DE2536399A1 - 2',3'-dihydroestra-1,3,5(10)- trieno- eckige klammer auf 16alpha, 17alpha-b eckige klammer zu- furan- 17beta-ole - Google Patents

2',3'-dihydroestra-1,3,5(10)- trieno- eckige klammer auf 16alpha, 17alpha-b eckige klammer zu- furan- 17beta-ole

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DE2536399A1 DE19752536399 DE2536399A DE2536399A1 DE 2536399 A1 DE2536399 A1 DE 2536399A1 DE 19752536399 DE19752536399 DE 19752536399 DE 2536399 A DE2536399 A DE 2536399A DE 2536399 A1 DE2536399 A1 DE 2536399A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring

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  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

PFENNING - MAAS - SEILER MEINIG - LEMKE - SPOTT
8000 MÖNCHEN 40 SCHLEISSHEIMERSTR. 299
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A
21,3'-yDihydroestra-1,3,5 (10) -
Die Estrogene gehören zu einer Gruppe von Steroidhontionen, die weitgehend für weibliche Entwicklung und damit zusammenhängende Erscheinungen verantwortlich ist. Die Estrogene werden in der Medizin vorwiegend als Ersatztherapie in Fällen von Estrogenmangel verwendet. Bestimmte Estrogene sind auch begrenzt zur Behandlung von Prostata- und Brustkrebs geeignet. Die Estrogentherapie wird darüber hinaus begrenzt auch zur Verhinderung von Herzattacken sowie zur Behandlung von Arteriossklerose verwendet,
Durch chemische Veränderung der Naturprodukte sind mehrere interessante Estrogene entwickelt worden. Eines der stärksten bekannten Estrogene ist beispielweise 17alpha-A"thinylestradiol, das durch Reaktion eines Acetylids mit Estron hergestellt wird. Der 3-Cyclopentyläther von 17alpha-fithinylestriol ist ein äußerst starkes Estrogen mit einem günstigen uterotropenvaginalen Verhältnis, und es wird hierzu auf US-PS 3 697 558 verwiesen.
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Es sind mehrere Steroide bekannt, bei denen an dem Ring D des Steroidkernes ein y-Lactonring ankondensiert ist. Sarsasapogenin enthält beispielsweise ein Tetrahydrofuranderivat, das an den Ring D des Androstankerns ankondensiert ist. Es gibt bisher jedoch keine Estrogensteroide, die über einen an den Ring D an den Stellungen 16alpha-17alpha ankondensierten Furanring mit zusätzlicher Hydroxylgruppe in Stellung 17ß verfügen.
Ziel der Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen, die cyclisierte Derivate von 17alpha~Äthinylestriol sind und über estrogene Wirksamkeit verfügen.
Die Verbindungen der folgenden Formel I sind Estradioderivate, bei denen an den Ring D des Steroids ein Dihydrofuranring ankondensiert ist. Diese Verbindungen haben die folgende Formel I
9. .·. 9 mei «i£
worin R für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl oder (C5-C6)-Cycloalkyl steht.
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Der Substituent R ist vorzugsweise (C5-Cg)-Cycloalkyl. Zu typischen (C5-Cg)-Cycloalkylgruppen gehören Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der Substituent R kann ferner ein (C1-C3)-Alkyl sein, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl.
Die Verbindungen der Formel I werden als Dihydroestrafurane bezeichnet, und hierbei handelt es sich um eine in der Steroidchemie anerkannte Nomenklatur. Steht bei obiger Formel der Substituent R beispielsweise für Cyclopentyl, dann wird dieses neue Steroid als 3-(Cyclopentyloxy)-2',3'-dihydroestra-1 ,3,5-(10)-trieno/iöalphaiiTalpha-b/furan-IVß-ol bezeichnet.
Die Dihydroestrafurane der Formel I können hergestellt werden, indem man ein 17alpha-Äthinylestriol der Formel II
worin der Substituent R obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base cyclisiert. Während der Cyclisierung addiert sich die in Stellung 16alpha befindliche Hydroxylgruppe an die acetylenische Bindung, wodurch die pentacyclische Ringstruktur der Verbindungen der Formel I entsteht. Hierzu wird insbesondere ein 17alpha-Äthinylestriol der Formel II mit einer geeigneten Base, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zusammengebracht, wodurch es zu einer sauberen Addition der
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Hydroxylgruppe an die Acetylenbrücke kommt. Die Cyclisierungsreaktion kann zwar mit irgendeiner Base vorgenommen werden, bevorzugt werden als Basen hierfür jedoch die Alkalihydroxide. Normalerweise werden hierzu als Basen Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet. Gewünschtenfalls lassen sich als Basen jedoch auch Natriumhydrid, Kalium-tert.