molekulargewicht von 32 000 bis 38 000, bestimmt durch gelchromatographische Analyse auf Sephadex G-100, einen isoelektrischen Punkt von 1 bis 3, gemessen durch Amphorein-isoelektrische-Elektrophorese und eine maximale Absorption bei 274 nm hat; mit Ninhydrin eine positive Reaktion gibt und in Wasser gut löslich und in Äther und Chloroform unlöslich ist.
Beim human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzym handelt es sich um ein von den gleichen Erfindern gefundenes und in der PCT-Anmeldung JP 82/00213 beschriebenes Enzym, das aus Human-Leukozyten oder mit Actinomycin D behandelten promyelocytischen Leukämiezellen des HL-60 Stammes usw. durch geeignete Kombination allgemein zur Reinigung von Proteinen verwendeter Methoden erhalten werden kann, beispielsweise durch Aussalzen, Adsorbtionschromatogra-phie auf einem anorganischen Adsorbens, Ionenaustauscherchromatographie mit einem Ionenaustauscherharz, Gelchromatographie mit einer Molekularsiebwirkung usw. Ausserdem kann es in grossen Mengen durch Kultivation von Zellen, welche durch Fusion von pepsin-ähnlichem Enzym produzierenden Zellen, wie Human-Leukozyten, mit Krebszellen erhalten wurden oder durch Methoden der Gentechnologie, beispielsweise Herstellung der komplementären DNA durch Verwendung einer Boten-RNA des human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzyms als Matritze und einer Umkehr-
Anteil Phagozytose (%) =
transkriptase und dann Einfügung dieser DNA in Escherichia coli usw., hergestellt werden.
Beispielsweise kann das human leukozyt-pepsin-ähnliche Enzym durch Homogenisieren der obengenannten gezüchte-5 ten Zellen zu einem Uberstand, Durchleiten des Überstandes durch eine mit 0,1 M Acetatpuffer (pH 5,3) äquilibrierte DEAE-Cellulosesäule zur Adsorption des human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzyms und dann Eluieren mit dem gleichen Puffer, jedoch enthaltend zusätzlich 0,5 M Natrium-lo chlorid, Konzentrieren des Eluates und eine weitere Reinigung des Konzentrates durch Gelchromatographie, mit mit 0,9% physiologischer Salzlösung gequollenem Sephadex G-100, erhalten werden. Es wurde gefunden, dass dieses human leukozyt-pepsin-ähnliche Enzym ein Molekulargewicht von i5 35 000 bis 41 000, gemessen durch Gelchromatographie auf Sephadex G-100, einen elektrischen Punkt von 2,5 bis 3,5, gemessen durch Amphorein-isoelektrische-Elektrophorese und eine maximale Äbsorption von 278 nm aufweist; mit Ninhydrin eine positive Reaktion ergibt und in Wasser gut 20 löslich und in Äther und Chloroform unlöslich ist. Weiterhin zeigt das human leukozyt-pepsin-ähnliche Enzym eine starke hydrolytische Aktivität gegenüber Hämoglobin im sauren Bereich vom pH-Wert 7,0 und tiefer und das Optimum bei einem pH-Wert von 2,0 bis 3,5.
25 Die Wirksamkeit, Toxizität, Anwendung und Dosierung sowohl des Human-Pepsins als auch des human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzyms, werden weiter unten beschrieben.
Versuchsbeispiel 1 30 Einfluss auf die Phagozytose von Human-Monozyten Periphere Human-Monozyten (106 Zellen), die an die Oberfläche einer Kultur gebunden waren, wurden aus einer Suspension peripherer Leukozyten in Eagle's Minimum-Essential-Medium durch Kultivieren der Zellen in einer 35 Kunststoffschale bei 37 °C während 1 Stunde hergestellt. 5 ml von Eagle's Minimum-Essential-Medium (Eagle's MEM), das mit 10 V/V% fetalem Rinderserum versetzt war und Human-Pepsin oder ein human leukozyt-pepsin-ähnli-ches Enzym enthielt, wurden zu 106 Zellen von peripheren 40 Human-Monozyten gegeben und bei 37 °C bebrütet. Nach 20 Stunden wurde das Medium gegen Eagle's MEM, das mit 10% fetalem Rinderserum versetzt war und Human-Pepsin oder ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym und 2 x 106 Zellen von wärmebehandelter Brothefe enthielt, ausge-45 tauscht und für weitere 2 Stunden bebrütet. Nach dem Bebrüten wurde der Anteil der Phagozytose nach der nachfolgenden Gleichung berechnet.
