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Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen
worin bedeuten: R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 6 C-Atomen
oder einen Cycloalkylrest mit 3 - 7 Ringgliedern, wobei der Cycloalkylrest durch
geradkettige oder verzweigte (C1 ~ C4)-Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein
kann, R2 einen geradkettigen oder verzweigten (C1 - C4)-Alkylrest, R3 einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit.1- 10 C-Atomen, der seinerseits substituiert sein
kann durch einen 0- oder S-Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen, durch eInen Phenoxyrest,
der durch ein oder mehrere Alkylgruppen mit 1 - 3 C-Atomen, die ihrerseits Halogenatome
enthalten können, durch Halogenatome oder gegebenenfalls halogensubstituierte Phenoxyreste
substituiert sein kann, durch einen O-Furylrest oder einen O-Benzylrest, die ihrerseits
Alkylgruppen mit 1 - 3 C-Atomen als Substituenten tragen können, oder durch einen
Trifluormethylrest oder einen Cycloalkylrest mit 3 - 7 Ringgliedern oder einen Phenyl-
oder Furylrest, die ihrerseits durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 - 3 C-Atomen
substituiert sein können, und m = 1 oder 2 und n 2 oder 3 sein können, und worin
die Seitenketten in 3- und 4-Stellung des Pyrrolidonringes in trans-Stellung zueinander
stehen, sowie die freien Säuren dieser Verbindung und deren physiologisch verträglichen
Metall- oder Aminsalze, ferner ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidonen der
Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Pyrrolidon der
Formel
worin R1 und R2 die zur Formel I genannte Bedeutung haben, zu einer Verbindung der
Formel III
reduziert, b) die Alkoholfunktion in einer Verbindung der Formel IIImit einer unter
sauren Bedingungen leicht abspaltbaren Gruppe schützt, wobei eine Verbindung der
Formel IV
worin R 1die zur Formel 1 angegebene Bedeutung hat und R6 eine leicht abspaltbare
Schutzgruppe bedeutet, entsteht c) den Äther der Formel IV in Gegenwart einer Base
der Formel V Me-B in der Me ein Alkalimetallatom darstellt und B für Wasserstoff,
einen geradkettigen oder verzweigten (C1 - C4)-Alkoxy rest oder die Gruppe
steht, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind
und (C1 - C6)-Alkyl
oder (C3 - C6)-Cycloalkyl bedeuten, mit einem Alkenylhalogenid der Formel CH2=CH-(CH2)m-Hal,
mit m = 1 oder 2, in eine ungesättigte Verbindung der Formel VI
worin R1 und m die zur Formel I und R6 die zur Formel IV gegenannte Bedeutung haben,
überführt, d) die erhaltene Verbindung der Formel VI einer Ozonolyse unterwirft,
wobei ein Aldehyd der Formel VII
worin R1 und m die zur Formel I und R6 die zur Formel VI genannte Bedeutung haben,
gebildet wird e) den erhaltenen Aldehyd der Formel VII mit dem Ylid der For.rnel
VIII (R9)3P=CH-(CH2)nCOOMe VIII in der Eg gleiche oder verschiedene, geradkettige
(C1 - 04)-Alkylreste oderPhenylreste,Me ein Alkalimetallatom bedeutet und n die
Zahlen 2 und 3 bedeuten kann, zu einer Verbindung der Formel IX
in der R1, R6,m und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
f)
die erhaltene Verbindung der Formel IX in den entsprechenden Ester der Formel X
worin R1, R², m und n die zur Formel I und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, überführt, g) die Schutzgruppe R6 in einer Verbindung der Formel X unter
sauren Bedingungen abspallt, wobei ein Alkohol der Formel XI
worin R1, R², m und n die zur Formel 1 angegebene Bedeutung haben, entsteht, oder
g') Die Veresterung einer Verbindung der Formel IX sowie die Abspaltung der Schutzgruppe
R6 in einem Schritt durchführt, h) den erhaltenen Alkohol der Formel XI oxydiert
wobei ein aldehyd der Pormel XII
worin R1, R², m und n die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, erhalten wird,
i) den erhaltenen Aldehyd der Formel XII mit einem phosphonat der Formel XIII
worin R³ die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R10 einen
unverzweigten (C1-C4)-Alkylrst bedeutet, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel
XIV
worin R1> R2, mund n die zur Formel I genannte Bedeutung haben- entsteht k) in
der erhaltenen Verbindung der Formel XIV das Ketoncarbonyl reduziert, wobei eine
Verbindung der Formel I entsteht, und diese gegebenenfalls in die freie Säure oder
deren physiologisch verträgliches Mevall- oder Aminsalz überführt.