-butoxid, Butyllithium oder ähnliche Basen verwenden.. Für die Umsetzung werden im allgemeinen etwa 1 bis 10 Molmengen Base verwendet, gewünschtenfalls können jedoch auch höhere Mengen hiervon eingesetzt werden. Die Cyclisierungreaktion wird am besten in einem nichtreagierenden Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther, einem Halogenkohlenwasserstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff ο Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol. Gewünschtenfalls lassen sich auch Äther verwenden, wie Dioxan oder Diäthylenglycoldimethyläther. Die Umsetzung wird am besten bei erhöhter Temperatur vorgenommen, insbesondere bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30 bis 120 0C. Am besten führt man die Umsetzung bei Rückflußtemperatur des zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittels durch. Die Cyclisierung ist nach etwa 15 bis 30 Stunden praktisch beendet, längere Umsetzungszeiten beeinträchtigen das dabei hergestellte Dihydroestrafuran anscheinend nicht. Das Dihydroestrafuran kann durch einfaches Entfernen des Lösungsmittels, beispielsweise durch Verdampfen, isoliert werden. Das dabei erhaltene Produkt läßt sich in üblicher Weise weiter reinigen, beispielsweise durch Säulenchromatographie, Umkristallisation oder ähnliche bekannte Verfahren.
Ausgangsmaterialen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind, wie bereits angegeben, 17alpha-Äthinylestriol oder Ätherderivate hiervon. Die Herstellung der letztgenannten Verbindungen ist im einzelnen in US-PS 3 697 558 beschrieben. Selbstverständlich kann die oben beschriebene Cyclisierungsreaktion auch mit Äthern von 17alpha-Äthinylestriolen
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durchgeführt werden oder man kann die Cyclisierung auch mit dem ursprünglichen 17alpha-Äthinylestriol durchführen und den gewünschten Äther anschließend nach Verfahren herstellen, wie sie in US-PS 3 697 558 angegeben sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer estrogenen Wirkung interessante Pharmaceutica. Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung des menopausalen Syndroms und anderer Estrogenmangelerscheinungen, und sie können oral oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden ira allgemeinen in Dosen von 1 bis etwa 20 mg verabfolgt. Für eine orale Verabreichung kann man die estrogenartigen Verbindungen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel, Excipiens oder Träger vermischen und aus Gründen einer bequemeren Verabreichung zu Tabletten, Elixieren oder Kapseln formulieren. Typische hierzu verwendete Verdünnungsmittel, Excipientien oder Träger sind unter anderem Stärke, Propylenglycol, Dextrose oder Sorbit. Der erfindungsgemäße Wirkstoff der Formel I kann ferner mit einer oder mehreren hormoneil wirksanen Substanzen vermischt werden, wie Estradiol oder Medroxyprogesteron. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner für eine Ersatztherapie für unterentwickelte weibliche Tiere, sowie zur Behandlung verschiedener reproduktiver Mißstände„
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert .
In diesen Beispielen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre Schmelzpunkte, charakteristischen Infrarotabsorptions·
—1
werte in Wellenzahlen (cm ), Massenspektralwerte (m/e) sowie magnetischen Kernresonanzabsorptionen, angegeben in Form der Deltawerte ( <S ) , charakterisiert.
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Beispiel
Eine Lösung von 1,0 g 17alpha-Äthinylestra-1,3,5(lO)-trieno-3,16alpha,17ß-triol-3-cyclopentyläther in 250 ml einer 0,05 molaren Lösung von Kaiiumhydroxid in Methanol wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25 0C gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wodurch man einen gelben Feststoff erhält. Der gelbe Feststoff wird über 50 g Woelm-Silicagel, Activität 1, chromatographiert, und zwar unter Verwendung einer 5—prozentigen Lösung (Volumen/Volumen) von Äthylacetat in Benzol als Eluiermittel. Diejenigen Eluatfraktionen, die aufgrund der dünnschichtchromatographischen Analyse 3-Cyclopentyloxy-2',3'-dihydroestra-1,3,5(10)-trieno-/16alpha,17alpha-b/furan-17ß-ol enthalten, werden vereinigt, worauf man unter vermindertem Druck das Lösungsmittel entfernt« Auf diese Weise erhält man 3-Cyclopentyloxy-2',3'-dihydroestra-1,3,5(10)-trieno/16alpha,17alpha-b/furan-17ß-ol in 85-prozentiger Ausbeute, das über folgende physikalische Daten verfügts
Smp. 130 - 131 0C, IR (KBr): 3490 (OH), 2930 und 2860 (CH), m/e: 380, 2358, berechnet für C35H32O3, 380, 2351, NMR (Pyridin-d5):
$ 7,4 - 6,8 (3H, m, aromatisch)
S 6,7 (1H, d, J=2,5, olefinisch)
d"5,2 (1H, d, J=2,5, olefinisch)
£1,2 (3H, s, CH3)
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Beispiel 2
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 17alpha-&thinylestra-1,3,5(10)-trieno-3,16alpha,17ß-triol in 2·,3'-Dihydroestra-1,3,5(10)-trieno/16alpha,17alpha-b/furan-3,17ßdiol überführt. Die Ausbeute beträgt 70 %. Die dabei erhaltene Verbindung verfügt über folgende weitere physikalische Eigenschaften:
Smp. 210 - 212 0C. IR (KBr): 3400 (OH), 2950 und 2850 (CH), m/e: 312, 1721, berechnet für C 2O H24°3' 312' 1725·
Beispiel 3
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 17alpha-Äthinylestra-1,3,5(10)-trieno-3,16alpha,17ß-trio1-3-methyläther in 3-Methoxy-2',3'-dihydroestra-1,3,5(10)-trieno-/16alpha,17alpha-b/furan-17ß-ol überführt.
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Claims (10)