Phagozytische Monozyten x 100
Gesamtmonozyten
Die Resultate werden in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Spezimen
Konzentration (Hg/ml)
Anteil Phagozytose (%)
Nur Eagle's MEM Human-Pepsin
Human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym (
* p <0,05 (Student t-Verteilung)
0,6 6
37,3 + 2,9 42,6 + 2,8 48,1+2,3*
47,9 + 2,5*
55 Das Human-Pepsin und das human leukozyt-pepsin-ähnliche Enzym förderten die Phagozytose der Hefe durch die Human-Monozyten. Diese Resultate zeigen klar, dass Human-Pepsin und ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym die Phagozytose durch Phagozyten potentiert.
so
Versuchsbeispiel 2 Einfluss auf die Phagozytose von Human-Monozyten
An eine Kulturoberfläche gebundene peripherale Human-Monozyten (106 Zellen) wurden aus einer Suspension >5 von peripheralen Leukozyten in Eagle's MEM durch Bebrüten der Zellen in einer Kunststoffschale bei 37 °C während 1 Stunde hergestellt. 5 ml mit 10 V/V% fetalem Rinderserum versetztes Eagle's MEM, enthaltend eine bestimmte Menge
657 050
4
Human-Pepsin oder human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym, wurden zu den peripheralen Human-Monozyten gegeben und bei 37 °C bebrütet. Nach 20 Stunden wurde das Medium gegen das gleiche Medium, jedoch enthaltend 2 x 108 rote Blutzellen vom Schaaf, ausgetauscht und während weiteren 2 Stunden bebrütet. Die Zellen wurden dann mit Methanol fixiert und nach Giemsa gefärbt, um den Anteil der Phagozyten wie in Beispiel 1 zu berechnen.
Die Resultate werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Spezimen Konzentration Anteil Phagozy-
(Hg/ml)
tose (%)
Nur Eagle's MEM
7,5 + 0,6
Human-Pepsin
0,6
8,5+0,6
6
9,6 + 0,5*
Human leukozyt-pepsin-
ähnliches Enzym
6
9,5 + 0,4*
* p <0,05 (Student t-Verteilung)
Das Human-Pepsin und das human leukozyt-pepsin-ähnliche Enzym förderten die Phagozytose der roten Blutzellen des Schaafes durch Human-Monozyten. Diese Resultate zeigen klar, dass das Human-Pepsin und das human leuko-zyt-pepsin-ähnliche Enzym die Phagozytose durch Phagozy-te fördert.
Versuchsbeispiel 3 Einfluss auf die Aktivität von Human-Monozyten zur Übertragung von Immuninformation auf Lymphozyten
Mit 10% fetalem Rinderserum versetztes Eagle's MEM, enthaltend Human-Pepsin oder ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym, wurde zu 106 Zellen/ml von peripheralen Human-Monozyten gegeben und während 20 Stunden kultiviert. Nach dem Kultivieren wurde das Medium durch mit 10% fetalem Rinderserum versetztes Eagle's MEM, enthaltend Human-Pepsin oder ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym und 2 x 107 Zellen/ml an Schaaferythrozyten, ausgetauscht und bei 37 °C während 30 Minuten kultiviert. Nach dem Kultivieren wurde das Medium noch einmal gegen mit 10% Human-Serum versetztes RPMI1640 Medium, enthaltend 3 x 107 Zellen/ml an peripheralen Human-Lymphozyten, ausgetauscht und während 7 Tagen kultiviert. Nach dem Kultivieren wurden die Lymphozyten gesammelt und die Zahl der Plaques wurde nach der Methode von Dosch et al., J. Immunol., 118,302 (1972) bestimmt. Die Resultate werden in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3
Spezimen Konzentration Anzahl Plaques
(Hg/ml)
(/10® Zellen)
Nur Eagle's MEM
86+11
Human-Pepsin
0,6
97 + 9
6
138 + 11*
Human leukozyt-pepsin-
ähnliches Enzym
6
131 + 12*
* p <0,05 (Student t-Verteilung)
Das Human-Pepsin und das human leukozyt-pepsin-ähnliche Enzym erhöhten die Produktion des Antikörpers gegen Schaaferythrozyten, d.h. gegen eine Fremdsubstanz, durch die Lymphozyten. Diese Resultate zeigen klar, dass das Human-Pepsin und das human leukozyt-pepsin-ähnliche Enzym die Aktivität der Phagozyten zur Übertragung von Immuninformation zu Lymphozyten potentiert.