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In weiterer Ausgestaltung dieser Erfindung wurde nur. gefunden-*
daß die Pyrrodidone der Formel I auch auf einem anderen Wege hergestellt werden
können.
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Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung
der genannten Pyrrolidone der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
ein Pyrrolidon der Formel
worin R1 die zur Formel I angegebene Bedeutung hat und R4 eine unter sauren Bedingungen
leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, gemäß den Verfahrensschritten a) und b)
des Hauptpatentes (Patentanmeldung P 24 52 536.8) herstellt, c) das Pyrrolidon der
Formel II in Gegenwart einer Base der Formel MeE III
in der Me ein
Alkalimetallatom darstellt und B für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten
(C1-C4)-Alkoxyrest oder die Gruppe
steht, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und (C1-C6)-Alkyl oder (03-06)-Cycloalkyl
bedeuten, mit einem Alkinylhalogenid der Formel Hal1-(CH2)m-C=C-(CH2)n-Hal² IV worin
entweder Hal1 Brom und Hal2 Chlor oder Halt Jod und Hal² Brom oder Hal1 Jod und
Hal² Chlorbedeuten und m und n die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, zu einer
Verbindung der Formel
umsetzt, d) die erhaltene Verbindung der Formel V mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt,
wobei das Cyanalkin der Formel VI
worin R1, m und n die zur Formel I und R4 die zur Formel II genannte Bedeutung haben,
entsteht, e) das erhaltene Nitril der Formel VI in basischem Medium zu einer Alkinsäure
der Formel
worin R1, m und n die zur Formel I und R4 die zur Formel II genannte
Bedeutung haben, hydrolysiert, f) die erhaltene Verbindung der Formel VII in den
Ester der Formel
worin R1, R2, m und n die zur Formel 1 und R4 die zur Formel II angegebene Bedeutung
haben, Uberfbhrt, g) die Schutzgruppe R4 in einer Verbindung der Formel VIII unter
sauren Bedingungen abspaltet, wobei ein Alkohol der Formel
worin R8, R2, m und n die zur Formel I angegebene Bedeutung haben, entsteht oder
f') die Veresterung der Verbindung der Formel VII sowie die Abspaltung der Schutzgruppe
R4 in einem Schritt durchführt, oder e') die Nitrilgruppe in der Verbindung der
Formel VI in saurem Medium direkt in die Estergruppe überführt unter gleichzeitiger
Abspaltung der Schutzgruppe R4 h) die erhaltene Verbindung der Formel IX zu einer
Verbindung der Formel
worin R11 R², m und n die zur Formel I genannte Bedeutung haben, hydriert,
und
weiter gemäß den Verfahrensschritten h) bis k) des Hauptpatentes (Patentanmeldung
P 24 52 536.8) verfährt.
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Entsprechend dem Verfahrensschritt c) der vorliegenden Zusatzanmeldung
werden die geschützten 4-Hydroxymethylpyrrolidone der Formel II mit einer geeigneten
Base der Formel MeB in ok,-Stellung zur Carbonylgruppe deprotoniert und anschließend
mit einem Alkenyldihalogenid, wie z.B. 1-Jod-6-brom-hexin(2), i-Jod-6-chlor-hexin-(2)
oder vorzugsweise 1-Brom-6-chlor-hesin(2) umgesetzt.
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Die Basen der Formel (III) sind literaturbekannt. Me bedeutet in (III)
ein Alkalimetall, bevorzugt sind Lithium, Natrium oder Kalium.
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Wenn B den Rest
bedeutet, so kommen für R5 und R6 gerad kettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylreste
in Betracht, wie z.B.
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Methyl, Äthyl, Propyl, Pentyl, Hexyl, vorzugsweise iso-Propyl oder
im Falle einer (C3-C6)-Cyeloalkylgruppe beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, insbesondere Cyclohexyl.
