DE2542413B2 - Verfahren zur Herstellung von Glykol-2-(p-chlorphenoxy)-2-methylpropionatnicotinat - Google Patents

Description

CH,

in Toluol in Gegenwart von Zinkchlorid als Katalysator mit Äthylenoxid bei einer Temperatur von 55 bis 60" C umsetzt und den so erhaltenen Halbester der Formel III

O—CO-O—CH,-CH,-OH

(III)

ohne weitere Reinigung in Benzol sowie in Gegenwart von Trimethylamin mit Nicotinsäurechlorid zur Verbindung der Formel I umsetzt.

Glykol^-ip-ChlorphenoxyJ^-methylpropionatnicotinat, allgemein auch als Ethofibrat bezeichnet, ist ein besonders gut verträglicher Wirkstoff zur Behandlung von Arteriosklerose. Es läßt sich bisher jedoch leider nicht in der gewünschten Reinheit und Ausbeute herstellen.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von Ethofibrat in hoher Ausbeute und Reinheit, und diese Aufgabe wird in der im Anspruch bezeichneten Weise erfindungsgemäß gelöst

Auü der DE-OS 19 41217 ist ein Verfahren zur Herstellung von oc-w-Chlorphenoxyisobutyroyl-ß-nicotinoylglykol bekannt, bei dem κ-Chlorphenoxyisobuttersäure in einer ersten Stufe mit Äthylenglykol bei 120⁰C und der dabei gebildete Halbester in einer zweiten Stufe mit Nicotinsäurechlorid umgesetzt wird.

Im Gegensatz hierzu wird bei dem vorliegenden Verfahren in der ersten Stufe die κ-Chlorphenoxyisobuttersäure mit Äthylenoxid bei einer Temperatur von 60° C umgesetzt. Diese Umsetzung in der ersten Stufe ist erheblich schonender als bei dem bekannten Verfahren, und außerdem wird dabei ein wesentlich wohlfeileres Mittel als das Äthylenglykol, nämlich Äthylenoxid, verwendet. Dabei wird ein Produkt in hoher Ausbeute erhalten, das vor der Weiterverwendung in der zweiten Stufe des Verfahrens nicht gereinigt zu werden braucht.

Bei dem bekannten Verfahren wird die zweite Stufe in Abwesenheit einer Base durchgeführt, so daß das Hydrochlorid des gebildeten Diesters ausfällt. Im Gegensatz dazu wird in der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens der bei der Umsetzung zwischen dem Halbester und dem Nicotinsäurechlorid gebildete HCl durch eine Base, wie Trimethylamin,

Vi neutralisiert, so daß der Diester in Form der freien Base erhalten wird. Dieser Diester ist ein öliges Produkt, das nach der Reinigung bei 51⁰C schmilzt und sehr beständig ist Die in der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltene Ausbeute Hegt um etwa 25% höher als bei dem bekannten Verfahren, wenn man berücksichtigt, daß es sich bei dem Produkt des letzteren um das Hydrochlorid handelt.

Beispiel
Glykol-2-(p-chlorphenoxy)-2-methylpropionatnicotinat

Ein Äthylenoxidstrom wird solange durch eine vorher auf eine Temperatur von 55 bis 60⁰C erhitzte Lösung von 107 g 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure und 2 g Zinkchlorid in 200 ml Toluol geleitet, bis sich darin 24 g Gas gelöst haben. Unter leichtem Rühren läßt man die Umsetzung 5 Stunden weiterlaufen. Anschließend wird die Lösung abgekühlt und der Reihe nach mit Wasser, verdünntem Ammoniak und Wasser solange gewaschen, bis ihr pH-Wert neutral ist. Die hierbei erhaltene Lösung wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter Vakuum abzieht. Die auf diese Weise erhaltene

Flüssigkeit ist der Monoglykolester der 2-{p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure.

Das auf diese Weise erhaltene Produkt liegt in einer Reinheit vor, die für die nachfolgende Umsetzung ausreicht. Man erhält dabei 107 g des Esters, was einer Ausbeute von 83% entspricht

Eine Lösung von 93,8 g des obigen Monoglykolesters in 500 ml Benzol wird mit 55 g Nicotinsäurechlorid und 25 g Trimethylamin versetzt, und zwar gelöst in 200 ml Benzol. Die Lösung wird bei einer Temperatur von 60⁰C 2 Stunden leicht gerührt Anschließend wird die erhaltene Lösung abgekühlt und der Reihe nach mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünntem

Ammoniak sowie Wasser gewaschen, bis sie neutral ist Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat dampft man das Lösungsmittel unter Vakuum ab. Auf diese Weise erhält man 110 g Glykol-2-(p-ch!orphenoxy)-2-methylpropionatnicotinat, was einer Ausbeute von 84% entspricht Das Produkt stellt ein leicht gelbes Öl dar, das einen Brechungsindex π f von 1,5422 aufweist, und bei einem Druck von 03 Torr bei 2i4°C unter Zersetzung siedet

Analyse für Ci₈Hi₈ClNOs:

Berechnet: C 59,43; H 4,99; Cl 9,75; N 3,85%, gefunden: C 5934; H 4,77; Cl 10,03; N 3,68%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Glykol-2-{p-chIorphenoxy)-2-methyIpropionatnicotinat der Formel I

   CH₃

   Cl

   Ο—C— CO —O—CH₂-CH₂-O- OC CH₃

   dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure der Formel Il