Versuchsbeispiel 4 Einfluss auf die Phagozytose von Makrophagen der Maus
5 ml mit 10% fetalem Rinderserum versetztes Eagle's MEM, enthaltend Human-Pepsin, ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym und Mäusepepsin, wurden zu 106 Zellen von intraperitonealen Makrophagen der Maus gegeben und während 20 Stunden bei 37 °C kultiviert. Nach dem Kultivieren wurde das Medium gegen mit 10% fetalem Rinderserum versetztes Eagle's MEM, enthaltend Human-Pepsin, ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym oder Mäusepepsin und 2 x 108 Zellen Schaaferythrozyten oder Human-Erythrozyten ausgetauscht und während weiteren 2 Stunden kultiviert. Nach dem Kultivieren wurden die Makrophagen beobachtet und der Anteil an Phagozytose wurde, ähnlich wie beim Versuchsbeispiel 1, berechnet. Die Resultate werden in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4
Spezimen
Konzentra
Anteil Phagozytose (%)
tion (ng/ml)
Schaaf
Human
Nur Eagle's MEM
_
26,3 + 2,1
53,1+2,7
Human-Pepsin
0,6
31,3+2,2
45,8 + 3,0
6
35,0+1,9*
42,1+2,4*
Human leukozyt-pep
sin-ähnliches Enzym
6
34,7 + 2,5*
41,8 + 2,7*
Mäusepepsin
6
35,1+2,6*
63,5+2,3*
* p <0,05 (Student t-Verteilung)
Das Human-Pepsin und das human leukozyt-pepsin-ähnliche Enzym erhöhten, wie das Mäusepepsin, die Phagozytose der Schaaferythrozyten durch Makrophagen der Maus. Bei der Phagozytose der Human-Erythrozyten durch Makrophagen der Maus inhibierten jedoch sowohl das Human-Pepsin als auch das human leukozyt-pepsin-ähnliche Enzym die Phagozytose, währenddem sie vom Mäusepepsin vergrössert wurde. Diese Resultate zeigen klar, dass Human-Pepsin und ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym eine wirksame Kontrolle auf die Phagozytfunktionen ausüben, derart, dass sie die Phagozytose von heterogenen Erythrozyten (Schaaf) vergrössern, demgegenüber jedoch die Phagozytose von allogenen Erythrozyten (human) inhibieren.
Versuchsbeispiel 5 Einfluss auf die bakterizide Aktivität von Neutrophilen
2,6 x 105 Zellen von peripheralen Human-Leukozyten, 3 x 108 Polystyrollatexteilchen, 50 jj.1 Nitroblau-Tetrazolium-Reagenz und 150 ]il Crebs-Henseleit Puffer, enthaltend Human-Pepsin, ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym oder eine Mischung aus gleichen Gewichtsteilen von Human-Pepsin und einem human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzym, wurden bei 37 °C während 15 Minuten bebrütet und die Extinktion der Lösungsmischung wurde bei einer Wellenlänge von 710 nm nach der Methode von Okamura et al., Chem. Pharm. Bull., 24,2175 (1976) gemessen. Die Resultate werden in Tabelle 5 gezeigt.
5
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25
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35
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45
50
55
50
65
5
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Tabelle 5
Spezimen
Konzentration Extinktion ((ig/ml)
-
0,132+0,012
Spezimen
Dosis
Anteil der Über
6
0,181 + 0,020
(mg/kg)
lebenden (%)
6
0,175+0,018
io Human-Serumalbumin
6
30
Human-Pepsin
0,6
70
6
90*
Human leukozyt-pepsin-
6
90*
6
0,180+0,015
ähnliches Enzym
i5 Mischung aus gleichen Tei-
6
90*
Nur Crebs-Henseleit-Puffer-Lösung Human-Pepsin Human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym Mischung aus gleichen Teilen von Human-Pepsin und human leukozyt-pepsin-ähnlichem Enzym
Das Human-Pepsin, das human leukozyt-pepsin-ähnli-che Enzym und deren Gemisch potentierten die bakterizide Aktivität der Neutrophilen. Diese Resultate zeigen klar, dass die Kontrolle der Phagozytfunktionen nicht nur dann wenn das Human-Pepsin oder das human leukozyt-pepsin-ähnli-che Enzym allein verwendet werden, sondern auch, wenn sie in Kombination eingesetzt werden, bewirkt wird.