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Besonders bevorzugt als Verbindungen der Formel (III) sind Natriumhydrid,
Kalium-tert.-butylat, Lithiumdiisopropylamid und Lithiumcyclohexylisopropylamid.
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Die Umsetzung der Base (III) mit den Verbindungen der Formel (Il)
wird wegen der Luft- und Feuchtigkeitsempfindlichkeit der Basen und der entstehenden
Carbanionen unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt. Als Losungsmittel
kommen insbesondere aprotische polare Flüssigkeiten in Betracht, die auch bei tiefen
Temperaturen noch eine hinreichende Lösungskraft besitzen und unter den Reaktionsbedingungen
inert sind. Gegebenenfalls verwendet man zur Herabsetzung des Erstarrungspunktes
Gemische von zwei oder mehreren Lösungsmitteln. Bevorzugt sind z.B. Äther, wie Dimethyl
äther, Diäthyl äther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyl äther, ferner
Dimethylformamid, Dimethylsul foxid
oder auch Toluol. Die Mengen
der Lösungsmittel sind derart zu bemessen, daß jeweils homogene Lösungen vorliegen
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -100° und +10°C, vorzugsweise zwischen
-800und 20OC, insbesondere zwischen -700 und -400C. Die Umsetzung wird im allgemeinen
derart durchgeführt, daß man unter Rühren zu einer tiefgekühlten Lösung der Base
(III) in einem der genannten Lösungsmittel eine Lösung des Pyrrolidons der Formel
(II) derart zugibt, daß der für die Reaktion gewünschte Temperaturbereich eingehalten
wird. Die Vereinigung der Komponenten kann auch in der umgekehrten Reihenfolge stattfinden.
Die Deprotonierung des Pyrrolidons ist im allgemeinen nach etwa 30 Minuten beendet.
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Anschließend gibt man die so erhaltene tiefgekühlte Lösung zu einer
tiefgekühlten Lösung des AlkinyMihalogenids (IV) [Lit.: A.J. Rachlin, N. Wasyliw
und M.W. Goldberg,J. Org. Chem. 26, 2688 (19647 wiederum in der Weise zu, daß der
genannte Temperaturbereich der Reaktionsmischung durch die exotherme Reaktion nicht
wesentlich überschritten wird. Als Lösungsmittel dient jeweils eines der obengenannten.
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Nach beendeter Zugabe rührt man noch eine halbe bis 12 Stunden bei
tiefer Temperatur nach, erwärmt langsam auf Raumtemperatur und arbeitet auf.
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Die Aufarbeitung kann beispielsweise so erfolgen, daß man die Reaktionsmischung
mit einer bestimmten Menge Wasser versetzt, die organische Phase abtrennt, trocknet
und einengt. Der Rückstand kann durch Säulenchromatographie gereinigt werden. Oft
fallen die Produkte jedoch bereits so rein an, daß sich eine Reinigung erübrigt.
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Zur Darstellung der Nitrile der Formel (VI) löst man ein Alkalicyanid
in einem Lösungsmittel gemisch wie Athanol/*tasser, Dimethylformamid/Wasser oder
vorzugsweise in reinem Dimethylsulfoxid
und tropft die Halogenverbindung
der Formel (V), gelöst in dem gleichen Lösungsmittel, bei 600 - 120°C, insbesondere
zwischen 800 und 90°C zur Alkalicyanidlösung. Nach beendeter Zugabe rührt man noch
2 - 8 Stunden bei 800 - 90°C nach Di Isonietung der Nitrile der Formel (VI) erfolgt
beispielsweise so, daE man der Reaktionsmischung eine bestimmte Menge Wasser zusetzt
und mit einem organischen Lösungsmittel, das sich nicht mit Wasser mischt, extrahiert.
Die Produkte fallen so rein an, daß sie ohne weitere Reinigung für die nächsten
Reaktionsschritte eingesetzt werden können.