Patent a η Sprüche
1. 2',3'-Dihydroestra-1,3,5(10)-trieno-/16alpha,17alpha-b/-
furan-17ß-ole der Formel I
CH=CH
I ' I /VV
KX)
R für Wasserstoff, (C1-C3J-AIkYl oder (C5-C6)-Cycloalkyl steht.
2. 2' ,3'-Dihydroestra~1,3,5(iO)-trieno/16alplia,17alpha-b/-furan-3r17ß-diolo
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für (C5-C6)-Cycloalkyl steht.
4. 3-Cyclopentyloxy-2',3'-dihydroestra-1,3,5(10)-trieno/16alpha,17alpha-b/furan-17ß-ol.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R für (C,-C3)-Alkyl steht.
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6. 3-Methoxy-2',3'-dihydroestra-1,3,5(10)-trieno/16alpha, 17alpha-b/furan-17ß-ol.
7. Verfahren zur Herstellung von 2·,3'-Dihydroestra-1,3,5(iO)-trieno-/16alpha,17alpha-b/-furan-17ß-olen der Formel I
HD ,'CH~9H
. I I—I
-UJ
(D,
• ·
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
RO-
Ϊ !
L ι
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worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base cyclisiert.
8. Verfahren zur Herstellung von 3-Cyclopentyloxy-2',3*- dihydroestra-1,3,5(10)-trieno/16alpha,17alpha-b/furan-17ß-ol, dadurch gekennzeichnet, daß man 17alpha-Äthinylestra-1,3,5 (10) trieno-3,16alpha,17ß-triol-3-cyclopentyläther in Gegenwart einer Base cyclisiert.
9. Verfahren zur Herstellung von 2',3'-Dihydroestra-1,3,5(10)-trieno/16alpha,17alpha-b/furan-3r17ß-diol, dadurch gekennzeichnet, daß man 17alpha-Äthinylestra-1,3,5(10)-trieno-3T16alpha,17ß-triol in Gegenwart einer Base cyclisiert.
10. Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-2',3·-dihydroestra-1 ,3,5(10)-trieno/16alpha,17alpha-b/furan-17ß-ol, dadurch gekennzeichnet, daß man 17alpha-Äthinylestra-1,3,5(10)-trieno-3,16alpha,17ß-triol-j3-methyläther in Gegenwart einer Base cyclisiert.
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DE19752536399 1974-08-30 1975-08-14 2',3'-dihydroestra-1,3,5(10)- trieno- eckige klammer auf 16alpha, 17alpha-b eckige klammer zu- furan- 17beta-ole Withdrawn DE2536399A1 (de)

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IE41296L (en) 1976-02-29
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CA1039268A (en) 1978-09-26
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