Versuchsbeispiel 6 Wirkung auf durch Pseudomonas aeruginosa verursachte Infektionskrankheiten
Gruppen von 10ICR Stamm-Mäusen von je etwa 18 g Gewicht wurden intraperitoneal in 0,2 ml physiologischer Salzlösung suspendierte 10® Zellen von P. aeruginosa, IFO 3445 injiziert. Nach einer Stunde wurde eine physiologische Salzlösung, enthaltend Human-Serumalbumin, Human-Pepsin, ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym oder eine Mischung aus gleichen Gewichtsteilen von Human-Pepsin und einem human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzym, intravenös täglich während 7 Tagen injiziert und die Tiere wurden in bezug auf Tod oder Überleben beobachtet. Die Resultate werden in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6
ziert und die Injektion täglich während 7 Tagen wiederholt. Der Anteil an überlebenden Tieren wurde registriert und in Tabelle 7 angegeben.
Tabelle 7
Spezimen
Dosis
Anteil Überle
(mg/kg)
bende (%)
Human-Serumalbumin
6
0
Human-Pepsin
0,6
20
6
40
Human leukozyt-pepsin-
ähnliches Enzym
6
40
Mischung aus gleichen Tei
len von Human-Pepsin und
human leukozyt-pepsin-
ähnlichem Enzym
6
40
Das Human-Pepsin, das human leukozyt-pepsin-ähnli-che Enzym und deren Mischung übten eine Wirkung auf Infektionskrankheiten aus.
Versuchsbeispiel 7 Heilwirkung auf lokale Pulmonalinfektion durch E. coli
Gruppen von je 10 ICR-Stamm-Mäusen von etwa 15 g Gewicht wurden intranasal 109 Zellen von E. coli (Stamm A4), in 0,05 ml physiologischer Kochsalzlösung suspendiert, verabreicht. Eine Stunde nach der Infektion wurde eine Lösung einer bestimmten Menge von Human-Serumalbumin, Human-Pepsin, human leukozyt-pepsin-ähnlichem Enzym oder eine Mischung aus gleichen Gewichtsteilen von Human-Pepsin und human leukozyt-pepsin-ähnlichem Enzym in 0,1 ml physiologischer Salzlösung gelöst, intravenös inji-
len von Human-Pepsin und human leukozyt-pepsin-ähnlichem Enzym
20 *p < 0,05 (x2 Test)
Human-Pepsin und human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym und deren Mischung zeigten eine Heilwirkung auf lokale pulmonale Infektion.
25
Versuchsbeispiel 8 Heilwirkung auf E. coli Infektion bei immunosuprimierten Mäusen
Gruppen von je 10 ICR-Stamm-Mäusen von etwa 20 g
30 Gewicht wurden intraperitoneal 200 mg/kg Cyclophospha-mid, in physiologischer Salzlösung gelöst, mit einer Konzentration von 20 mg/ml verabreicht. Nach vier Tagen wurden in 0,2 ml physiologischer Salzlösung suspendierte 3 x 107 Zellen von E. coli (Stamm A4) intraperitoneal verabreicht.
35 Eine Stunde nach der Infektion wurde eine Lösung einer bestimmten Menge von Human-Serumalbumin, Human-Pepsin, human leukozyt-pepsin-ähnlichem Enzym oder eine Mischung aus gleichen Gewichtsteilen von Human-Pepsin und human leukozyt-pepsin-ähnlichem Enzym in 0,1 ml
40 physiologischer Salzlösung intravenös verabreicht und die Verabreichung wurde täglich während sieben Tagen fortgesetzt. Der Anteil an überlebenden Tieren wurde registriert. Die Resultate werden in Tabelle 8 dargestellt.