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Die alkalische Hydrolyse der Nitrile der Formel (VI) zu den Carbonsäuren
der Formel (VII) wird analog zu Literaturvorschriften durchgeführt (s. z.B. Autorenkollektiv:
"Organikum", VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1967, 5. 411). Man
erwärmt z.B. eine Lösung des Nitrils mit der doppelt molaren Menge einer wäßrigen
25 zeigen Natriuniidroxydlösung in einer zur homogenen Lösung ausreichenden Menge
äthanol 10 - 20 Stunden auf 80°C. Anschließend wird mit einer Mineralsäure angesäuert
und die freie Carbonsaure mit einem organischen Lösung mittel, das sich nicht mit
Wasser mischt, extrahiert.
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Die Ester der Formel (VIII) bzw. (IX) können nach analogen in der
Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. So kann man z.B. die Säuren
mit dem betreffenden Alkohol in Gegenwart einer starken Säure wie Schwefelsäure,
Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure u.a., gegebenenfalls in Anweserlheit
eines Schleppers für das entstehende Wasser verestern Der Alkohol wird dabei im
Überschuß angewandt.
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Unter diesen Bedingungen wird gleichzeitig die Schutzgruppe R4 abgespalten,
und man erhält direkt die Verbindungen mit der Formel (IX).
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Dagegen wird bei einer Veresterung mit Alkoholen in Gegenwart von
Carbcdiimiden die Schutzgruppe R4 nicht angegriffen. Auch die Umsetzung mit Diazoalkanen,
vorzugsweise Diazomethan, 1 in einem
inerten Lösungsmittel führt
zu dem gleichen Ergebnis.
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Sofern die fUr die Veresterung eingesetzten Carbonsäuren nicht gereinigt
wurden, empfiehlt sich eine chromatographische Reinigung auf der Stufe der Ester
(IX).
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Die Abspaltung der Schutzgruppe R4 und die Veresterung können, wie
oben dargelegt wurde, in einem Schritt durchgeführt werden, Andernfalls werden die
Ester der Formel (VIII) zwecks Abspalt-ing der Schutzgruppe in Gegenwart von sauren
Katalysatoren in einem Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, vorzugsweise
R2 OH, auf 500 - 80°C ca. 30 Minuten lang erhitzt. Anschließend neutralisiert man
und isoliert die Verbindung der Formel (IX) durch Extraktion mit einem geeigneten
Lösungsmittel, wie z.B. MethyIenchlorid, Chloroform oder Diäthyläther.
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Die Ester der Formel (IX) erhält man direkt aus dem Nitril der Formel
(VI), wenn man diese in einem Überschuß eines Alkohols löst, die Lösung bei 50 bis
- 20°C, vorzugsweise bei 0° bis -5 0C mit trockenem Chlorwasserstoff sättigt und
nach etwa 2 bis 4 Stunden das Lösungsmittel und den überschüssigen Chlorwasserstoff
schonend im Vakuum entfernt, erneut in Alkohol aufnimmt, mit 33 %iger wäßriger Alkalihydroxidlösung
auf PH = 1-4, vorzugsweise PH = 1-2, einstellt und anschließend 0,5-3 Stunden auf
600-800C erwärmt.Die Isolierung der Ester der Formel (IX) erfolgt beispielsweise
durch Entfernung des Lösungsmittel und nachfolgende Extralction des Rückstandes
mit einem organischen Lösungsmittel.
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Anschließend empfiehlt sich eine chromatographische Reinigung des
Esters (IX).
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Die stereoselektive partielle Hydrierung der Verbindungen der Formel
(IX) zu den Verbindungen der Formel (X) mit einer cis-Doppelbindung kann nach an
sich bekannten Verfahren durchgeführt werden (H.C. Brown: Hydroboration, W.A. Benjamin
Inc., New York 1962; Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie Georg Thieme Verlag,
Stuttgart 1970, Bd. XIII/4, S. 135 - 41, 206; ibid. Bd
v/i b, 1972,
S. 585 ff.).
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Bevorzugt ist die katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur mit
abgeschwächten Palladiumkatalysatoren, insbesondere mit Palladium auf Calciumcarbonat
(10 % Pd) in Gegenwart von Chinolin. Als Lösungsmittel werden Methanol, Äthanol,
Eisessig und Äthylacetat, vorzugsweise aber Benzol verwendet.
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Zur Isolierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat in
üblicher Weise aufgearbeitet, z.B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels.