45
Tabelle 8
Spezimen
Dosis
Anteil der Über
(mg/kg)
lebenden (%)
so Human-Serumalbumin
6
0
Human-Pepsin
0,6
20
6
40
Human leukozyt-pepsin-
6
40*
ähnliches Enzym
ss Mischung aus gleichen Tei-
6
40
len von Human-Pepsin und human leukozyt-pepsin-ähnlichem Enzym
60 * p <0,05 (x2 Test)
Human-Pepsin, human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym und deren Gemisch zeigten eine Heilwirkung bei E. coli Infektion an immunosuprimierten Mäusen.
Versuchsbeispiel 9 Heilwirkung auf Candida-Infektion
Gruppen von je 10 ICR-Stamm-Mäusen von je etwa 15 g
65
657 050
Gewicht wurden intraperitoneal 6 x 108 Zellen C. albicans, in 0,2 ml physiologischer Salzlösung suspendiert, verabreicht. Eine Stunde nach der Infektion wurde eine Lösung einer bestimmten Menge von Human-Serumalbumin, Human-Pepsin, human leukozyt-pepsin-ähnlichem Enzym oder eine Mischung aus gleichen Gewichtsteilen von Human-Pepsin und human leukozyt-pepsin-ähnlichem Enzym in 0,5 ml physiologischer Salzlösung gelöst, intravenös verabreicht und die Verabreichung wurde täglich während sieben Tagen fortgeführt. Der Anteil an überlebenden Tieren wurde registriert. Die Resultate werden in Tabelle 9 dargestellt.
Tabelle 9
Tabelle 10
Spezimen
Dosis (mg/kg)
Cholesterin
(mg/100
g-Ärterie)
Human-Serumalbumin Human-Pepsin
6
0,6 6
112+18
91 ±20
50+11*
51+9*
48 + 14*
Spezimen
Dosis
Anteil der Über- 15
(mg/kg)
lebenden (%)
Human-Serumalbumin
6
40
Human-Pepsin
0,6
60
6
80 2o
Human leukozyt-pepsin-
6
100*
ähnliches Enzym
Mischung aus gleichen Tei-
6
90
len von Human-Pepsin und human leukozyt-pepsin-ähnlichem Enzym
*p <0,05 (x2 Test)
Human-Pepsin, human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym und deren Mischung zeigten eine Heilwirkung auf Can-dida-Infektion.
Die in den vorangehenden Versuchsbeispielen untersuchten Krankheiten, bei denen die Wirkung des Human-Pepsins und des human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzyms untersucht worden war, werden als representativ für Infektionskrankheiten, verursacht durch eindringende Fremdsubstanzen, z. B. Mikroorganismen, wie Viren, Bakterien, Eumyceten etc., oder im Körper erzeugte Krankheiten betrachtet.
Versuchsbeispiel 10 Einfluss auf die Cholesterinablagerung auf die Arterie
Gruppen von je 10 männlichen Wistar-Stamm-Ratten von je etwa 180 g Gewicht wurden mit einer Diät, enthaltend 10% Cholesterin, gefüttert. Gleichzeitig mit dem Fütterungsbeginn wurden 0,1 ml physiologische Salzlösung, enthaltend Human-Serumalbumin, Human-Pepsin, ein human leukozyt-pepsin-ähnliches enzym oder eine Mischung aus gleichen Gewichtsteilen von Human-Pepsin und einem human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzym intravenös täglich injiziert. Nach drei Monaten wurden die Tiere geopfert und die Arterien gesammelt. 100 mg der Arterien wurden gefriergetrocknet, mit 20 Volumen Methanol-Chloroform (1:3) extrahiert und 5 ml des Extraktes wurden in gasförmigem Stickstoff getrocknet. Das Cholesterin im Rückstand wurde unter Verwendung eines Wako Cholesterol Kit gemessen. Die Resultate werden in Tabelle 10 dargestellt.
Das Human-Pepsin, das human leukozyt-pepsin-ähnliche Enzym und deren Gemisch inhibierten die Cholesterinablagerung auf der Arterie und übten eine therapeutische Wirkung auf Arteriosklerose aus.
Versuchsbeispiel 11 Einfluss auf durch Uratkristalle verursachte Entzündung
10 mg Natriumuratkristalle wurden in das linke Vorderbeingelenk von Gruppen von je 3 männlichen Hunden von je etwa 10 kg Gewicht injiziert, sofort gefolgt von der intrave-
Human leukozyt-pepsin- ( ähnliches Enzym Mischung aus gleichen Tei- ( len von Human-Pepsin und human leukozyt-pepsin-ähnlichem Enzym
*p <0,05 (Student t-Verteilung)
haltend Human-Serumalbumin, Human-Pepsin, ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym oder eine Mischung aus gleichen Gewichtsteilen von Human-Pepsin und einem human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzym. Während den nach-25 folgenden 24 Stunden wurde das Laufverhalten der Hunde beobachtet. Die Resultate werden in Tabelle 11 dargestellt.
Tabelle 11
30 Mittel
Dosis (mg/kg)
Beobachtung
40
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Human-Serumalbumin
Human-Pepsin
Human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym Mischung aus gleichen Teilen von Human-Pepsin und human leukozyt-pepsin-ähnlichem Enzym
Liefen auf 3 Beinen während 1-6 Stunden nach der Injektion Keine Unregelmässigkeit Keine Unregelmässigkeit Keine Unregelmässigkeit
Das Human-Pepsin und das human leukozyt-pepsin-ähnliche Enzym und deren Gemisch inhibierten die durch Urat verursachte Unregelmässigkeit beim Laufen und übten so eine therapeutische Wirkung auf Gicht aus.
Versuchsbeispiel 12 Akuter Toxizitätstest
Gruppen von je 10 männlichen ddY-Stamm-Mäusen von 55 je 20 bis 25 g Gewicht wurden entweder intravenös oder intraperitoneal 2 g/kg Human-Pepsin, ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym oder eine Mischung aus gleichen Teilen beider in physiologischer Salzlösung gelöst verabreicht und die Tiere wurden während einer Woche beobach-60 tet. Es wurden keine Unregelmässigkeiten festgestellt.
Wie die oben beschriebenen Versuchsbeispiele klar zeigen, übt Human-Pepsin und ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym, die die Hauptkomponenten in den erfin-dungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen darstellen, 6s eine Kontrollwirkung auf die Phagozytfunktionen aus und sind gleichzeitig bei der Behandlung von mit den Phagozytfunktionen zusammenhängenden Krankheiten, wie Tumoren, Allergien, Infektionskrankheiten, Autoimmunkrankhei-
7
657 050
ten, Immunschwäche, Arteriosklerose, Gicht etc. und ihre Dosierungen sind ausreichend sicher, wie durch den Test für die akute Toxizität gezeigt wurde. Ausserdem, da sie Proteine humanen Ursprungs sind, wird angenommen, dass nur ein geringes Risiko für die Verursachung von ernsthaften Nebenwirkungen infolge Antigenizität, wie anaphylaxtischer Schock etc., besteht. Aus diesen Gründen stellen die erfin-dungsgemässen Zubereitungen ein klinisch ausserordentlich nützliches Mittel zur Behandlung verschiedener Tumore dar. Die erfindungsgemässen therapeutischen Mittel werden im allgemeinen als Injektionen intravenös, arteriell, subkutan, intramuskulär, topisch usw. verabreicht, wobei sie jedoch auch als orale Zubereitungen, Inhalantien, rektale Supposi-torien etc., eingesetzt werden können. Die therapeutische Dosis des Human-Pepsins oder des human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzyms für den erwachsenen Menschen beträgt 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 5 bis 500 mg, pro Tag und kann in Abhängigkeit von der Schwere der Krankheit und der verwendeten Methode variiert werden. Ausserdem können das Human-Pepsin und das human leukozyt-pepsin-ähnliche Enzym in Kombination in einem beliebigen Verhältnis eingesetzt werden.
Human-Pepsin und ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym können nach bekannten Verfahren, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Exzipientien, formuliert werden.
Beispiele für feste Trägerstoffe und Exzipientien, die hierfür vorteilhaft eingesetzt werden können, sind übliche Exzipientien, wie Laktose, Mannitol, Maisstärke und Kartoffelstärke; Bindemittel, wie kristalline Cellulose, Cellulose-derivate, Gummiarabikum, Maisstärke und Gelatine; Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke und Calcium-carbohydroxymethylcellulose; und Gleitmittel, wie Talg und Magnesiumstearat. Beispiele für bevorzugte flüssige Träger sind destilliertes Wasser für Injektion, physiologische Salzlösung, pflanzliche Öle für Injektion und Glykole, wie Propy-lenglykol und Polyethylenglykol.