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Die zu den Verbindungen der Formel I führenden Verfahrensschritte
werden1 wie in der Hauptanmeldung ausführlich beschrieben, durchgeführt,
Beispiel
1: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethylpyrrolidon a) Unter
Ruhren fügt man bei -700C zu 150 Mol Lin(i-C3H7 )2 in 150 ml Diäthyläther in 20
Minuten 29,4 g (138 mMol) l-Methyl-4-(2~tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon,
gelöst in 90 ml Diäthyläther. Nach 45 minütigem Nachrühren wird die Lösung in einen
kühlbaren Tropftrichter (-35° bis -400C) eingefüllt und unter Rühren in 60 Minuten
zu einer auf-70°C gehaltenen Lösung von 29,1 g (149 mNol) l-Brom-6-chlor-hexin-(2)
in 135 ml Aether zugetropft. Nach 90 minütigem Nachrühren erwärmt man langsam auf
Raumtemperatur, tropft 75 ml Wasser zu, trennt die organische Phase ab und extrahiert
die wäßrige Phase dreimal mit je 50 ml Diäthyläther. Die vereinigten Aetherphasen
werden dreimal nit je 40 ml kalter ln Schwefelsäure, einmal mit 50 ml gesättigber
Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit 50 nil Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
und Einengen im Vakuum erhält man aus der organischen Phase 46,6 g-rohes 1-Methyl-3-[6-chlor-2-hexin-yl-(l)7-4-(2-tetrahydropyranyl-oXymet.hyl)-pyrrolidon
[RF: 0,42 (Aethylacetat)], das ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktionsstufe
eingesetzt wird.
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b) 7,5 g (153 mMol) Natriumcyanid werden in 90 ml DMSO vorgelegt und
auf 80°C erwärmt. Unter Rühren tropft man 46,6 g (142,5 mMol) rohes 1-Methyl-3-[6-chlor-2-hexin-yl-(1)]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon
gelöst in 40 ml DMSO hinzu. Anschließend wird bei 800C 3 - 6 Stllrlden nachgerührt.
Der Reaktionsverlauf wird dünnschchtcromatographisch (Aethylacetat) verfolgt. Nach
beendeter Reak tion kühlt man auf 10°C ab, fügt 200 ml Wasser hinzu und extrahiert
dreimal mit je 200 ml Diäthyläther. Die vereinigten Aetherphasen werden dreimal
mit gesättigter Natrium chloridlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Einengen
im
Vakuum erhält man 43,7 g rohes 1-Methyl-3-[6-cyanc-2-hexin-yl-(1)]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon
[RF: 0,39 (Aethylacetat)], das ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion eingesetzt
wird.
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c) Man löst 11 g (0,275 Mol) Natriumhydroxid in 33 ml Wasser, gibt
43,7 g (137,5 mMol) 1-Methyl-3-[6-cyano-2-hexin-yl-(1)]-4-(tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon,
gelöst in 135 ml Aethylalkohol,hizu und kocht 7.s Stunden unter Rückfluß. Anschließen
wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand unter Eiskühlung mit 150
ml eiskalter 2n Schwefelsäure versetzt und zehnmal mit je 100 ml Diäthyläther extrahiert.
Nach dem Trocknen und Einengen der vefl einigten Aetherphasen erhält man 47,4 g
rohes l-Methyl-3-[6-carbohydroxy-2-hexin-yl-(1)]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon,
das direkt in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen und bei 0°C mit 380 ml einer 0,5
molaren ätherischen Diazomethanlösung versetzt wird. Man läßt 30 Minuten bei OCC
und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 43,7
g rohes 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon[RF:
0,45 (Aethylacetat)].
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d) Dieses Produkt wird in 200 ml Methanol gelöst, mit drei Tropfen
konz. Chlorwaserstoffsäure versetzt und 75 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach
dem Einengen im Vakuum wird das zurückbleibende Oel mittels Säul enchromato graphi
e [Kieselgel/Aethylacetat (zur Abtrennung der Nebenprodukte), dann Aethylacetat
: Aethanol = 10 : 1,5]gereinigt. Man erhält 25 g 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon
[RF: 0,14 (Aethylacetat)] nD20 = 1.5005 IR(C112C12): V = 3450 (OH), 1740 (C=O),
1690 (C-O) cm-1 NMR:Lösungsmittel: CDClB N-CH3: 2,82 ppm; O-CH3: 3,64 ppm
Beispiel
2: 1-Isopropyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethylpyrrolidon erhält
man analog Beispiel (1), ausgehend von 1-Isopropyl-4-(tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon.