Bevorzugte Beispiele für die Injektionen sind gefriergetrocknete Zubereitungen, die vor der Verwendung gelöst werden und injizierbare flüssige Zubereitungen; für die oralen Zubereitungen Kapseln, Tabletten, Körnchen, Pulver und orale flüssige Zubereitungen; für die Inhalantien gefriergetrocknete Pulver und für die rektale Verabreichung rektale Suppositorien.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
5
Beispiel 1
100 mg Human-Pepsin wurden in 10 ml physiologischer Salzlösung gelöst und mit einem Membranfilter aseptisch filtriert. Je 1,0 ml des Filtrâtes wurden in sterilisierte Glasbe-io hälter gegeben, gefriergetrocknet und dicht verschlossen, um gefriergetrocknete pulverförmige Zubereitungen zu erhalten.
Beispiel 2
100 g gefriergetrocknetes Human-Pepsin, 97 g Laktose is und 3 g Magnesiumstearat wurden einzeln abgewogen und gleichmässig vermischt. Je 200 mg dieses Gemisches wurden in Nr. 2 Gelatinekapseln gegeben und mit einem enteralen Überzug versehen, um enterale Kapseln zu erhalten.
20 Beispiel 3
100 mg eines human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzyms wurden in 10 ml physiologischer Salzlösung gelöst und unter Verwendung eines Membranfilters aseptisch filtriert. Je 1,0 ml des Filtrâtes wurden in sterilisierte Glasbehälter gege-25 ben und dann gefriergetrocknet, um gefriergetrocknete Zubereitungen zu erhalten.
Beispiel 4
Eigelblezithin, Cholesterin und Diacetylphosphat wur-30 den in einem molaren Verhältnis von 7:2:1 gemischt, 100 mg dieser Mischung wurden in 12,5 ml Chloroform gelöst und ein dünner Film wurde auf der Wand einer Flasche gebildet. Dieser Film und 25 ml Phosphatpuffer, enthaltend 50 mg Human-Pepsin und 50 mg eines human leukozyt-35 pepsin-ähnlichen Enzyms wurden zu einer Dispersion vermischt. Die Dispersion wurde mit Ultraschall behandelt und mit 110 000 g zentrifugiert. Die erhaltenen Niederschläge wurden in 3 ml physiologischer Salzlösung suspendiert und sterilisiert, wobei eine mit einem Liposom, enthaltend eine 4c gleiche Menge eines Gemisches von Human-Pepsin und einem human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzym, erhalten wurde.
45
50
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Claims (9)
1. Pharmazeutische Zubereitung mit Kontrollwirkung auf die Phagozytfunktion, insbesondere zur Behandlung von Infektionskrankheiten, Gicht und Arteriosklerose, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine pharmazeutisch wirksame Menge an Human-Pepsin und/oder eines human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzyms und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Human-Pepsin entweder aus Human-Magen oder Human-Urin stammt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer wasserlöslichen Injektion oder einer gefriergetrockneten Injektion vorliegt.
4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Kapseln, Tabletten, Körnchen, Pulver oder einer oralen Flüssigzubereitung vorliegt.
5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines Inhalants oder Suppositoriums vorliegt.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Dosiseinheit, enthaltend 1 bis 1000 mg des Human-Pepsins und/oder des human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzyms, vorliegt.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Dosiseinheit, enthaltend 5 bis 500 mg des Human-Pepsins und/oder des human leukozyt-pepsin-ähnlichen Enzyms, vorliegt.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie Human-Pepsin enthält, das ein Molekulargewicht von 32 000 bis 38 000, einen isoelektrischen Punkt von 1 bis 3 und ein Absorptionsmaximum bei 274 nm aufweist, mit Ninhydrin eine positive Reaktion ergibt und in Wasser leicht löslich und in Äther und Chloroform unlöslich ist.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein human leukozyt-pepsin-ähnliches Enzym enthält, das ein Molekulargewicht von 35 000 bis 41 000, einen isoelektrischen Punkt von 2,5 bis 3,5 und ein Absorptionsmaximum bei 278 nm aufweist, mit Ninhydrin eine positive Reaktion ergibt und in Wasser leicht löslich und in Äther und Chloroform unlöslich ist.
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