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nD20 = 1.4945 NMR: Lösungsmittel: CDCl5; O-CH3: 3,63 ppm;
1,14 ppm;
4,23 ppm Beispiel 3: 1-n-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin -yl-(1)]-4-hydroxymethylpyrrolidon
erhält man analog Beispiel (l) ausgehend von 1-n-Buthyl-4-(tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon.
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nD20 = 1.4855 NMR: Lösungsmittel: CDCl3; O-CH3: 3,61 ppm;
0,9 ppm Beispiel 4: -1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hein-yl-(1)]-4-hydroxymethylpyrrolidon
Man löst 29,1 g (91,5 mMol) 1-Methyl-3-[6-cyano-2-hexin-yl-(1)]-4-(2-tetrahydropyranyl-oxymethyl)-pyrrolidon
in 175 ml Diäthyläther und 90 ml absolutem Methanol, sättigt die Lösung bei 0° bis
-5°C mit Chlorwasserstoffgas und riihrt ca. 2 - 3 Stunden bei dieser Temperatur
nach.
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Die dünnschichtchromatographische Kontrolle (Kieselgel, HCCl3 : CH3OH
= 90: 10) zeigt, dap der Tetrahydropyran-Rest in.
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wenigen Minuten abgespalten und das Nitril in 2 - 3 Stunden
vollständig
in das Imido-äther-hydrochloria überführt wird.
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Anschließend wird im Vakuum bei 00 - 20°C der überschüssige Chlorwasserstoff
und das Lösungsmittel entfernt. Den Rückstand nimmt man in 150 ml Methanol auf und
stellt die Lösung mit 33 zeiger wäßriger Natronlauge unter Eiskühlung auf PH = 1,5-2
ein. Zur vollständige Hydrolyse des Imidoäther-hydrochlorids wird die Lösung 50
- 60 Minuten unter Rückflüß gekocht. Zur Aufarbeitung wird das Methanol im Vakuum
abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und der entstandene Ester
mit Methylenchlorid extrahiert. Die Reinigung erfolgt wie in Beispiel (1) durch
Säulenchromatographie.
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Man erhält 19,1 g 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon.
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Die Substanz ist identisch mit der nach Beispiel (1) erhaltenen.
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Beispiel 5: 1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(1)]-4-hydrxymethyl-pyrrolidon
Man löst 2,7 g (10 mMöl)1-Methyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon
in 20 ml Benzol und gibt 100 mg Pd/CaCO3 (10 % Pd) und 1 nil Chinolin hinzu.
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Unter gut-em Rühren wird bei 240 - 26OC Wasserstoff eingeleitet.
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Nach ca. 50-60 Minuten sind 228 ml verbraucht, und die Reakb tion
kommt zum Stillstand. Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abgesaugt, mit Benzol
gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält als Rückstand 2,3 g l-Methyl-3-[6-carbomethoxy-(Z)-2-hexan-yl-]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon.
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RF: 0,15 (Aethylacetat) nD20: 1.5004 IR(CH2Cl3): V= 3450 (OH), 1740
(C=O), 1680 (C"-O) c1
Beispiel 6: 1-Buthyl-3-[6-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(1)]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon
erhält man analog Beispiel (5) durch Einsatz von l-Butyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon
RF: 0,43 (Aethylacetat) IR(C112C12): #= 3450 (OH), 1740 (C=O), 1680 (C=O) ca 1 Beispiel
7: 1-Isopropyl-3-[6-carbomethoxy-(Z)-2-hexen-yl-(1)]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon
erhält man analog Beispiel (5) durch Einsatz von l-Isopropyl-3-[6-carbomethoxy-2-hexin-yl-(1)]-4-hydroxymethyl-pyrrolidon
RF: 0,34 (Aethylacetat) IR(CH2Cl2): #=3450 (OH), 1740 (C=O), 1680 (C=O) cm-1